包含d2o的眼用组合物
交叉引用
1.本技术要求于2020年9月18日提交的美国临时专利申请第63/080,617号和于2019年12月16日提交的美国临时专利申请第62/948,761号的权益，其中的每一个通过引用以其整体并入本文。
背景技术：2.药物制剂具有基于活性成分降解的有效期。
技术实现要素：3.本文提供了眼用组合物，其包含约0.001wt％至约0.5wt％的毒蕈碱拮抗剂(muscarinic antagonist)和ph为约4.2至约7.9的氘化水，其中该眼用组合物基本上不含苯扎氯铵防腐剂。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，眼用组合物基本上不含选自西曲铵(cetrimonium)、过硼酸钠、稳定的氧氯复合物、sofzia、聚季铵盐-1、氯丁醇、依地酸二钠、聚六亚甲基双胍或其组合的防腐剂。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，眼用组合物不含可检测量的苯扎氯铵防腐剂。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，眼用组合物不含可检测量的苯扎氯铵。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，眼用组合物不含可检测量的防腐剂。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂包括阿托品、硫酸阿托品、去甲阿托品、阿托品-n-氧化物、托品碱、托品酸、天仙子碱、东莨菪碱、托吡卡胺、环喷托酯、哌仑西平、后马托品或其组合。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂为阿托品或阿托品的药学上可接受的盐。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，眼用组合物在储存条件下延长的时间段后具有下列之一的ph：小于约7.3、小于约7.2、小于约7.1、小于约7、小于约6.8、小于约6.5、小于约6.4、小于约6.3、小于约6.2、小于约6.1、小于约6、小于约5.9、小于约5.8、小于约5.2、小于约4.8或小于约4.5。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，眼用组合物基于在储存条件下延长的时间段后的初始浓度包含下列之一：至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约93％、至少约95％、至少约97％、至少约98％或至少约99％的毒蕈碱拮抗剂。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，眼用组合物在储存条件下延长的时间段后还具有下列之一的效力：至少80％、至少85％、至少90％、至少93％、至少95％、至少97％、至少98％或至少99％。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，延长的时间段为下列之一：约1周、约2周、约3周、约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约8个月、约10个月、约12个月、约18个月、约24个月、约36个月、约4年或约5年。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，储存条件的储存温度为约0℃至约30℃、2℃至约10℃或约16℃至约26℃。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂以下列之一的浓度存在于眼用组合物中：约0.001wt％至约0.40wt％、约0.001wt％至约0.30wt％、约0.001wt％至约0.20wt％、约0.001wt％至约0.10wt％、约0.001wt％至约0.09wt％、约0.001wt％至约0.08wt％、约0.001wt％至约0.07wt％、约0.001wt％至约0.06wt％、约0.001wt％至约0.05wt％、约
0.001wt％至约0.04wt％、约0.001wt％至约0.03wt％、约0.001wt％至约0.025wt％、约0.001wt％至约0.02wt％、约0.001wt％至约0.01wt％、约0.001wt％至约0.008wt％或约0.001wt％至约0.005wt％。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂以约0.001wt％至约0.10wt％的浓度存在于眼用组合物中。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，眼用组合物还包含0.004wt％至约0.20wt％的柠檬酸盐。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，眼用组合物还包含容量渗透压摩尔浓度调节剂(osmolarity adjusting agent)。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，容量渗透压摩尔浓度调节剂为氯化钠。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，氯化钠以下列之一的浓度存在于眼用组合物中：约0.01wt％至约1.0wt％、约0.05wt％至约1.5wt％、约0.075wt％至约2.0wt％或约0.1wt％至约3.0wt％。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，眼用组合物还包含缓冲剂。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，缓冲剂选自硼酸盐、硼酸盐-多元醇复合物、磷酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、碳酸盐缓冲剂、有机缓冲剂、氨基酸缓冲剂或其组合。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，眼用组合物基本上不含普鲁卡因和贝那替嗪(benactyzine)或其药学上可接受的盐。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，眼用组合物具有下列之一的剂量-剂量毒蕈碱拮抗剂浓度变化：小于50％、小于40％、小于30％、小于20％、小于10％或小于5％。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，剂量-剂量毒蕈碱拮抗剂浓度变化基于下列之一：10个连续剂量、8个连续剂量、5个连续剂量、3个连续剂量或2个连续剂量。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，眼用组合物还包含ph调节剂。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，ph调节剂包括dcl、hcl、naoh、naod、cd3cood、c6d8o7、ch3cooh、c6h8o7或其组合。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，眼用组合物包含下列之一：小于5％的水(h2o)、小于4％的h2o、小于3％的h2o、小于2％的h2o、小于1％的h2o、小于0.5％的h2o、小于0.1％的h2o或0％的h2o。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，眼用组合物未配制为可注射制剂。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，眼用组合物被配制为用于治疗近视前期、近视、近视的进展或减缓近视的进展的眼用溶液。
4.本文提供了眼用组合物，其包含约0.001wt％至约0.5wt％的毒蕈碱拮抗剂、ph为约4.2至约7.9的氘化水以及一种或多种磷酸钠缓冲剂。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂包括阿托品、硫酸阿托品、去甲阿托品、阿托品-n-氧化物、托品碱、托品酸、天仙子碱、东莨菪碱、托吡卡胺、环喷托酯、哌仑西平、后马托品或其组合。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂为阿托品或阿托品的药学上可接受的盐。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，一种或多种磷酸钠缓冲剂的第一磷酸钠缓冲剂是无水磷酸一钠(monosodium phosphate anhydrous)。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，无水磷酸一钠以约0.004wt％至约0.20wt％的浓度存在于眼用组合物中。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，一种或多种磷酸钠缓冲剂的第二磷酸钠缓冲剂是无水磷酸二钠。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，无水磷酸二钠以约0.050wt％至约2.0wt％的浓度存在于眼用组合物中。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，眼用组合物在储存条件下延长的时间段后具有下列之一的ph：小于约7.3、小于约7.2、小于约7.1、小于约7、小于约6.8、小于约6.5、小于约6.4、小于约6.3、小于约6.2、小于约6.1、小于约6、小于约5.9、小于约5.8、小于约5.2、小于约4.8或小于约4.5。在本文所述的
眼用组合物的一些实施方案中，眼用组合物基于在储存条件下延长的时间段后的初始浓度包含下列之一：至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约93％、至少约95％、至少约97％、至少约98％或至少约99％的毒蕈碱拮抗剂。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，眼用组合物在储存条件下延长的时间段后还具有下列之一的效力：至少80％、至少85％、至少90％、至少93％、至少95％、至少97％、至少98％或至少99％。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，延长的时间段为下列之一：约1周、约2周、约3周、约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约8个月、约10个月、约12个月、约18个月、约24个月、约36个月、约4年或约5年。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，储存条件的储存温度为约0℃至约30℃、2℃至约10℃或约16℃至约26℃。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂以下列之一的浓度存在于眼用组合物中：约0.001wt％至约0.40wt％、约0.001wt％至约0.30wt％、约0.001wt％至约0.20wt％、约0.001wt％至约0.10wt％、约0.001wt％至约0.09wt％、约0.001wt％至约0.08wt％、约0.001wt％至约0.07wt％、约0.001wt％至约0.06wt％、约0.001wt％至约0.05wt％、约0.001wt％至约0.04wt％、约0.001wt％至约0.03wt％、约0.001wt％至约0.025wt％、约0.001wt％至约0.02wt％、约0.001wt％至约0.01wt％、约0.001wt％至约0.008wt％或约0.001wt％至约0.005wt％。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂以约0.001wt％至约0.10wt％的浓度存在于眼用组合物中。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，眼用组合物基本上不含柠檬酸盐和乙酸盐缓冲剂。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，眼用组合物还包含容量渗透压摩尔浓度调节剂。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，容量渗透压摩尔浓度调节剂为氯化钠。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，氯化钠以下列之一的浓度存在于眼用组合物中：约0.01wt％至约1.0wt％、约0.05wt％至约1.5wt％、约0.075wt％至约2.0wt％或约0.1wt％至约3.0wt％。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，眼用组合物不含选自苯扎氯铵、西曲铵、过硼酸钠、稳定的氧氯复合物、sofzia、聚季铵盐-1、氯丁醇、依地酸二钠、聚六亚甲基双胍或其组合的防腐剂。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，眼用组合物基本上不含苯扎氯铵防腐剂。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，眼用组合物基本上不含任何防腐剂。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，眼用组合物还包含缓冲剂。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，缓冲剂选自硼酸盐、硼酸盐-多元醇复合物、磷酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、碳酸盐缓冲剂、有机缓冲剂、氨基酸缓冲剂或其组合。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，眼用组合物还包含edta。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，edta以0.01wt％至约0.50wt％的浓度存在于眼用组合物中。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，眼用组合物基本上不含普鲁卡因和贝那替嗪或其药学上可接受的盐。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，眼用组合物具有下列之一的剂量-剂量毒蕈碱拮抗剂浓度变化：小于50％、小于40％、小于30％、小于20％、小于10％或小于5％。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，剂量-剂量毒蕈碱拮抗剂浓度变化基于下列之一：10个连续剂量、8个连续剂量、5个连续剂量、3个连续剂量或2个连续剂量。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，眼用组合物还包含ph调节剂。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，ph调节剂包括dcl、hcl、naoh、naod、cd3cood、c6d8o7、ch3cooh、c6h8o7或其组合。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，眼用组合物包含下列之一：小于5％的水
(h2o)、小于4％的h2o、小于3％的h2o、小于2％的h2o、小于1％的h2o、小于0.5％的h2o、小于0.1％的h2o或0％的h2o。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，眼用组合物未配制为可注射制剂。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，眼用组合物被配制为用于治疗近视前期、近视、近视的进展或减缓近视的进展的眼用溶液。
5.本文提供了眼用组合物，其包含约0.001wt％至约0.5wt％的毒蕈碱拮抗剂、ph为约4.2至约7.9的氘化水和0.01wt％至约0.50wt％的edta。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂包括阿托品、硫酸阿托品、去甲阿托品、阿托品-n-氧化物、托品碱、托品酸、天仙子碱、东莨菪碱、托吡卡胺、环喷托酯、哌仑西平、后马托品或其组合。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂为阿托品或阿托品的药学上可接受的盐。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，眼用组合物还包含一种或多种磷酸钠缓冲剂。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，一种或多种磷酸钠缓冲剂的第一磷酸钠缓冲剂是无水磷酸一钠。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，无水磷酸一钠以约0.004wt％至约0.20wt％的浓度存在于眼用组合物中。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，一种或多种磷酸钠缓冲剂的第二磷酸钠是无水磷酸二钠。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，无水磷酸二钠以约0.050wt％至约2.0wt％的浓度存在于眼用组合物中。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，眼用组合物在储存条件下延长的时间段后具有下列之一的ph：小于约7.3、小于约7.2、小于约7.1、小于约7、小于约6.8、小于约6.5、小于约6.4、小于约6.3、小于约6.2、小于约6.1、小于约6、小于约5.9、小于约5.8、小于约5.2、小于约4.8或小于约4.5。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，眼用组合物基于在储存条件下延长的时间段后的初始浓度包含下列之一：至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约93％、至少约95％、至少约97％、至少约98％或至少约99％的毒蕈碱拮抗剂。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，眼用组合物在储存条件下延长的时间段后还具有下列之一的效力：至少80％、至少85％、至少90％、至少93％、至少95％、至少97％、至少98％或至少99％。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，延长的时间段为下列之一：约1周、约2周、约3周、约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约8个月、约10个月、约12个月、约18个月、约24个月、约36个月、约4年或约5年。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，储存条件的储存温度为约0℃至约30℃、2℃至约10℃或约16℃至约26℃。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂以下列之一的浓度存在于眼用组合物中：约0.001wt％至约0.40wt％、约0.001wt％至约0.30wt％、约0.001wt％至约0.20wt％、约0.001wt％至约0.10wt％、约0.001wt％至约0.09wt％、约0.001wt％至约0.08wt％、约0.001wt％至约0.07wt％、约0.001wt％至约0.06wt％、约0.001wt％至约0.05wt％、约0.001wt％至约0.04wt％、约0.001wt％至约0.03wt％、约0.001wt％至约0.025wt％、约0.001wt％至约0.02wt％、约0.001wt％至约0.01wt％、约0.001wt％至约0.008wt％或约0.001wt％至约0.005wt％。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂以约0.001wt％至约0.10wt％的浓度存在于眼用组合物中。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，眼用组合物还包含0.004wt％至约0.20wt％的柠檬酸盐。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，眼用组合物还包含容量渗透压摩尔浓度调节剂。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，容量渗透压摩尔浓度调节剂为氯化钠。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，氯化钠以下列之一的浓度存在于眼
用组合物中：约0.01wt％至约1.0wt％、约0.05wt％至约1.5wt％、约0.075wt％至约2.0wt％或约0.1wt％至约3.0wt％。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，眼用组合物不含选自苯扎氯铵、西曲铵、过硼酸钠、稳定的氧氯复合物、sofzia、聚季铵盐-1、氯丁醇、依地酸二钠、聚六亚甲基双胍或其组合的防腐剂。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，眼用组合物基本上不含苯扎氯铵防腐剂。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，眼用组合物基本上不含任何防腐剂。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，眼用组合物还包含缓冲剂。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，缓冲剂选自硼酸盐、硼酸盐-多元醇复合物、磷酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、碳酸盐缓冲剂、有机缓冲剂、氨基酸缓冲剂或其组合。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，眼用组合物基本上不含普鲁卡因和贝那替嗪或其药学上可接受的盐。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，眼用组合物具有下列之一的剂量-剂量毒蕈碱拮抗剂浓度变化：小于50％、小于40％、小于30％、小于20％、小于10％或小于5％。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，剂量-剂量毒蕈碱拮抗剂浓度变化基于下列之一：10个连续剂量、8个连续剂量、5个连续剂量、3个连续剂量或2个连续剂量。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，眼用组合物还包含ph调节剂。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，ph调节剂包括dcl、hcl、naoh、naod、cd3cood、c6d8o7、ch3cooh、c6h8o7或其组合。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，眼用组合物包含下列之一：小于5％的水(h2o)、小于4％的h2o、小于3％的h2o、小于2％的h2o、小于1％的h2o、小于0.5％的h2o、小于0.1％的h2o或0％的h2o。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，眼用组合物未配制为可注射制剂。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，眼用组合物被配制为用于治疗近视前期、近视、近视的进展或减缓近视的进展的眼用溶液。
6.本文提供了眼用组合物，其包含约0.001wt％至约0.5wt％的毒蕈碱拮抗剂、ph为约4.2至约7.9的氘化水和水，其中水与氘化水的比率在约99∶1至约1∶99的范围内。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂包括阿托品、硫酸阿托品、去甲阿托品、阿托品-n-氧化物、托品碱、托品酸、天仙子碱、东莨菪碱、托吡卡胺、环喷托酯、哌仑西平、后马托品或其组合。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂为阿托品或阿托品的药学上可接受的盐。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，眼用组合物在储存条件下延长的时间段后具有下列之一的ph：小于约7.3、小于约7.2、小于约7.1、小于约7、小于约6.8、小于约6.5、小于约6.4、小于约6.3、小于约6.2、小于约6.1、小于约6、小于约5.9、小于约5.8、小于约5.2、小于约4.8或小于约4.5。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，眼用组合物基于在储存条件下延长的时间段后的初始浓度包含下列之一：至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约93％、至少约95％、至少约97％、至少约98％或至少约99％的毒蕈碱拮抗剂。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，眼用组合物在储存条件下延长的时间段后还具有下列之一的效力：至少80％、至少85％、至少90％、至少93％、至少95％、至少97％、至少98％或至少99％。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，延长的时间段为下列之一：约1周、约2周、约3周、约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约8个月、约10个月、约12个月、约18个月、约24个月、约36个月、约4年或约5年。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，储存条件的储存温度为约0℃至约30℃、2℃至约10℃或约16℃至约26℃。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，毒蕈
碱拮抗剂以下列之一的浓度存在于眼用组合物中：约0.001wt％至约0.40wt％、约0.001wt％至约0.30wt％、约0.001wt％至约0.20wt％、约0.001wt％至约0.10wt％、约0.001wt％至约0.09wt％、约0.001wt％至约0.08wt％、约0.001wt％至约0.07wt％、约0.001wt％至约0.06wt％、约0.001wt％至约0.05wt％、约0.001wt％至约0.04wt％、约0.001wt％至约0.03wt％、约0.001wt％至约0.025wt％、约0.001wt％至约0.02wt％、约0.001wt％至约0.01wt％、约0.001wt％至约0.008wt％或约0.001wt％至约0.005wt％。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂以约0.001wt％至约0.10wt％的浓度存在于眼用组合物中。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，眼用组合物还包含0.004wt％至约0.20wt％的柠檬酸盐。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，眼用组合物还包含一种或多种磷酸钠缓冲剂。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，一种或多种磷酸钠缓冲剂的第一磷酸钠缓冲剂是无水磷酸一钠。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，无水磷酸一钠以约0.004wt％至约0.20wt％的浓度存在于眼用组合物中。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，一种或多种磷酸钠缓冲剂的第二磷酸钠是无水磷酸二钠。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，无水磷酸二钠以约0.050wt％至约2.0wt％的浓度存在于眼用组合物中。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，眼用组合物还包含容量渗透压摩尔浓度调节剂。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，容量渗透压摩尔浓度调节剂为氯化钠。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，氯化钠以下列之一的浓度存在于眼用组合物中：约0.01wt％至约1.0wt％、约0.05wt％至约1.5wt％、约0.075wt％至约2.0wt％或约0.1wt％至约3.0wt％。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，眼用组合物不含选自苯扎氯铵、西曲铵、过硼酸钠、稳定的氧氯复合物、sofzia、聚季铵盐-1、氯丁醇、依地酸二钠、聚六亚甲基双胍或其组合的防腐剂。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，眼用组合物基本上不含苯扎氯铵防腐剂。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，眼用组合物基本上不含任何防腐剂。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，眼用组合物还包含缓冲剂。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，缓冲剂选自硼酸盐、硼酸盐-多元醇复合物、磷酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、碳酸盐缓冲剂、有机缓冲剂、氨基酸缓冲剂或其组合。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，眼用组合物还包含edta。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，edta以0.01wt％至约0.50wt％的浓度存在于眼用组合物中。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，眼用组合物基本上不含普鲁卡因和贝那替嗪或其药学上可接受的盐。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，眼用组合物具有下列之一的剂量-剂量毒蕈碱拮抗剂浓度变化：小于50％、小于40％、小于30％、小于20％、小于10％或小于5％。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，剂量-剂量毒蕈碱拮抗剂浓度变化基于下列之一：10个连续剂量、8个连续剂量、5个连续剂量、3个连续剂量或2个连续剂量。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，眼用组合物还包含ph调节剂。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，ph调节剂包括dcl、hcl、naoh、naod、cd3cood、c6d8o7、ch3cooh、c6h8o7或其组合。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，眼用组合物未配制为可注射制剂。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，眼用组合物被配制为用于治疗近视前期、近视、近视的进展或减缓近视的进展的眼用溶液。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，水与氘化水的比率在约95∶5至约5∶95、或约90∶10至约10∶90、或约80∶20至约20∶80、或约80∶20至约30∶
70、或约80∶30至约40∶60、或约90∶10至约50∶50、或约80∶20至约60∶40的范围内。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，水与氘化水的比率为约50∶50。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂以约0.01wt％至约0.03wt％的浓度存在于眼用组合物中。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂以约0.01wt％至约0.05wt％的浓度存在于眼用组合物中。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂以约0.01wt％的浓度存在于眼用组合物。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂以约0.03wt％的浓度存在于眼用组合物中。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，眼用组合物基本上不含苯扎氯铵防腐剂。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，眼用组合物不含可检测量的苯扎氯铵防腐剂。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，眼用组合物不含可检测量的防腐剂。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，眼用组合物的ph为约5.1至约6.0。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，眼用组合物的ph为约5.54至约5.59。
7.本文提供了眼用组合物，其包含约0.001wt％至约0.5wt％的毒蕈碱拮抗剂和ph为约4.2至约7.9的氘化水，其中该眼用组合物基本上不含苯扎氯铵防腐剂。在一些实施方案中，眼用组合物基本上不含选自西曲铵、过硼酸钠、稳定的氧氯复合物、sofzia、聚季铵盐-1、氯丁醇、依地酸二钠、聚六亚甲基双胍或其组合的防腐剂。在一些实施方案中，眼用组合物不含可检测量的苯扎氯铵防腐剂。在一些实施方案中，眼用组合物不含可检测量的苯扎氯铵。在一些实施方案中，眼用组合物不含可检测量的防腐剂。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂包括阿托品、硫酸阿托品、去甲阿托品、阿托品-n-氧化物、托品碱、托品酸、天仙子碱、东莨菪碱、托吡卡胺、环喷托酯、哌仑西平、后马托品或其组合。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂为阿托品或阿托品的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂以下列之一的浓度存在于眼用组合物中：约0.001wt％至约0.40wt％、约0.001wt％至约0.30wt％、约0.001wt％至约0.20wt％、约0.001wt％至约0.10wt％、约0.001wt％至约0.09wt％、约0.001wt％至约0.08wt％、约0.001wt％至约0.07wt％、约0.001wt％至约0.06wt％、约0.001wt％至约0.05wt％、约0.001wt％至约0.04wt％、约0.001wt％至约0.03wt％、约0.001wt％至约0.025wt％、约0.001wt％至约0.02wt％、约0.001wt％至约0.01wt％、约0.001wt％至约0.008wt％或约0.001wt％至约0.005wt％。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂以约0.001wt％至约0.10wt％的浓度存在于眼用组合物中。在一些实施方案中，眼用组合物还包含0.004wt％至约0.20wt％的柠檬酸盐。在一些实施方案中，眼用组合物还包含容量渗透压摩尔浓度调节剂。在一些实施方案中，容量渗透压摩尔浓度调节剂为氯化钠。在一些实施方案中，氯化钠以下列之一的浓度存在于眼用组合物中：约0.01wt％至约1.0wt％、约0.05wt％至约1.5wt％、约0.075wt％至约2.0wt％或约0.1wt％至约3.0wt％。在一些实施方案中，眼用组合物还包含缓冲剂。在一些实施方案中，缓冲剂选自硼酸盐、硼酸盐-多元醇复合物、磷酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、碳酸盐缓冲剂、有机缓冲剂、氨基酸缓冲剂或其组合。在一些实施方案中，眼用组合物基本上不含普鲁卡因和贝那替嗪或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，眼用组合物还包含ph调节剂。在一些实施方案中，ph调节剂包括dcl、hcl、naoh、naod、cd3cood、c6d8o7、ch3cooh、c6h8o7或其组合。在一些实施方案中，眼用组合物包含小于约10％的由毒蕈碱拮抗剂降解形成的毒蕈碱拮抗剂降解物。
8.本文提供了眼用组合物，其包含约0.001wt％至约0.5wt％的毒蕈碱拮抗剂、ph为约4.2至约7.9的氘化水和一种或多种磷酸钠缓冲剂，其中一种或多种磷酸钠缓冲剂的至少一种磷酸钠缓冲剂以约0.004wt％至约0.20wt％的浓度存在于眼用组合物中。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂包括阿托品、硫酸阿托品、去甲阿托品、阿托品-n-氧化物、托品碱、托品酸、天仙子碱、东莨菪碱、托吡卡胺、环喷托酯、哌仑西平、后马托品或其组合。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂为阿托品或阿托品的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，一种或多种磷酸钠缓冲剂的第一磷酸钠缓冲剂是无水磷酸一钠。在一些实施方案中，无水磷酸一钠以约0.004wt％至约0.20wt％的浓度存在于眼用组合物中。在一些实施方案中，一种或多种磷酸钠缓冲剂的第二磷酸钠缓冲剂是无水磷酸二钠。在一些实施方案中，无水磷酸二钠以约0.050wt％至约2.0wt％的浓度存在于眼用组合物中。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂以下列之一的浓度存在于眼用组合物中：约0.001wt％至约0.40wt％、约0.001wt％至约0.30wt％、约0.001wt％至约0.20wt％、约0.001wt％至约0.10wt％、约0.001wt％至约0.09wt％、约0.001wt％至约0.08wt％、约0.001wt％至约0.07wt％、约0.001wt％至约0.06wt％、约0.001wt％至约0.05wt％、约0.001wt％至约0.04wt％、约0.001wt％至约0.03wt％、约0.001wt％至约0.025wt％、约0.001wt％至约0.02wt％、约0.001wt％至约0.01wt％、约0.001wt％至约0.008wt％或约0.001wt％至约0.005wt％。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂以约0.001wt％至约0.10wt％的浓度存在于眼用组合物中。在一些实施方案中，眼用组合物基本上不含柠檬酸盐和乙酸盐缓冲剂。在一些实施方案中，眼用组合物还包含容量渗透压摩尔浓度调节剂。在一些实施方案中，容量渗透压摩尔浓度调节剂为氯化钠。在一些实施方案中，氯化钠以下列之一的浓度存在于眼用组合物中：约0.01wt％至约1.0wt％、约0.05wt％至约1.5wt％、约0.075wt％至约2.0wt％或约0.1wt％至约3.0wt％。在一些实施方案中，眼用组合物不含选自苯扎氯铵、西曲铵、过硼酸钠、稳定的氧氯复合物、sofzia、聚季铵盐-1、氯丁醇、依地酸二钠、聚六亚甲基双胍或其组合的防腐剂。在一些实施方案中，眼用组合物基本上不含苯扎氯铵防腐剂。在一些实施方案中，眼用组合物基本上不含任何防腐剂。在一些实施方案中，眼用组合物还包含缓冲剂。在一些实施方案中，缓冲剂选自硼酸盐、硼酸盐-多元醇复合物、磷酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、碳酸盐缓冲剂、有机缓冲剂、氨基酸缓冲剂或其组合。在一些实施方案中，眼用组合物还包含edta。在一些实施方案中，edta以0.01wt％至约0.50wt％的浓度存在于眼用组合物中。在一些实施方案中，眼用组合物基本上不含普鲁卡因和贝那替嗪或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，眼用组合物还包含ph调节剂。在一些实施方案中，ph调节剂包括dcl、hcl、naoh、naod、cd3cood、c6d8o7、ch3cooh、c6h8o7或其组合。
9.本文提供了眼用组合物，其包含约0.001wt％至约0.5wt％的毒蕈碱拮抗剂、ph为约4.2至约7.9的氘化水和0.01wt％至约0.50wt％的edta。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂包括阿托品、硫酸阿托品、去甲阿托品、阿托品-n-氧化物、托品碱、托品酸、天仙子碱、东莨菪碱、托吡卡胺、环喷托酯、哌仑西平、后马托品或其组合。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂为阿托品或阿托品的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，眼用组合物还包含一种或多种磷酸钠缓冲剂。在一些实施方案中，一种或多种磷酸钠缓冲剂的第一磷酸钠缓冲剂是无水磷酸一钠。在一些实施方案中，无水磷酸钠以约0.004wt％至约0.20wt％的浓度存在于眼用组合物
中。在一些实施方案中，一种或多种磷酸钠缓冲剂的第二磷酸钠是无水磷酸二钠。在一些实施方案中，无水磷酸二钠以约0.050wt％至约2.0wt％的浓度存在于眼用组合物中。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂以下列之一的浓度存在于眼用组合物中：约0.001wt％至约0.40wt％、约0.001wt％至约0.30wt％、约0.001wt％至约0.20wt％、约0.001wt％至约0.10wt％、约0.001wt％至约0.09wt％、约0.001wt％至约0.08wt％、约0.001wt％至约0.07wt％、约0.001wt％至约0.06wt％、约0.001wt％至约0.05wt％、约0.001wt％至约0.04wt％、约0.001wt％至约0.03wt％、约0.001wt％至约0.025wt％、约0.001wt％至约0.02wt％、约0.001wt％至约0.01wt％、约0.001wt％至约0.008wt％或约0.001wt％至约0.005wt％。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂以约0.001wt％至约0.10wt％的浓度存在于眼用组合物中。在一些实施方案中，眼用组合物还包含0.004wt％至约0.20wt％的柠檬酸盐。在一些实施方案中，眼用组合物还包含容量渗透压摩尔浓度调节剂。在一些实施方案中，容量渗透压摩尔浓度调节剂为氯化钠。在一些实施方案中，氯化钠以下列之一的浓度存在于眼用组合物中：约0.01wt％至约1.0wt％、约0.05wt％至约1.5wt％、约0.075wt％至约2.0wt％或约0.1wt％至约3.0wt％。在一些实施方案中，眼用组合物不含选自苯扎氯铵、西曲铵、过硼酸钠、稳定的氧氯复合物、sofzia、聚季铵盐-1、氯丁醇、依地酸二钠、聚六亚甲基双胍或其组合的防腐剂。在一些实施方案中，眼用组合物基本上不含苯扎氯铵防腐剂。在一些实施方案中，眼用组合物基本上不含任何防腐剂。在一些实施方案中，眼用组合物还包含缓冲剂。在一些实施方案中，缓冲剂选自硼酸盐、硼酸盐-多元醇复合物、磷酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、碳酸盐缓冲剂、有机缓冲剂、氨基酸缓冲剂或其组合。在一些实施方案中，眼用组合物基本上不含普鲁卡因和贝那替嗪或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，眼用组合物还包含ph调节剂。在一些实施方案中，ph调节剂包括dcl、hcl、naoh、naod、cd3cood、c6d8o7、ch3cooh、c6h8o7或其组合。
10.本文提供了眼用组合物，其包含约0.001wt％至约0.5wt％的毒蕈碱拮抗剂、ph为约4.2至约7.9的氘化水和水，其中水与氘化水的比率在60∶40至99∶1的范围内。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂包括阿托品、硫酸阿托品、去甲阿托品、阿托品-n-氧化物、托品碱、托品酸、天仙子碱、东莨菪碱、托吡卡胺、环喷托酯、哌仑西平、后马托品或其组合。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂为阿托品或阿托品的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂以下列之一的浓度存在于眼用组合物中：约0.001wt％至约0.40wt％、约0.001wt％至约0.30wt％、约0.001wt％至约0.20wt％、约0.001wt％至约0.10wt％、约0.001wt％至约0.09wt％、约0.001wt％至约0.08wt％、约0.001wt％至约0.07wt％、约0.001wt％至约0.06wt％、约0.001wt％至约0.05wt％、约0.001wt％至约0.04wt％、约0.001wt％至约0.03wt％、约0.001wt％至约0.025wt％、约0.001wt％至约0.02wt％、约0.001wt％至约0.01wt％、约0.001wt％至约0.008wt％或约0.001wt％至约0.005wt％。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂以约0.001wt％至约0.10wt％的浓度存在于眼用组合物中。在一些实施方案中，水与氘化水的比率在约80∶20至约60∶40的范围内。在一些实施方案中，水与氘化水的比率为约65∶35。在一些实施方案中，水与氘化水的比率为约90∶10。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂以约0.01wt％至约0.05wt％的浓度存在于眼用组合物中。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂以约0.01wt％至约0.03wt％的浓度存在于眼用组合物中。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂以约0.01wt％的浓度存在于眼用组合物中。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗
剂以约0.03wt％的浓度存在于眼用组合物中。在一些实施方案中，眼用组合物基本上不含苯扎氯铵防腐剂。在一些实施方案中，眼用组合物不含可检测量的苯扎氯铵防腐剂。在一些实施方案中，眼用组合物不含可检测量的防腐剂。在一些实施方案中，眼用组合物的ph为约5.1至约6.0。在一些实施方案中，眼用组合物的ph为约5.54至约5.59。在一些实施方案中，眼用组合物还包含0.004wt％至约0.20wt％的柠檬酸盐。在一些实施方案中，眼用组合物还包含一种或多种磷酸钠缓冲剂。在一些实施方案中，一种或多种磷酸钠缓冲剂的第一磷酸钠缓冲剂是无水磷酸一钠。在一些实施方案中，无水磷酸一钠以约0.004wt％至约0.20wt％的浓度存在于眼用组合物中。在一些实施方案中，一种或多种磷酸钠缓冲剂的第二磷酸钠是无水磷酸二钠。在一些实施方案中，无水磷酸二钠以约0.050wt％至约2.0wt％的浓度存在于眼用组合物中。在一些实施方案中，眼用组合物还包含容量渗透压摩尔浓度调节剂。在一些实施方案中，容量渗透压摩尔浓度调节剂为氯化钠。在一些实施方案中，氯化钠以下列之一的浓度存在于眼用组合物中：约0.01wt％至约1.0wt％、约0.05wt％至约1.5wt％、约0.075wt％至约2.0wt％或约0.1wt％至约3.0wt％。在一些实施方案中，眼用组合物不含选自苯扎氯铵、西曲铵、过硼酸钠、稳定的氧氯复合物、sofzia、聚季铵盐-1、氯丁醇、依地酸二钠、聚六亚甲基双胍或其组合的防腐剂。在一些实施方案中，眼用组合物基本上不含苯扎氯铵防腐剂。在一些实施方案中，眼用组合物基本上不含任何防腐剂。在一些实施方案中，眼用组合物还包含缓冲剂。在一些实施方案中，缓冲剂选自硼酸盐、硼酸盐-多元醇复合物、磷酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、碳酸盐缓冲剂、有机缓冲剂、氨基酸缓冲剂或其组合。在一些实施方案中，眼用组合物还包含edta。在一些实施方案中，edta以0.01wt％至约0.50wt％的浓度存在于眼用组合物中。在一些实施方案中，眼用组合物基本上不含普鲁卡因和贝那替嗪或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，眼用组合物还包含ph调节剂。在一些实施方案中，ph调节剂包括dcl、hcl、naoh、naod、cd3cood、c6d8o7、ch3cooh、c6h8o7或其组合。在一些实施方案中，眼用组合物包含小于约10％的由毒蕈碱拮抗剂降解形成的毒蕈碱拮抗剂降解物。
11.本文提供了眼用组合物，其中该眼用组合物被配制为用于治疗近视前期、近视、近视的进展或减缓近视的进展的眼用溶液。
附图说明
12.本文公开的本发明的新颖特征在所附权利要求中具体阐述。通过参考阐述说明性实施方案的以下详细描述，将获得对本发明的特征和优点的更好理解，在说明性实施方案中利用了本发明的原理，并且附图中：
13.图1示出了一级速率图；
14.图2示出了在25℃(黑色柱)或40℃(白色柱)下眼用组合物每月形成托品酸的速率；
15.图3示出了眼用组合物中25℃和40℃的托品酸形成速率常数比率与氘化水和水的比率(v/v)之间的关系；
16.图4示出了根据实施方案的实验测定的托品酸形成和眼用组合物ph之间的关系；
17.图5示出了根据实施方案的实验测定的眼用组合物中托品酸形成速率与氘化水和水的比率(v/v)之间的关系；
18.图6示出了根据实施方案的眼用组合物中感知ph与氘化水和水的比率(v/v)之间的关系；
19.图7示出了根据实施方案的眼用组合物中25℃的托品酸形成速率常数(k/mo)与氘化水和水的比率(v/v)之间的关系；
20.图8示出了根据实施方案的实验测定的眼用组合物的托品酸形成的速率常数(k/mo)；
21.图9示出了ph和温度对托品酸形成速率(100％d2o)的影响。
具体实施方式
22.本发明认识到需要在储存时具有延长的保质期的稳定的眼用组合物。本发明还认识到需要通过阻止或减少其至少一些活性剂的水解来稳定眼用组合物。本发明还认识到需要一种眼用组合物，其在患者的眼中能够方便且有效的递送毒蕈碱拮抗剂如阿托品。
23.此外，本发明认识到需要一种稳定的眼用组合物而不需要防腐剂。本发明认识到需要一种基本上不含防腐剂的眼用组合物。
24.本发明认识到毒蕈碱拮抗剂(例如阿托品或其药学上可接受的盐)预防或阻止人类近视的发展，例如通过降低年轻人的近视增加的速率所证明的。本发明还认识到毒蕈碱拮抗剂(例如阿托品或其药学上可接受的盐)对减少视力受损的鸡眼睛的轴向伸长和近视以及对年轻恒河猴的眼部生长和毒蕈碱胆碱能受体的影响。
25.此外，本发明认识到毒蕈碱拮抗剂(例如阿托品)的全身吸收有时导致不期望的副作用，并且毒蕈碱拮抗剂(例如阿托品或其药学上可接受的盐)的局部递送可减少或防止前述全身暴露。
26.此外，本发明认识到，为了毒蕈碱拮抗剂(例如阿托品或其药学上可接受的盐)的稳定性，在相对较低的ph范围(例如小于4.5)下配制一些液体毒蕈碱拮抗剂(例如阿托品)组合物。对于一些个体，较低的ph范围在一些情况下引起不适或其他副作用，例如眼睛的疼痛或灼烧感，这可通过在较高ph范围下配制毒蕈碱拮抗剂(例如阿托品)组合物来预防或减轻。对于一些个体，较低的ph在一些情况下会引起泪液反应，其降低药物在眼中的吸收并因此降低有效性。
27.另外，本发明认识到以较低浓度(例如0.001％至0.50％)配制的一些毒蕈碱拮抗剂(例如阿托品)液体组合物在较高浓度下呈现较少的稳定性挑战。不希望受任何特定理论束缚，预期一些毒蕈碱拮抗剂(例如阿托品)有助于眼用组合物(例如水溶液)的稳定性。例如，在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂(例如阿托品)的浓度影响眼用组合物的ph，例如毒蕈碱拮抗剂用作缓冲剂起作用。此外，在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂(例如阿托品)的浓度影响毒蕈碱拮抗剂与眼用组合物的其他成分之间的相互作用，这进而影响眼用组合物的稳定性。
28.最后，本发明认识到氘化水使眼用组合物稳定。在一些情况下，氘化水与h2o相比为弱酸，因为此类氘化水包含较低浓度的反应性物质(例如-od)，其在一些情况下导致眼用组合物中活性剂的碱催化水解。因此，在一些情况下，当与包含h2o的组合物相比时，包含氘化水的组合物导致碱催化水解减少。在一些情况下，氘化水进一步降低眼用组合物的缓冲能力，导致眼睛中泪液反射较少。
29.近视，即眼睛的轴向伸长，影响了大部分人群。近视的发作通常是在小学阶段，并一直持续到眼睛发育完成。本发明认识到用于预防或阻止近视发展的组合物和治疗的重要性，尤其是允许方便施用、减少潜在副作用、具有合适的稳定性和/或提供相对一致的治疗效果的组合物和治疗。
30.眼用组合物
31.本文提供了一种含有低浓度眼用药剂的眼用组合物。在一些实施方案中，眼用组合物包含约0.001wt％至约0.50wt％或约0.001wt％至约0.10wt％的用于治疗眼科病症或病状的眼用药剂；以及眼用可接受的载体，其中眼用药剂以基本上均匀的方式分布在眼用可接受的载体中。在一些情况下，眼用药剂是毒蕈碱拮抗剂。
32.本文提供了一种含有低浓度毒蕈碱拮抗剂的眼用组合物。在一些实施方案中，眼用组合物包含约0.001wt％至约0.50wt％或约0.001wt％至约0.10wt％的用于治疗眼科病症或病状的毒蕈碱拮抗剂；以及眼用可接受的载体，其中毒蕈碱拮抗剂以基本上均匀的方式分布在眼用可接受的载体中。
33.在一些情况下，毒蕈碱拮抗剂包括阿托品、硫酸阿托品、去甲阿托品、阿托品-n-氧化物、托品碱、托品酸、甲基硝酸阿托品、苯海拉明、茶苯海明、双环胺、黄酮哌酯、奥昔布宁、噻托溴铵、天仙子碱、东莨菪碱(l-天仙子碱)、羟嗪、异丙托铵、托吡卡胺、环喷托酯、哌仑西平、后马托品、索利那新、达非那新、苯扎托品、美贝维林、丙环定、阿地溴铵、盐酸苯海索/苯海索、托特罗定或其组合。在一些情况下，毒蕈碱拮抗剂包括阿托品、硫酸阿托品、去甲阿托品、阿托品-n-氧化物、托品碱、托品酸、天仙子碱、东莨菪碱、托吡卡胺、环喷托酯、哌仑西平、后马托品或其组合。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂为阿托品或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂为硫酸阿托品。
34.在一些实施方案中，眼用组合物包含毒蕈碱拮抗剂，其选自阿托品、硫酸阿托品、去甲阿托品、阿托品-n-氧化物、托品碱、托品酸、甲基硝酸阿托品、苯海拉明、茶苯海明、双环胺、黄酮哌酯、奥昔布宁、噻托溴铵、天仙子碱、东莨菪碱(l-天仙子碱)、羟嗪、异丙托铵、托吡卡胺、环喷托酯、哌仑西平、后马托品、索利那新、达非那新、苯扎托品、美贝维林、丙环定、阿地溴铵、盐酸苯海索/苯海索、托特罗定或其组合。在一些情况下，毒蕈碱拮抗剂包括阿托品、硫酸阿托品、去甲阿托品、阿托品-n-氧化物、托品碱、托品酸、天仙子碱、东莨菪碱、托吡卡胺、环喷托酯、哌仑西平或后马托品。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂为阿托品或其药学上可接受的盐或前药。
35.在一些实施方案中，眼用组合物包含两种或更多种毒蕈碱拮抗剂，其中该两种或更多种毒蕈碱拮抗剂包括阿托品、硫酸阿托品、去甲阿托品、阿托品-n-氧化物、托品碱、托品酸、甲基硝酸阿托品、苯海拉明、茶苯海明、双环胺、黄酮哌酯、奥昔布宁、噻托溴铵、天仙子碱、东莨菪碱(l-天仙子碱)、羟嗪、异丙托铵、托吡卡胺、环喷托酯、哌仑西平、后马托品、索利那新、达非那新、苯扎托品、美贝维林、丙环定、阿地溴铵、盐酸苯海索/苯海索、托特罗定或其组合。在一些情况下，毒蕈碱拮抗剂包括阿托品、硫酸阿托品、去甲阿托品、阿托品-n-氧化物、托品碱、托品酸、天仙子碱、东莨菪碱、托吡卡胺、环喷托酯、哌仑西平、后马托品或其任意组合。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂为阿托品或其药学上可接受的盐或前药。
36.在一些实施方案中，眼用组合物包含一种或多种毒蕈碱拮抗剂与一种或多种交感神经激动剂(sympathetic agonist)的组合。在一些实施方案中，交感神经激动剂选自苯肾
上腺素(phenylephrine)或羟苯丙胺(hydroxyamphetamine)。在一些实施方案中，眼用组合物包含一种或多种毒蕈碱拮抗剂：阿托品、硫酸阿托品、去甲阿托品、阿托品-n-氧化物、托品碱、托品酸、甲基硝酸阿托品、苯海拉明、茶苯海明、双环胺、黄酮哌酯、奥昔布宁、噻托溴铵、天仙子碱、东莨菪碱(l-天仙子碱)、羟嗪、异丙托铵、托吡卡胺、环喷托酯、哌仑西平、后马托品、索利那新、达非那新、苯扎托品、美贝维林、丙环定、阿地溴铵、盐酸苯海索/苯海索或托特罗定；与一种或更多种交感神经激动剂苯肾上腺素或羟苯丙胺的组合。
37.根据本发明的另一方面，本文描述了包含一种或多种眼用药剂的眼用组合物。在一些情况下，一种或多种眼用药剂中的第一眼用药剂是毒蕈碱拮抗剂。在一些情况下，一种或多种眼用药剂的第二眼用药剂是阿柏西普、兰尼单抗、哌加他尼、环喷托酯、苯肾上腺素、后马托品、东莨菪碱、环喷托酯/苯肾上腺素、苯肾上腺素/东莨菪碱、托吡卡胺、酮咯酸/苯肾上腺素、羟苯丙胺/托吡卡胺、半胱胺、奥克纤溶酶(ocriplasmin)、丝裂霉素、达哌唑、利多卡因、丙美卡因、丁卡因、奥布卡因、阿奇霉素、杆菌肽、贝西沙星、硼酸、氯霉素、环丙沙星、红霉素、更昔洛韦、加替沙星、庆大霉素、碘苷、左氧氟沙星、莫西沙星、纳他霉素、诺氟沙星、氧氟沙星、杆菌肽/多粘菌素b、妥布霉素、多粘菌素b/甲氧苄啶、聚维酮碘、曲氟尿苷、短杆菌肽/新霉素/多粘菌素b、磺胺乙酰钠、磺胺异噁唑、杆菌肽/新霉素/多粘菌素b、土霉素/多粘菌素b、苯肾上腺素/磺胺乙酰钠、阿糖腺苷、溴芬酸、奈帕芬胺、酮咯酸、环孢素、氟比洛芬、舒洛芬、双氯芬酸、阿卡他定、氮卓斯汀、贝他斯汀、色甘酸、依美斯汀、依匹斯汀、酮替芬、左卡巴斯汀、洛度沙胺、奈多罗米、萘甲唑啉、萘甲唑啉/非尼拉敏、萘甲唑啉/硫酸锌、奥洛他定、羟甲唑啉、哌罗来斯、苯肾上腺素/硫酸锌、四氢唑啉、四氢唑啉/硫酸锌、荧光素、荧光素/丙美卡因、奥布卡因/荧光素、吲哚菁绿、台盼蓝、乙酰胆碱、安普乐定、倍他洛尔、比马前列素、溴莫尼定、布林佐胺、溴莫尼定/布林佐胺、卡巴胆碱、卡替洛尔、地美卡溴铵、地匹福林、多佐胺、多佐胺/噻吗洛尔、依可碘酯、肾上腺素、肾上腺素/毛果芸香碱、拉坦前列素、左布洛尔、左倍他洛尔、美替洛尔、毒扁豆碱、毛果芸香碱、他氟前列素、噻吗洛尔、曲伏前列素、乌诺前列酮、人工泪液、地塞米松、二氟泼尼酯、氟轻松、氟米龙、氯替泼诺、甲羟松、泼尼松龙、利美索龙、曲安西龙、氟米龙/磺胺乙酰钠、地塞米松/新霉素、地塞米松/妥布霉素、地塞米松/新霉素/多粘菌素b、氯替泼诺/妥布霉素、泼尼松龙/磺胺乙酰钠、杆菌肽/氢化可的松/新霉素/多粘菌素b、氢化可的松/新霉素/多粘菌素b、氯霉素/氢化可的松/多粘菌素b、新霉素/多粘菌素b/泼尼松龙、庆大霉素/泼尼松龙、酮咯酸/苯肾上腺素、苯海拉明、茶苯海明、双环胺、黄酮哌酯、奥昔布宁、噻托溴铵、天仙子碱、东莨菪碱(l-天仙子碱)、羟嗪、异丙托铵、哌仑西平、索利那新、达非那新、苯扎托品、美贝维林、丙环定、阿地溴铵、盐酸苯海索/苯海索、托特罗定、醋克立定或其任何组合。在一些实施方案中，眼用药剂是醋克立定、托吡卡胺、毛果芸香碱或其组合。
38.根据本发明的另一个方面，本文描述了包含眼用药剂的眼用组合物，其中眼用药剂是阿柏西普、兰尼单抗、哌加他尼、环喷托酯、苯肾上腺素、后马托品、东莨菪碱、环喷托酯/苯肾上腺素、苯肾上腺素/东莨菪碱、托吡卡胺、酮咯酸/苯肾上腺素、羟苯丙胺/托吡卡胺、半胱胺、奥克纤溶酶、丝裂霉素、达哌唑、利多卡因、丙美卡因、丁卡因、奥布卡因、阿奇霉素、杆菌肽、贝西沙星、硼酸、氯霉素、环丙沙星、红霉素、更昔洛韦、加替沙星、庆大霉素、碘苷、左氧氟沙星、莫西沙星、纳他霉素、诺氟沙星、氧氟沙星、杆菌肽/多粘菌素b、妥布霉素、多粘菌素b/甲氧苄啶、聚维酮碘、曲氟尿苷、短杆菌肽/新霉素/多粘菌素b、磺胺乙酰钠、磺
胺异噁唑、杆菌肽/新霉素/多粘菌素b、土霉素/多粘菌素b、苯肾上腺素/磺胺乙酰钠、阿糖腺苷、溴芬酸、奈帕芬胺、酮咯酸、环孢素、氟比洛芬、舒洛芬、双氯芬酸、阿卡他定、氮卓斯汀、贝他斯汀、色甘酸、依美斯汀、依匹斯汀、酮替芬、左卡巴斯汀、洛度沙胺、奈多罗米、萘甲唑啉、萘甲唑啉/非尼拉敏、萘甲唑啉/硫酸锌、奥洛他定、羟甲唑啉、哌罗来斯、苯肾上腺素/硫酸锌、四氢唑啉、四氢唑啉/硫酸锌、荧光素、荧光素/丙美卡因、奥布卡因/荧光素、吲哚菁绿、台盼蓝、乙酰胆碱、安普乐定、倍他洛尔、比马前列素、溴莫尼定、布林佐胺、溴莫尼定/布林佐胺、卡巴胆碱、卡替洛尔、地美卡溴铵、地匹福林、多佐胺、多佐胺/噻吗洛尔、依可碘酯、肾上腺素、肾上腺素/毛果芸香碱、拉坦前列素、左布洛尔、左倍他洛尔、美替洛尔、毒扁豆碱、毛果芸香碱、他氟前列素、噻吗洛尔、曲伏前列素、乌诺前列酮、人工泪液、地塞米松、二氟泼尼酯、氟轻松、氟米龙、氯替泼诺、甲羟松、泼尼松龙、利美索龙、曲安西龙、氟米龙/磺胺乙酰钠、地塞米松/新霉素、地塞米松/妥布霉素、地塞米松/新霉素/多粘菌素b、氯替泼诺/妥布霉素、泼尼松龙/磺胺乙酰钠、杆菌肽/氢化可的松/新霉素/多粘菌素b、氢化可的松/新霉素/多粘菌素b、氯霉素/氢化可的松/多粘菌素b、新霉素/多粘菌素b/泼尼松龙、庆大霉素/泼尼松龙、酮咯酸/苯肾上腺素、苯海拉明、茶苯海明、双环胺、黄酮哌酯、奥昔布宁、噻托溴铵、天仙子碱、东莨菪碱(l-天仙子碱)、羟嗪、异丙托铵、哌仑西平、索利那新、达非那新、苯扎托品、美贝维林、丙环定、阿地溴铵、盐酸苯海索/苯海索、托特罗定、醋克立定或其任何组合。在一些实施方案中，眼用药剂是醋克立定、托吡卡胺、毛果芸香碱或其组合。
39.在一些实施方案中，眼用组合物基本上不含普鲁卡因和贝那替嗪或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，眼用组合物基本上不含普鲁卡因和贝那替嗪或其药学上可接受的盐。在一些情况下，眼用组合物不含可检测量的普鲁卡因和贝那替嗪或其药学上可接受的盐。
40.本文提供了一种包含低浓度阿托品或其药学上可接受的盐的眼用组合物。在一些实施方案中，眼用组合物包含约0.001wt％至约0.50wt％或约0.001wt％至约0.10wt％的用于治疗眼科病症或病状的阿托品或其药学上可接受的盐；以及眼用可接受的载体，其中眼用药剂以基本上均匀的方式分布在眼用可接受的载体中。
41.本文提供了一种含有低浓度阿托品或其药学上可接受的盐或前药眼用组合物。在一些实施方案中，所述眼用组合物包含约0.001wt％至约0.50wt％或约0.001wt％至约0.10wt％的用于治疗眼科病症或病状的阿托品或其药学上可接受的盐或前药；以及眼用可接受的载体，其中眼用药剂以基本上均匀的方式分布在眼用可接受的载体中。
42.在一些实施方案中，眼科病症或病状是近视前期、近视或近视的进展。
43.本发明还认识到，阿托品作为治疗的临床应用由于其眼部副作用而受到限制，该眼部副作用包括来自瞳孔扩张的眩光和由于调节丧失而导致的视力模糊。不希望受任何特定理论的束缚，预期阿托品对抗近视发展的有限用途(包括其眼部副作用)可归因于已知眼用制剂中所用阿托品的浓度(例如1wt％或更高)。
44.本发明还认识到在含有低浓度、尤其是极低浓度(例如约0.001wt％至约0.50wt％或约0.001wt％至约0.10wt％)的眼用药剂(例如毒蕈碱拮抗剂(例如阿托品或其药学上可接受的盐))的组合物的制剂中存在的挑战。特别地，具有如此低浓度的眼用药剂的药物组合物难以在眼用药剂含量和/或分布方面保持剂量-剂量均匀性(dose-to-dose uniformity)。
45.在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂以下列之一的浓度存在于眼用组合物中：约0.001wt％至约0.40wt％、约0.001wt％至约0.30wt％、约0.001wt％至约0.20wt％、约0.001wt％至约0.10wt％、约0.001wt％至约0.09wt％、约0.001wt％至约0.08wt％、约0.001wt％至约0.07wt％、约0.001wt％至约0.06wt％、约0.001wt％至约0.05wt％、约0.001wt％至约0.04wt％、约0.001wt％至约0.03wt％、约0.001wt％至约0.025wt％、约0.001wt％至约0.02wt％、约0.001wt％至约0.01wt％、约0.001wt％至约0.008wt％或约0.001wt％至约0.005wt％。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂以约0.001wt％至约0.10wt％的浓度存在于眼用组合物中。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，毒蕈碱为阿托品或其药学上可接受的盐。
46.在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，阿托品或其药学上可接受的盐以下列之一的浓度存在于眼用组合物中：约0.001wt％至约0.40wt％、约0.001wt％至约0.30wt％、约0.001wt％至约0.20wt％、约0.001wt％至约0.10wt％、约0.001wt％至约0.09wt％、约0.001wt％至约0.08wt％、约0.001wt％至约0.07wt％、约0.001wt％至约0.06wt％、约0.001wt％至约0.05wt％、约0.001wt％至约0.04wt％、约0.001wt％至约0.03wt％、约0.001wt％至约0.025wt％、约0.001wt％至约0.02wt％、约0.001wt％至约0.01wt％、约0.001wt％至约0.008wt％或约0.001wt％至约0.005wt％。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，阿托品或其药学上可接受的盐以约0.001wt％至约0.10wt％的浓度存在于眼用组合物中。
47.在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂以下列之一的浓度存在于眼用组合物中：约0.001mg/g至约0.40mg/g、约0.001mg/g至约0.30mg/g、约0.001mg/g至约0.20mg/g、约0.001mg/g至约0.10mg/g、约0.001mg/g至约0.09mg/g、约0.01mg/g至约0.40mg/g、约0.01mg/g至约0.30mg/g、约0.01mg/g至约0.20mg/g、约0.01mg/g至约0.10mg/g、约0.01mg/g至约0.09mg/g、约0.01mg/g至约0.08mg/g、约0.01mg/g至约0.07mg/g、约0.01mg/g至约0.06mg/g、约0.01mg/g至约0.05mg/g、约0.01mg/g至约0.04mg/g、约0.01mg/g至约0.03mg/g、约0.01mg/g至约0.025mg/g、约0.01mg/g至约0.02mg/g、约0.01mg/g至约0.1mg/g、约0.01mg/g至约0.25mg/g、约0.01mg/g至约0.5mg/g、约0.01mg/g至约0.75mg/g、约0.01mg/g至约1.0mg/g。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂以约0.01mg/g至约0.5mg/g的浓度存在于眼用组合物中。
48.在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，阿托品或其药学上可接受的盐以下列之一的浓度存在于眼用组合物中：约0.001mg/g至约0.40mg/g、约0.001mg/g至约0.30mg/g、约0.001mg/g至约0.20mg/g、约0.001mg/g至约0.10mg/g、约0.001mg/g至约0.09mg/g、约0.01mg/g至约0.40mg/g、约0.01mg/g至约0.30mg/g、约0.01mg/g至约0.20mg/g、约0.01mg/g至约0.10mg/g、约0.01mg/g至约0.09mg/g、约0.01mg/g至约0.08mg/g、约0.01mg/g至约0.07mg/g、约0.01mg/g至约0.06mg/g、约0.01mg/g至约0.05mg/g、约0.01mg/g至约0.04mg/g、约0.01mg/g至约0.03mg/g、约0.01mg/g至约0.025mg/g、约0.01mg/g至约0.02mg/g、约0.01mg/g至约0.1mg/g、约0.01mg/g至约0.25mg/g、约0.01mg/g至约0.5mg/g、约0.01mg/g至约0.75mg/g、约0.01mg/g至约1.0mg/g。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，阿托品或其药学上可接受的盐以约0.01mg/g至约0.5mg/g的浓度存在于眼用组合物中。
49.在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂以下列之一的浓度存
在于眼用组合物中：约0.0001mg至约0.040mg、约0.0001mg至约0.030mg、约0.0001mg至约0.020mg、约0.0001mg至约0.010mg、约0.0001mg至约0.009mg、约0.001mg至约0.040mg、约0.001mg至约0.030mg、约0.001mg至约0.020mg、约0.001mg至约0.010mg、约0.001mg至约0.009mg、约0.001mg至约0.008mg、约0.001mg至约0.007mg、约0.001mg至约0.006mg、约0.001mg至约0.005mg、约0.001mg至约0.004mg、约0.001mg至约0.003mg、约0.001mg至约0.0025mg、约0.001mg至约0.002mg、约0.001mg至约0.01mg、约0.001mg至约0.025mg、约0.001mg至约0.05mg、约0.001mg至约0.075mg、约0.001mg至约1.0mg。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂以约0.0003mg至约0.025mg或约0.001mg至约0.05mg的浓度存在于眼用组合物中。
50.在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，阿托品或其药学上可接受的盐以下列之一的浓度存在于眼用组合物中：约0.0001mg至约0.040mg、约0.0001mg至约0.030mg、约0.0001mg至约0.020mg、约0.0001mg至约0.010mg、约0.0001mg至约0.009mg、约0.001mg至约0.040mg、约0.001mg至约0.030mg、约0.001mg至约0.020mg、约0.001mg至约0.010mg、约0.001mg至约0.009mg、约0.001mg至约0.008mg、约0.001mg至约0.007mg、约0.001mg至约0.006mg、约0.001mg至约0.005mg、约0.001mg至约0.004mg、约0.001mg至约0.003mg、约0.001mg至约0.0025mg、约0.001mg至约0.002mg、约0.001mg至约0.01mg、约0.001mg至约0.025mg、约0.001mg至约0.05mg、约0.001mg至约0.075mg、约0.001mg至约1.0mg。在本文所述的眼用组合物的一些实施方案中，阿托品或其药学上可接受的盐以约0.0003mg至约0.025mg或0.001mg至约0.05mg的浓度存在于眼用组合物中。
51.在一些方面，本文描述了配制在氘化水中的毒蕈碱拮抗剂(例如，阿托品)的制剂或溶液。在一些方面，在氘化水中配制的毒蕈碱拮抗剂(例如，阿托品)的制剂或溶液在不同温度、不同相对湿度下是稳定的，具有酸性pd，并且相对于眼用药剂具有至少80％的效力。在另外的方面，在氘化水中配制的毒蕈碱拮抗剂(例如，阿托品)的制剂或溶液具有降低的缓冲能力。在这种情况下，与在h2o中配制的相当的眼用制剂或溶液相比，在施用于眼睛时，眼用制剂或溶液的降低的缓冲能力允许眼用制剂或溶液以更快的速率达到生理ph。
52.在一些方面，本文描述了不含剂量-剂量变化的低浓度毒蕈碱拮抗剂(例如阿托品)的制剂。在一些方面，本文描述了低浓度的毒蕈碱拮抗剂(例如阿托品)制剂，其在不同温度、不同相对湿度下是稳定的，具有酸性pd，并且相对于眼用药剂具有至少80％的效力。
53.在其他方面，本文所述包括将眼用组合物配制为眼用凝胶或眼用软膏。例如，本文所述的一些眼用凝胶或眼用软膏允许期望的剂量-剂量均匀性、减少的或有限的全身暴露或其组合。
54.在一些实施方案中，本文描述了一种基本上不含防腐剂的眼用组合物。在一些情况下，组合物基本上不含苯扎氯铵防腐剂。在一些情况下，组合物不含可检测量的苯扎氯铵防腐剂。在一些情况下，组合物不含可检测量的苯扎氯铵。在一些情况下，组合物基本上不含选自西曲铵、过硼酸钠、稳定的氧氯复合物、sofzia、聚季铵盐-1、氯丁醇、依地酸二钠、聚六亚甲基双胍或其组合的防腐剂。在一些情况下，组合物不含可检测量的防腐剂。在一些情况下，组合物基本上不含任何防腐剂。
55.在一些实施方案中，眼用组合物包含一种或多种磷酸钠缓冲剂。在一些情况下，一种或多种磷酸钠缓冲剂的磷酸钠是无水磷酸一钠。在一些情况下，一种或多种磷酸钠缓冲
剂的磷酸钠是无水磷酸二钠。在一些实施方案中，磷酸钠的浓度按组合物重量计为约0.001％至约0.20％、约0.004％至约0.20％、约0.005％至约0.20％、约0.010％至约0.20％、约0.015％至约0.20％、约0.020％至约0.20％、约0.025％至约0.20％、约0.030％至约0.20％、约0.035％至约0.20％、约0.040％至约0.20％或约0.045％至约0.20％。在一些实施方案中，磷酸钠按组合物重量计为约0.01％至约2.0％、约0.04％至约2.0％、约0.05％至约2.0％、约0.010％至约2.0％、约0.015％至约2.0％、约0.020％至约2.0％、约0.025％至约2.0％、约0.030％至约2.0％、约0.035％至约2.0％、约0.040％至约2.0％或约0.045％至约2.0％。在一些情况下，磷酸钠以按组合物重量计至少或约0.001％、0.002％、0.003％、0.004％、0.005％、0.006％、0.007％、0.008％、0.009％、0.010％、0.020％、0.030％、0.040％、0.050％、0.060％、0.070％、0.080％、0.090％、0.10％、0.20％、0.30％、0.40％、0.50％、0.60％、0.70％、0.80％、0.90％、1.0％、2.0％、3.0％、4.0％或超过4.0％的浓度存在于眼用组合物中。
56.在一些实施方案中，本文描述了一种包含edta的眼用组合物。在一些实施方案中，edta以约0.001％、0.005％、0.010％、0.015％、0.020％、0.025％、0.030％、0.035％、0.040％、0.045％、0.050％、0.055％、0.060％、0.065％、0.070％、0.075％、0.080％、0.085％、0.090％、0.095％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.5％、2.0％、2.5％或3.0％存在于组合物中。在一些实施方案中，edta以约0.01％至约0.05％、约0.01％至约0.04％、约0.01％至约0.03％、约0.01％至约0.025％、约0.01％至约0.02％、约0.001％至约0.01％、约0.001％至约0.008％或约0.001％至约0.005％存在于组合物中。在一些情况下，百分比是重量百分比。
57.在一些实施方案中，本文描述了一种包含水(h2o)与氘化水(d2o)的各种比率的眼用组合物。在一些情况下，水与氘化水的比率在约99∶1至约1∶99的范围内。在一些情况下，水与氘化水的比率在下列范围内：约99∶1至约5∶95、约99∶1至约10∶90、约99∶1至约20∶80、约99∶1至约30∶70、约99∶1至约40∶60、约99∶1至约50∶50、约99∶1至约60∶40、约99∶1至约70∶30、约99∶1至约80∶20或约99∶1至约90∶10。在一些情况下，水与氘化水的比率在下列范围内：约5∶95至约1∶99、约10∶90至约1∶99、约20∶80至约1∶99、约30∶70至约1∶99、约40∶60至约1∶99、约50∶50至约1∶99、约60∶40至约1∶99、约70∶30至约1∶99、约80∶20至约1∶99或约90∶10至约1∶99。在一些情况下，水与氘化水的比率为约99∶1、约98∶2、约97∶3、约96∶4、约95∶5、约94∶6、约93∶7、约92∶8、约91∶9、约90∶10、约89∶11、约88∶12、约87∶13、约86∶14、约85∶15、约84∶16、约83∶17、约82∶18、约81∶19、约80∶20、约79∶21、约78∶22、约77∶23、约76∶24、约75∶25、约74∶26、约73∶27、约72∶28、约71∶29、约70∶30、约69∶31、约68∶32、约67∶33、约66∶34、约65∶35、约64∶36、约63∶37、约62∶38、约61∶39、约60∶40、约59∶41、约58∶42、约57∶43、约56∶44、约55∶45、约54∶46、约53∶47、约52∶48、约51∶49、约50∶50、约49∶51、约48∶52、约47∶53、约46∶54、约45∶55、约44∶56、约43∶57、约42∶58、约41∶59、约40∶60、约39∶61、约38∶62、约37∶63、约36∶64、约35∶65、约34∶66、约33∶67、约32∶68、约31∶69、约30∶70、约29∶71、约28∶72、约27∶73、约26∶74、约25∶75、约24∶76、约23∶77、约22∶78、约21∶79、约20∶80、约19∶81、约18∶82、约17∶83、约16∶84、约15∶85、约14∶86、约13∶87、约12∶88、约11∶89、约10∶90、约9∶91、约8∶92、约7∶93、约6∶94、约5∶95、约4∶96、约3∶97、约2∶98或约1∶99。
58.眼用溶液组合物
59.在某些实施方案中，本文公开了一种配制为水溶液的眼用组合物。在一些实施方案中，眼用组合物包含约0.001wt％至约0.50wt％或约0.001wt％至约0.10wt％的毒蕈碱拮抗剂和氘化水。如本文所用，氘化水是指d2o、dho、重水和/或氧化氘。dho包含h2o和d2o的混合物。
60.在一些实施方案中，组合物在储存条件下延长的时间段内包含至少约80％的眼用药剂(例如毒蕈碱拮抗剂)。在一些实施方案中，组合物在储存条件下延长的时间段内包含至少约80％的眼用药剂(例如毒蕈碱拮抗剂)。在一些实施方案中，组合物在储存条件下延长的时间段内包含至少约81％的眼用药剂(例如毒蕈碱拮抗剂)。在一些实施方案中，组合物在储存条件下延长的时间段内包含至少约82％的眼用药剂(例如毒蕈碱拮抗剂)。在一些实施方案中，组合物在储存条件下延长的时间段内包含至少约83％的眼用药剂(例如毒蕈碱拮抗剂)。在一些实施方案中，组合物在储存条件下延长的时间段内包含至少约84％的眼用药剂(例如毒蕈碱拮抗剂)。在一些实施方案中，组合物在储存条件下延长的时间段内包含至少约85％的眼用药剂(例如毒蕈碱拮抗剂)。在一些实施方案中，组合物在储存条件下延长的时间段内包含至少约86％的眼用药剂(例如毒蕈碱拮抗剂)。在一些实施方案中，组合物在储存条件下延长的时间段内包含至少约87％的眼用药剂(例如毒蕈碱拮抗剂)。在一些实施方案中，组合物在储存条件下延长的时间段内包含至少约88％的眼用药剂(例如毒蕈碱拮抗剂)。在一些实施方案中，组合物在储存条件下延长的时间段内包含至少约89％的眼用药剂(例如毒蕈碱拮抗剂)。在一些实施方案中，组合物在储存条件下延长的时间段内包含至少约90％的眼用药剂(例如毒蕈碱拮抗剂)。在一些实施方案中，组合物在储存条件下延长的时间段内包含至少约91％的眼用药剂(例如毒蕈碱拮抗剂)。在一些实施方案中，组合物在储存条件下延长的时间段内包含至少约92％的眼用药剂(例如毒蕈碱拮抗剂)。在一些实施方案中，组合物在储存条件下延长的时间段内包含至少约93％的眼用药剂(例如毒蕈碱拮抗剂)。在一些实施方案中，组合物在储存条件下延长的时间段内包含至少约94％的眼用药剂(例如毒蕈碱拮抗剂)。在一些实施方案中，组合物在储存条件下延长的时间段内包含至少约95％的眼用药剂(例如毒蕈碱拮抗剂)。在一些实施方案中，组合物在储存条件下延长的时间段内包含至少约96％的眼用药剂(例如毒蕈碱拮抗剂)。在一些实施方案中，组合物在储存条件下延长的时间段内包含至少约97％的眼用药剂(例如毒蕈碱拮抗剂)。在一些实施方案中，组合物在储存条件下延长的时间段内包含至少约98％的眼用药剂(例如毒蕈碱拮抗剂)。在一些实施方案中，组合物在储存条件下延长的时间段内包含至少约99％的眼用药剂(例如毒蕈碱拮抗剂)。在一些实施方案中，眼用药剂(例如毒蕈碱拮抗剂)的浓度基于储存条件下延长的时间段后的初始浓度。
61.在一些实施方案中，组合物在储存条件下延长的时间段后具有至少约80％的效力。在一些实施方案中，组合物在储存条件下延长的时间段后具有至少约81％的效力。在一些实施方案中，组合物在储存条件下延长的时间段后具有至少约82％的效力。在一些实施方案中，组合物在储存条件下延长的时间段后具有至少约83％的效力。在一些实施方案中，组合物在储存条件下延长的时间段后具有至少约84％的效力。在一些实施方案中，组合物在储存条件下延长的时间段后具有至少约85％的效力。在一些实施方案中，组合物在储存条件下延长的时间段后具有至少约86％的效力。在一些实施方案中，组合物在储存条件下延长的时间段后具有至少约87％的效力。在一些实施方案中，组合物在储存条件下延长的
时间段后具有至少约88％的效力。在一些实施方案中，组合物在储存条件下延长的时间段后具有至少约89％的效力。在一些实施方案中，组合物在储存条件下延长的时间段后具有至少90％的效力。在一些实施方案中，组合物在储存条件下延长的时间段后具有至少91％的效力。在一些实施方案中，组合物在储存条件下延长的时间段后具有至少92％的效力。在一些实施方案中，组合物在储存条件下延长的时间段后具有至少93％的效力。在一些实施方案中，组合物在储存条件下延长的时间段后具有至少94％的效力。在一些实施方案中，组合物在储存条件下延长的时间段后具有至少95％的效力。在一些实施方案中，组合物在储存条件下延长的时间段后具有至少96％的效力。在一些实施方案中，组合物在储存条件下延长的时间段后具有至少97％的效力。在一些实施方案中，组合物在储存条件下延长的时间段后具有至少98％的效力。在一些实施方案中，组合物在储存条件下延长的时间段后具有至少99％的效力。
62.在一些实施方案中，延长的时间段为至少1周。在一些实施方案中，延长的时间段为至少2周。在一些实施方案中，延长的时间段为至少3周。在一些实施方案中，延长的时间段为至少1个月。在一些实施方案中，延长的时间段为至少2个月。在一些实施方案中，延长的时间段为至少3个月。在一些实施方案中，延长的时间段为至少4个月。在一些实施方案中，延长的时间段为至少5个月。在一些实施方案中，延长的时间段为至少6个月。在一些实施方案中，延长的时间段为至少7个月。在一些实施方案中，延长的时间段为至少8个月。在一些实施方案中，延长的时间段为至少9个月。在一些实施方案中，延长的时间段为至少10个月。在一些实施方案中，延长的时间段为至少11个月。在一些实施方案中，延长的时间段为至少12个月(即1年)。在一些实施方案中，延长的时间段为至少18个月(即1.5年)。在一些实施方案中，延长的时间段为至少24个月(即2年)。在一些实施方案中，延长的时间段为至少36个月(即3年)。在一些实施方案中，延长的时间段为至少3年。在一些实施方案中，延长的时间段为至少5年或更长。
63.在一些实施方案中，储存条件的温度为约20℃至约70℃。在一些实施方案中，储存条件的温度为约25℃至约65℃、约30℃至约60℃、约35℃至约55℃、或约40℃至约50℃。在一些实施方案中，储存条件的温度为约0℃至约30℃、2℃至约10℃或约16℃至约26℃。在一些实施方案中，储存条件的温度为约25℃。在一些实施方案中，储存条件的温度为约40℃。在一些实施方案中，该储存条件的温度为约60℃。
64.在一些实施方案中，储存条件的相对湿度为约50％至约80％或约60％至约75％。在一些实施方案中，储存条件的相对湿度为约60％。在一些实施方案中，储存条件的相对湿度为约75％。
65.在一些实施方案中，组合物包含小于60％的h2o。在一些实施方案中，组合物包含小于55％的h2o。在一些实施方案中，组合物包含小于50％的h2o。在一些实施方案中，组合物包含小于45％的h2o。在一些实施方案中，组合物包含小于40％的h2o。在一些实施方案中，组合物包含小于35％的h2o。在一些实施方案中，组合物包含小于30％的h2o。在一些实施方案中，组合物包含小于25％的h2o。在一些实施方案中，组合物包含小于20％的h2o。在一些实施方案中，组合物包含小于15％的h2o。在一些实施方案中，组合物包含小于10％的h2o。
66.在一些实施方案中，组合物包含小于5％的h2o至0％的h2o。在一些实施方案中，组合物包含小于5％的h2o。在一些实施方案中，组合物包含小于4.5％的h2o。在一些实施方案
中，组合物包含小于4％的h2o。在一些实施方案中，组合物包含小于3.5％的h2o。在一些实施方案中，组合物包含小于3％的h2o。在一些实施方案中，组合物包含小于2.5％的h2o。在一些实施方案中，组合物包含小于2％的h2o。在一些实施方案中，组合物包含小于1.5％的h2o。在一些实施方案中，组合物包含小于1％的h2o。在一些实施方案中，组合物包含小于0.5％的h2o。在一些实施方案中，组合物包含小于0.4％的h2o。在一些实施方案中，组合物包含小于0.3％的h2o。在一些实施方案中，组合物包含小于0.2％的h2o。在一些实施方案中，组合物包含小于0.1％的h2o。在一些实施方案中，组合物包含0％的h2o。
67.在一些实施方案中，例如在约25℃测量时，组合物的ph为约4至约8、约4.2至约7.9、约4.5至约7.8、约5至约7.5、约4.9至约6.1、约5.0至约6.0、约5.2至约6.1、约5.5至约7或约5.5至5.6。在一些实施方案中，例如在约40℃测量时，组合物的ph为约4至约8、约4.2至约7.9、约4.5至约7.8、约5至约7.5、约4.9至约6.1、约5.0至约6.0、约5.2至约6.1、约5.5至约7或约5.5至5.6。在一些实施方案中，组合物的ph为约8.0。在一些实施方案中，组合物的ph为约7.9。在一些实施方案中，组合物的ph为约7.8。在一些实施方案中，组合物的ph为约7.7。在一些实施方案中，组合物的ph为约7.6。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约7.5。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约7.4。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约7.3。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约7.2。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约7.1。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约7。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约6.9。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约6.8。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约6.7。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约6.6。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约6.5。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约6.4。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约6.3。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约6.2。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约6.1。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约6。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约5.9。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约5.8。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约5.7。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约5.6。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约5.5。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约5.4。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约5.3。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约5.2。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约5.1。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约5。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约4.9。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约4.8。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约4.7。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约4.6。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约4.5。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约4.4。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约4.3。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约4.2。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约4.1。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约4。
68.在一些实施方案中，例如在约25℃测量时，组合物的pd为约4至约8，约4.2至约7.9、约4.5至约7.8、约5至约7.5、约5.5至约7、约5.3至约6.5、约5.4至约6.4、约5.6至约6.5或约5.9至6.0。在一些实施方案中，例如在约40℃测量时，组合物的pd为约4至约8、约4.2至约7.9、约4.5至约7.8、约5至约7.5、约5.5至约7、约5.3至约6.5、约5.4至约6.4、约5.6至约6.5或约5.9至6.0。在一些实施方案中，组合物的pd为约8.0。在一些实施方案中，组合物的pd为约7.9。在一些实施方案中，组合物的pd为约7.8。在一些实施方案中，组合物的pd为约7.7。在一些实施方案中，组合物的pd为约7.6。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约
7.5。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约7.4。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约7.3。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约7.2。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约7.1。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约7。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约6.9。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约6.8。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约6.7。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约6.6。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约6.5。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约6.4。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约6.3。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约6.2。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约6.1。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约6。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约5.9。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约5.8。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约5.7。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约5.6。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约5.5。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约5.4。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约5.3。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约5.2。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约5.1。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约5。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约4.9。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约4.8。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约4.7。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约4.6。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约4.5。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约4.4。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约4.3。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约4.2。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约4.1。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约4。
69.在一些实施方案中，包含氘化水的组合物具有比包含h2o的等效组合物更低的缓冲能力。如本文别处所述，在一些实施方案中，降低的缓冲能力允许包含氘化水的组合物以比包含h2o的组合物更快的速率标准化至生理ph。在一些实施方案中，降低的缓冲能力允许该组合物比包含h2o的等效组合物诱导更少的泪液反射。
70.在一些情况下，包含氘化水的组合物使毒蕈碱拮抗剂(例如阿托品)稳定。在一些实施方案中，这是由于与等效的纯水性体系中的反应性物质(例如，-oh)的浓度相比，d2o/水性体系中的反应性物质(例如，-od)的浓度较低。在一些情况下，碱催化的水解导致存在来自阿托品的托品降解物。在一些情况下，由于导致托品降解物形成的活性物质浓度较低，阿托品溶液与等效的纯水体系相比在d2o/水体系中更稳定。在一些实施方案中，与用h2o配制的眼用组合物相比，用氘化水配制的眼用组合物更稳定。
71.在一些实施方案中，在储存条件下延长的时间段后，组合物包含基于眼用药剂浓度的小于20％的主要降解物。在一些实施方案中，在储存条件下延长的时间段后，组合物包含基于眼用药剂浓度的小于15％的主要降解物。
72.在一些实施方案中，在储存条件下延长的时间段后，组合物包含基于眼用药剂浓度的小于10％的主要降解物。在一些实施方案中，在储存条件下延长的时间段后，组合物包含基于眼用药剂浓度的小于5％的主要降解物。在一些实施方案中，在储存条件下延长的时间段后，组合物包含基于眼用药剂浓度的小于2.0％的主要降解物。在一些实施方案中，在储存条件下延长的时间段后，组合物包含基于眼用药剂浓度的小于1.5％的主要降解物。在一些实施方案中，在储存条件下延长的时间段后，组合物包含基于眼用药剂浓度的小于1.0％的主要降解物。在一些实施方案中，在储存条件下延长的时间段后，组合物包含基于眼用药剂浓度的小于0.5％的主要降解物。在一些实施方案中，在储存条件下延长的时间段
后，组合物包含基于眼用药剂浓度的小于0.4％的主要降解物。在一些实施方案中，在储存条件下延长的时间段后，组合物包含基于眼用药剂浓度的小于0.3％的主要降解物。在一些实施方案中，在储存条件下延长的时间段后，组合物包含基于眼用药剂浓度的小于0.2％的主要降解物。在一些实施方案中，在储存条件下延长的时间段后，组合物包含基于眼用药剂浓度的小于0.1％的主要降解物。在一些实施方案中，主要降解物为托品酸。
73.在一些实施方案中，组合物在约0℃、约2℃、约5℃、约10℃、约15℃、约25℃、约40℃或约60℃的温度下具有至少80％的效力。在一些实施方案中，组合物在约0℃、约2℃、约5℃、约10℃、约15℃、约25℃、约40℃或约60℃的温度下具有至少85％的效力。在一些实施方案中，组合物在约0℃、约2℃、约5℃、约10℃、约15℃、约25℃、约40℃或约60℃的温度下具有至少90％的效力。在一些实施方案中，组合物在约0℃、约2℃、约5℃、约10℃、约15℃、约25℃、约40℃或约60℃的温度下具有至少93％的效力。在一些实施方案中，组合物在约0℃、约2℃、约5℃、约10℃、约15℃、约25℃、约40℃或约60℃的温度下具有至少95％的效力。在一些实施方案中，组合物在约0℃、约2℃、约5℃、约10℃、约15℃、约25℃、约40℃或约60℃的温度下具有至少97％的效力。在一些实施方案中，组合物在约0℃、约2℃、约5℃、约10℃、约15℃、约25℃、约40℃或约60℃的温度下具有至少98％的效力。在一些实施方案中，组合物在约0℃、约2℃、约5℃、约10℃、约15℃、约25℃、约40℃或约60℃的温度下具有至少99％的效力。在一些实施方案中，组合物在约0℃至约30℃、2℃至约10℃或约16℃至约26℃的温度下具有至少80％、至少85％、至少90％、至少93％、至少95％、至少97％、至少98％或至少99％的效力。
74.在一些实施方案中，组合物在至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少8个月、至少10个月、至少12个月、至少18个月或至少24个月的时间内具有至少80％的效力。在一些实施方案中，组合物在至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少8个月、至少10个月、至少12个月、至少18个月或至少24个月的时间内具有至少85％的效力。在一些实施方案中，组合物在至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少8个月、至少10个月、至少12个月、至少18个月或至少24个月的时间内具有至少90％的效力。在一些实施方案中，组合物在至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少8个月、至少10个月、至少12个月、至少18个月或至少24个月的时间内具有至少93％的效力。在一些实施方案中，组合物在至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少8个月、至少10个月、至少12个月、至少18个月或至少24个月的时间内具有至少95％的效力。在一些实施方案中，组合物在至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少8个月、至少10个月、至少12个月、至少18个月或至少24个月的时间内具有至少97％的效力。在一些实施方案中，组合物在至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少8个月、至少10个月、至少12个月、至少18个月或至少24个月的时间内具有至少98％的效力。在一些实施方案中，组合物在至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少8个月、至少10个月、至少12个月、至少18个月或至少24个月的时间内具有至少99％
的效力。
75.在一些实施方案中，在储存条件下延长的时间段后，组合物包含基于眼用药剂浓度的小于20％的初级降解物。在一些实施方案中，在储存条件下延长的时间段后，组合物包含基于眼用药剂浓度的小于15％的初级降解物。在一些实施方案中，在储存条件下延长的时间段后，组合物包含基于眼用药剂浓度的小于10％的初级降解物。在一些实施方案中，在储存条件下延长的时间段后，组合物包含基于眼用药剂浓度的小于5％的初级降解物。
76.在一些实施方案中，在储存条件下延长的时间段后，组合物包含基于眼用药剂浓度的小于2.5％的初级降解物至小于0.1％的初级降解物。在一些实施方案中，在储存条件下延长的时间段后，组合物包含基于眼用药剂浓度的小于2.5％的初级降解物。在一些实施方案中，在储存条件下延长的时间段后，组合物包含基于眼用药剂浓度的小于2.0％的初级降解物。在一些实施方案中，在储存条件下延长的时间段后，组合物包含基于眼用药剂浓度的小于1.5％的初级降解物。在一些实施方案中，在储存条件下延长的时间段后，组合物包含基于眼用药剂浓度的小于1.0％的初级降解物。在一些实施方案中，在储存条件下延长的时间段后，组合物包含基于眼用药剂浓度的小于0.5％的初级降解物。在一些实施方案中，在储存条件下延长的时间段后，组合物包含基于眼用药剂浓度的小于0.4％的初级降解物。在一些实施方案中，在储存条件下延长的时间段后，组合物包含基于眼用药剂浓度的小于0.3％的初级降解物。在一些实施方案中，在储存条件下延长的时间段后，组合物包含基于眼用药剂浓度的小于0.2％的初级降解物。在一些实施方案中，在储存条件下延长的时间段后，组合物包含基于眼用药剂浓度的小于0.1％的初级降解物。在一些情况下，储存条件包括约25℃、约40℃或约60℃的温度。在一些实施方案中，储存条件包括约0℃至约30℃、2℃至约10℃或约16℃至约26℃的温度。在一些情况下，延长的时间段为至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少8个月、至少10个月、至少12个月、至少18个月或至少24个月。
77.在一些实施方案中，在约25℃、约40℃或约60℃的温度下，组合物包含基于眼用药剂浓度的小于20％的初级降解物。在一些实施方案中，在约25℃、约40℃或约60℃的温度下，组合物包含基于眼用药剂浓度的小于15％的初级降解物。在一些实施方案中，在约25℃、约40℃或约60℃的温度下，组合物包含基于眼用药剂浓度的小于10％的初级降解物。在一些实施方案中，在约25℃、约40℃或约60℃的温度下，组合物包含基于眼用药剂浓度的小于5％的初级降解物。
78.在一些实施方案中，在约25℃、约40℃或约60℃的温度下，组合物包含基于眼用药剂浓度的小于2.5％的初级降解物至小于0.1％的初级降解物。在一些实施方案中，在约25℃、约40℃或约60℃的温度下，组合物包含基于眼用药剂浓度的小于2.5％的初级降解物。在一些实施方案中，在约25℃、约40℃或约60℃的温度下，组合物包含基于眼用药剂浓度的小于2.0％的初级降解物。在一些实施方案中，在约25℃、约40℃或约60℃的温度下，组合物包含基于眼用药剂浓度的小于1.5％的初级降解物。在一些实施方案中，在约25℃、约40℃或约60℃的温度下，组合物包含基于眼用药剂浓度的小于1.0％的初级降解物。在一些实施方案中，在约25℃、约40℃或约60℃的温度下，组合物包含基于眼用药剂浓度的小于0.5％的初级降解物。在一些实施方案中，在约25℃、约40℃或约60℃的温度下，组合物包含基于眼用药剂浓度的小于0.4％的初级降解物。在一些实施方案中，在约25℃、约40℃或约60℃
的温度下，组合物包含基于眼用药剂浓度的小于0.3％的初级降解物。在一些实施方案中，在约25℃、约40℃或约60℃的温度下，组合物包含基于眼用药剂浓度的小于0.2％的初级降解物。在一些实施方案中，在约25℃、约40℃或约60℃的温度下，组合物包含基于眼用药剂浓度的小于0.1％的初级降解物。
79.在一些实施方案中，根据本文所述的uplc方法，初级降解物是rrt为0.87-0.89的早期洗脱相关物质。在一些情况下，早期洗脱相关物质称为rrt 0.87-0.89。在一些实施方案中，初级降解物为rrt0.87-0.89。
80.在一些实施方案中，本文描述了一种包含水(h2o)与氘化水(d2o)的各种比率的眼用组合物。在一些情况下，水与氘化水的比率在约99∶1至约1∶99的范围内。在一些情况下，水与氘化水的比率在下列范围内：约99∶1至约5∶95、约99∶1至约10∶90、约99∶1至约20∶80、约99∶1至约30∶70、约99∶1至约40∶60、约99∶1至约50∶50、约99∶1至约60∶40、约99∶1至约70∶30、约99∶1至约80∶20或约99∶1至约90∶10。在一些情况下，水与氘化水的比率在下列范围内：约5∶95至约1∶99、约10∶90至约1∶99、约20∶80至约1∶99、约30∶70至约1∶99、约40∶60至约1∶99、约50∶50至约1∶99、约60∶40至约1∶99、约70∶30至约1∶99、约80∶20至约1∶99或约90∶10至约1∶99。在一些情况下，水与氘化水的比率在下列范围内：约95∶5至约5∶95、或约90∶10至约10∶90、或约80∶20至约20∶80、或约80∶20至约30∶70、或约80∶30至约40∶60、或约90∶10至约50∶50、或约80∶20至约60∶40。在一些情况下，水与氘化水的比率在下列范围内：约95∶5至约5∶95、或约90∶10至约10∶90、或约80∶20至约20∶80、或约80∶20至约30∶70、或约80∶30至约40∶60、或约90∶10至约50∶50、或约80∶20至约60∶40。在一些情况下，水与氘化水的比率为约99∶1、约98∶2、约97∶3、约96∶4、约95∶5、约94∶6、约93∶7、约92∶8、约91∶9、约90∶10、约89∶11、约88∶12、约87∶13、约86∶14、约85∶15、约84∶16、约83∶17、约82∶18、约81∶19、约80∶20、约79∶21、约78∶22、约77∶23、约76∶24、约75∶25、约74∶26、约73∶27、约72∶28、约71∶29、约70∶30、约69∶31、约68∶32、约67∶33、约66∶34、约65∶35、约64∶36、约63∶37、约62∶38、约61∶39、约60∶40、约59∶41、约58∶42、约57∶43、约56∶44、约55∶45、约54∶46、约53∶47、约52∶48、约51∶49、约50∶50、约49∶51、约48∶52、约47∶53、约46∶54、约45∶55、约44∶56、约43∶57、约42∶58、约41∶59、约40∶60、约39∶61、约38∶62、约37∶63、约36∶64、约35∶65、约34∶66、约33∶67、约32∶68、约31∶69、约30∶70、约29∶71、约28∶72、约27∶73、约26∶74、约25∶75、约24∶76、约23∶77、约22∶78、约21∶79、约20∶80、约19∶81、约18∶82、约17∶83、约16∶84、约15∶85、约14∶86、约13∶87、约12∶88、约11∶89、约10∶90、约9∶91、约8∶92、约7∶93、约6∶94、约5∶95、约4∶96、约3∶97、约2∶98或约1∶99。在一些情况下，水与氘化水的比率在约100∶0的范围内。在一些情况下，水与氘化水的比率在约0∶100的范围内。
81.根据本发明的另一方面，本文描述了一种眼用组合物，其包含约0.001wt％至约0.05wt％的毒蕈碱拮抗剂和水，ph为约3.8至约7.5。
82.在一些情况下，毒蕈碱拮抗剂包括阿托品、硫酸阿托品、去甲阿托品、阿托品-n-氧化物、托品碱、托品酸、天仙子碱、东莨菪碱、托吡卡胺、环喷托酯、哌仑西平、后马托品或其组合。在一些情况下，毒蕈碱拮抗剂为阿托品。在一些情况下，毒蕈碱拮抗剂为硫酸阿托品。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂为阿托品或其药学上可接受的盐或前药。
83.在一些情况下，眼用组合物基于在储存条件下延长的时间段后的初始浓度包含下列之一：至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约93％、至少约95％、至少约97％、至少
约98％或至少约99％的毒蕈碱拮抗剂。
84.根据本发明的另一方面，本文描述了包含一种或多种眼用药剂的眼用组合物。在一些情况下，一种或多种眼用药剂中的第一眼用药剂是毒蕈碱拮抗剂。在一些情况下，一种或多种眼用药剂的第二眼用药剂是阿柏西普、兰尼单抗、哌加他尼、环喷托酯、苯肾上腺素、后马托品、东莨菪碱、环喷托酯/苯肾上腺素、苯肾上腺素/东莨菪碱、托吡卡胺、酮咯酸/苯肾上腺素、羟苯丙胺/托吡卡胺、半胱胺、奥克纤溶酶、丝裂霉素、达哌唑、利多卡因、丙美卡因、丁卡因、奥布卡因、阿奇霉素、杆菌肽、贝西沙星、硼酸、氯霉素、环丙沙星、红霉素、更昔洛韦、加替沙星、庆大霉素、碘苷、左氧氟沙星、莫西沙星、纳他霉素、诺氟沙星、氧氟沙星、杆菌肽/多粘菌素b、妥布霉素、多粘菌素b/甲氧苄啶、聚维酮碘、曲氟尿苷、短杆菌肽/新霉素/多粘菌素b、磺胺乙酰钠、磺胺异噁唑、杆菌肽/新霉素/多粘菌素b、土霉素/多粘菌素b、苯肾上腺素/磺胺乙酰钠、阿糖腺苷、溴芬酸、奈帕芬胺、酮咯酸、环孢素、氟比洛芬、舒洛芬、双氯芬酸、阿卡他定、氮卓斯汀、贝他斯汀、色甘酸、依美斯汀、依匹斯汀、酮替芬、左卡巴斯汀、洛度沙胺、奈多罗米、萘甲唑啉、萘甲唑啉/非尼拉敏、萘甲唑啉/硫酸锌、奥洛他定、羟甲唑啉、哌罗来斯、苯肾上腺素/硫酸锌、四氢唑啉、四氢唑啉/硫酸锌、荧光素、荧光素/丙美卡因、奥布卡因/荧光素、吲哚菁绿、台盼蓝、乙酰胆碱、安普乐定、倍他洛尔、比马前列素、溴莫尼定、布林佐胺、溴莫尼定/布林佐胺、卡巴胆碱、卡替洛尔、地美卡溴铵、地匹福林、多佐胺、多佐胺/噻吗洛尔、依可碘酯、肾上腺素、肾上腺素/毛果芸香碱、拉坦前列素、左布洛尔、左倍他洛尔、美替洛尔、毒扁豆碱、毛果芸香碱、他氟前列素、噻吗洛尔、曲伏前列素、乌诺前列酮、人工泪液、地塞米松、二氟泼尼酯、氟轻松、氟米龙、氯替泼诺、甲羟松、泼尼松龙、利美索龙、曲安西龙、氟米龙/磺胺乙酰钠、地塞米松/新霉素、地塞米松/妥布霉素、地塞米松/新霉素/多粘菌素b、氯替泼诺/妥布霉素、泼尼松龙/磺胺乙酰钠、杆菌肽/氢化可的松/新霉素/多粘菌素b、氢化可的松/新霉素/多粘菌素b、氯霉素/氢化可的松/多粘菌素b、新霉素/多粘菌素b/泼尼松龙、庆大霉素/泼尼松龙、酮咯酸/苯肾上腺素、苯海拉明、茶苯海明、双环胺、黄酮哌酯、奥昔布宁、噻托溴铵、天仙子碱、东莨菪碱(l-天仙子碱)、羟嗪、异丙托铵、哌仑西平、索利那新、达非那新、苯扎托品、美贝维林、丙环定、阿地溴铵、盐酸苯海索/苯海索、托特罗定、醋克立定或其任何组合。在一些实施方案中，眼用药剂是醋克立定、托吡卡胺、毛果芸香碱或其组合。
85.根据本发明的另一个方面，本文描述了包含眼用药剂的眼用组合物，其中眼用药剂是阿柏西普、兰尼单抗、哌加他尼、环喷托酯、苯肾上腺素、后马托品、东莨菪碱、环喷托酯/苯肾上腺素、苯肾上腺素/东莨菪碱、托吡卡胺、酮咯酸/苯肾上腺素、羟苯丙胺/托吡卡胺、半胱胺、奥克纤溶酶、丝裂霉素、达哌唑、利多卡因、丙美卡因、丁卡因、奥布卡因、阿奇霉素、杆菌肽、贝西沙星、硼酸、氯霉素、环丙沙星、红霉素、更昔洛韦、加替沙星、庆大霉素、碘苷、左氧氟沙星、莫西沙星、纳他霉素、诺氟沙星、氧氟沙星、杆菌肽/多粘菌素b、妥布霉素、多粘菌素b/甲氧苄啶、聚维酮碘、曲氟尿苷、短杆菌肽/新霉素/多粘菌素b、磺胺乙酰钠、磺胺异噁唑、杆菌肽/新霉素/多粘菌素b、土霉素/多粘菌素b、苯肾上腺素/磺胺乙酰钠、阿糖腺苷、溴芬酸、奈帕芬胺、酮咯酸、环孢素、氟比洛芬、舒洛芬、双氯芬酸、阿卡他定、氮卓斯汀、贝他斯汀、色甘酸、依美斯汀、依匹斯汀、酮替芬、左卡巴斯汀、洛度沙胺、奈多罗米、萘甲唑啉、萘甲唑啉/非尼拉敏、萘甲唑啉/硫酸锌、奥洛他定、羟甲唑啉、哌罗来斯、苯肾上腺素/硫酸锌、四氢唑啉、四氢唑啉/硫酸锌、荧光素、荧光素/丙美卡因、奥布卡因/荧光素、吲哚菁
绿、台盼蓝、乙酰胆碱、安普乐定、倍他洛尔、比马前列素、溴莫尼定、布林佐胺、溴莫尼定/布林佐胺、卡巴胆碱、卡替洛尔、地美卡溴铵、地匹福林、多佐胺、多佐胺/噻吗洛尔、依可碘酯、肾上腺素、肾上腺素/毛果芸香碱、拉坦前列素、左布洛尔、左倍他洛尔、美替洛尔、毒扁豆碱、毛果芸香碱、他氟前列素、噻吗洛尔、曲伏前列素、乌诺前列酮、人工泪液、地塞米松、二氟泼尼酯、氟轻松、氟米龙、氯替泼诺、甲羟松、泼尼松龙、利美索龙、曲安西龙、氟米龙/磺胺乙酰钠、地塞米松/新霉素、地塞米松/妥布霉素、地塞米松/新霉素/多粘菌素b、氯替泼诺/妥布霉素、泼尼松龙/磺胺乙酰钠、杆菌肽/氢化可的松/新霉素/多粘菌素b、氢化可的松/新霉素/多粘菌素b、氯霉素/氢化可的松/多粘菌素b、新霉素/多粘菌素b/泼尼松龙、庆大霉素/泼尼松龙、酮咯酸/苯肾上腺素、苯海拉明、茶苯海明、双环胺、黄酮哌酯、奥昔布宁、噻托溴铵、天仙子碱、东莨菪碱(l-天仙子碱)、羟嗪、异丙托铵、哌仑西平、索利那新、达非那新、苯扎托品、美贝维林、丙环定、阿地溴铵、盐酸苯海索/苯海索、托特罗定、醋克立定或其任何组合。在一些实施方案中，眼用药剂是醋克立定、托吡卡胺、毛果芸香碱或其组合。
86.在一些情况下，眼用组合物在储存条件下延长的时间段后具有下列之一的ph：小于约7.3、小于约7.2、小于约7.1、小于约7、小于约6.8、小于约6.5、小于约6.4、小于约6.3、小于约6.2、小于约6.1、小于约6、小于约5.9、小于约5.8、小于约5.2、小于约4.8或小于约4.2。
87.在一些情况下，眼用组合物在储存条件下延长的时间段后还具有下列之一的效力：至少80％、至少85％、至少90％、至少93％、至少95％、至少97％、至少98％或至少99％。
88.在一些情况下，延长的时间段为下列之一：约1周、约2周、约3周、约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约8个月、约10个月、约12个月、约18个月、约24个月、约36个月、约4年或约5年。
89.在一些情况下，储存条件具有下列之一的储存温度：约25℃、约40℃或约60℃。在一些情况下，储存条件的储存温度为约2℃至约10℃或约16℃至约26℃。在一些情况下，储存条件的相对湿度为约60％或约75％。
90.在一些情况下，眼用组合物为水溶液形式。在一些情况下，毒蕈碱拮抗剂以下列之一的浓度存在于组合物中：约0.001wt％至约0.04wt％、约0.001wt％至约0.03wt％、约0.001wt％至约0.025wt％、约0.001wt％至约0.02wt％、约0.001wt％至约0.01wt％、约0.001wt％至约0.008wt％或约0.001wt％至约0.005wt％。
91.在一些情况下，眼用组合物还包含容量渗透压摩尔浓度调节剂。在一些情况下，容量渗透压摩尔浓度调节剂为氯化钠。
92.在一些情况下，眼用组合物还包含防腐剂。在一些情况下，防腐剂选自苯扎氯铵、西曲铵、过硼酸钠、稳定的氧氯复合物、sofzia、聚季铵盐-1、氯丁醇、依地酸二钠、聚六亚甲基双胍或其组合的防腐剂。
93.在一些情况下，眼用组合物还包含缓冲剂。在一些情况下，缓冲剂选自硼酸盐、硼酸盐-多元醇复合物、磷酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、碳酸盐缓冲剂、有机缓冲剂、氨基酸缓冲剂或其组合。
94.在一些情况下，眼用组合物还包含张力调节剂。在一些情况下，张力调节剂选自氯化钠、硝酸钠、硫酸钠、硫酸氢钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、氯化锌、乙酸钾、乙酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、硫代硫酸钠、硫酸镁、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、右旋糖、甘露醇、山
梨糖醇、右旋糖、蔗糖、尿素、丙二醇、甘油或其组合。
95.在一些情况下，眼用组合物还包含渗透剂。在一些情况下，渗透剂是苯扎氯铵。
96.在一些情况下，将眼用组合物储存在塑料容器中。在一些情况下，塑料容器的材料包括低密度聚乙烯(ldpe)。
97.在一些情况下，眼用组合物具有下列之一的剂量-剂量毒蕈碱拮抗剂浓度变化：小于50％、小于40％、小于30％、小于20％、小于10％或小于5％。在一些情况下，剂量-剂量毒蕈碱拮抗剂浓度变化基于下列之一：10个连续剂量、8个连续剂量、5个连续剂量、3个连续剂量或2个连续剂量。
98.在一些情况下，例如在25℃测量时，眼用组合物具有下列之一的ph：约3.8至约7.5、约4.2至约7.5、约4.8至约7.3、约5.2至约7.2、约5.8至约7.1、约6.0至约7.0或约6.2至约6.8、约4.9至约6.1、约5.0至约6.0、约5.2至约6.1或约5.5至5.6。在一些情况下，例如在40℃测量时，眼用组合物具有下列之一的ph：约3.8至约7.5、约4.2至约7.5、约4.8至约7.3、约5.2至约7.2、约5.8至约7.1、约6.0至约7.0或约6.2至约6.8、约4.9至约6.1、约5.0至约6.0、约5.2至约6.1或约5.5和5.6。
99.在一些情况下，眼用组合物还包含ph调节剂。在一些情况下，ph调节剂包括hcl、naoh、ch3cooh或c6h8o7。
100.在一些情况下，眼用组合物包含下列之一：小于5％的d2o、小于4％的d2o、小于3％的d2o、小于2％的d2o、小于1％的d2o、小于0.5％的d2o、小于0.1％的d2o或0％的d2o。在一些情况下，眼用组合物基本上不含d2o。
101.在一些情况下，眼用组合物还包含药学上可接受的载体。
102.在一些情况下，将眼用组合物配制为用于治疗眼科病症的眼用溶液。在一些情况下，眼科病症或病状是近视前期、近视或近视的进展。在一些情况下，配制眼用组合物以减缓近视的进展。
103.在一些情况下，眼用组合物未配制为可注射制剂。
104.眼用药剂浓度
105.在一些实施方案中，本文所述的组合物中眼用药剂的浓度按组合物重量计为约0.001％至约0.5％、约0.005％至约0.5％、约0.010％至约0.5％、约0.015％至约0.5％、约0.020％至约0.5％、约0.025％至约0.5％、约0.030％至约0.5％、约0.035％至约0.1％、约0.040％至约0.5％或约0.045％至约0.5％的眼用药剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些情况下，在施用眼用组合物后，眼用药剂(例如毒蕈碱拮抗剂)的前药被化学转化成眼用药剂(例如毒蕈碱拮抗剂)。在非限制性实例中，毒蕈碱拮抗剂前药具有可被泪液中的一种或多种酶裂解的化学键。在一些实施方案中，眼用药剂为毒蕈碱拮抗剂。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂包括阿托品、硫酸阿托品、去甲阿托品、阿托品-n-氧化物、托品碱、托品酸、天仙子碱、东莨菪碱、托吡卡胺、环喷托酯、哌仑西平、后马托品或其组合。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂为阿托品或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂为硫酸阿托品。如本文所述，眼用药剂包括光学纯的立体异构体、光学富集的立体异构体和立体异构体的外消旋混合物。例如，本文公开的一些眼用组合物包括阿托品或硫酸阿托品，其中阿托品是d-异构体和l-异构体的外消旋混合物；并且本文公开的一些眼用组合物包括阿托品或硫酸阿托品，其中阿托品是光学富集的，有利于更有眼用活性的l-异构体。在一些情
况下，眼用药剂是阿柏西普、兰尼单抗、哌加他尼、环喷托酯、苯肾上腺素、后马托品、东莨菪碱、环喷托酯/苯肾上腺素、苯肾上腺素/东莨菪碱、托吡卡胺、酮咯酸/苯肾上腺素、羟苯丙胺/托吡卡胺、半胱胺、奥克纤溶酶、丝裂霉素、达哌唑、利多卡因、丙美卡因、丁卡因、奥布卡因、阿奇霉素、杆菌肽、贝西沙星、硼酸、氯霉素、环丙沙星、红霉素、更昔洛韦、加替沙星、庆大霉素、碘苷、左氧氟沙星、莫西沙星、纳他霉素、诺氟沙星、氧氟沙星、杆菌肽/多粘菌素b、妥布霉素、多粘菌素b/甲氧苄啶、聚维酮碘、曲氟尿苷、短杆菌肽/新霉素/多粘菌素b、磺胺乙酰钠、磺胺异噁唑、杆菌肽/新霉素/多粘菌素b、土霉素/多粘菌素b、苯肾上腺素/磺胺乙酰钠、阿糖腺苷、溴芬酸、奈帕芬胺、酮咯酸、环孢素、氟比洛芬、舒洛芬、双氯芬酸、阿卡他定、氮卓斯汀、贝他斯汀、色甘酸、依美斯汀、依匹斯汀、酮替芬、左卡巴斯汀、洛度沙胺、奈多罗米、萘甲唑啉、萘甲唑啉/非尼拉敏、萘甲唑啉/硫酸锌、奥洛他定、羟甲唑啉、哌罗来斯、苯肾上腺素/硫酸锌、四氢唑啉、四氢唑啉/硫酸锌、荧光素、荧光素/丙美卡因、奥布卡因/荧光素、吲哚菁绿、台盼蓝、乙酰胆碱、安普乐定、倍他洛尔、比马前列素、溴莫尼定、布林佐胺、溴莫尼定/布林佐胺、卡巴胆碱、卡替洛尔、地美卡溴铵、地匹福林、多佐胺、多佐胺/噻吗洛尔、依可碘酯、肾上腺素、肾上腺素/毛果芸香碱、拉坦前列素、左布洛尔、左倍他洛尔、美替洛尔、毒扁豆碱、毛果芸香碱、他氟前列素、噻吗洛尔、曲伏前列素、乌诺前列酮、人工泪液、地塞米松、二氟泼尼酯、氟轻松、氟米龙、氯替泼诺、甲羟松、泼尼松龙、利美索龙、曲安西龙、氟米龙/磺胺乙酰钠、地塞米松/新霉素、地塞米松/妥布霉素、地塞米松/新霉素/多粘菌素b、氯替泼诺/妥布霉素、泼尼松龙/磺胺乙酰钠、杆菌肽/氢化可的松/新霉素/多粘菌素b、氢化可的松/新霉素/多粘菌素b、氯霉素/氢化可的松/多粘菌素b、新霉素/多粘菌素b/泼尼松龙、庆大霉素/泼尼松龙、酮咯酸/苯肾上腺素、苯海拉明、茶苯海明、双环胺、黄酮哌酯、奥昔布宁、噻托溴铵、天仙子碱、东莨菪碱(l-天仙子碱)、羟嗪、异丙托铵、哌仑西平、索利那新、达非那新、苯扎托品、美贝维林、丙环定、阿地溴铵、盐酸苯海索/苯海索、托特罗定、醋克立定或其任何组合。在一些实施方案中，眼用药剂是醋克立定、托吡卡胺、毛果芸香碱或其组合。
106.在一些实施方案中，本文所述的组合物中眼用药剂的浓度按组合物重量计为约0.001％至约0.45％、约0.005％至约0.45％、约0.010％至约0.45％、约0.015％至约0.45％、约0.020％至约0.45％、约0.025％至约0.45％、约0.030％至约0.45％、约0.035％至约0.45％或约0.040％至约0.45％的眼用药剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，眼用药剂为毒蕈碱拮抗剂。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂包括阿托品、硫酸阿托品、去甲阿托品、阿托品-n-氧化物、托品碱、托品酸、天仙子碱、东莨菪碱、托吡卡胺、环喷托酯、哌仑西平、后马托品或其组合。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂为阿托品或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂为硫酸阿托品。在一些情况下，眼用药剂是阿柏西普、兰尼单抗、哌加他尼、环喷托酯、苯肾上腺素、后马托品、东莨菪碱、环喷托酯/苯肾上腺素、苯肾上腺素/东莨菪碱、托吡卡胺、酮咯酸/苯肾上腺素、羟苯丙胺/托吡卡胺、半胱胺、奥克纤溶酶、丝裂霉素、达哌唑、利多卡因、丙美卡因、丁卡因、奥布卡因、阿奇霉素、杆菌肽、贝西沙星、硼酸、氯霉素、环丙沙星、红霉素、更昔洛韦、加替沙星、庆大霉素、碘苷、左氧氟沙星、莫西沙星、纳他霉素、诺氟沙星、氧氟沙星、杆菌肽/多粘菌素b、妥布霉素、多粘菌素b/甲氧苄啶、聚维酮碘、曲氟尿苷、短杆菌肽/新霉素/多粘菌素b、磺胺乙酰钠、磺胺异噁唑、杆菌肽/新霉素/多粘菌素b、土霉素/多粘菌素b、苯肾上腺素/磺胺乙酰钠、阿糖
腺苷、溴芬酸、奈帕芬胺、酮咯酸、环孢素、氟比洛芬、舒洛芬、双氯芬酸、阿卡他定、氮卓斯汀、贝他斯汀、色甘酸、依美斯汀、依匹斯汀、酮替芬、左卡巴斯汀、洛度沙胺、奈多罗米、萘甲唑啉、萘甲唑啉/非尼拉敏、萘甲唑啉/硫酸锌、奥洛他定、羟甲唑啉、哌罗来斯、苯肾上腺素/硫酸锌、四氢唑啉、四氢唑啉/硫酸锌、荧光素、荧光素/丙美卡因、奥布卡因/荧光素、吲哚菁绿、台盼蓝、乙酰胆碱、安普乐定、倍他洛尔、比马前列素、溴莫尼定、布林佐胺、溴莫尼定/布林佐胺、卡巴胆碱、卡替洛尔、地美卡溴铵、地匹福林、多佐胺、多佐胺/噻吗洛尔、依可碘酯、肾上腺素、肾上腺素/毛果芸香碱、拉坦前列素、左布洛尔、左倍他洛尔、美替洛尔、毒扁豆碱、毛果芸香碱、他氟前列素、噻吗洛尔、曲伏前列素、乌诺前列酮、人工泪液、地塞米松、二氟泼尼酯、氟轻松、氟米龙、氯替泼诺、甲羟松、泼尼松龙、利美索龙、曲安西龙、氟米龙/磺胺乙酰钠、地塞米松/新霉素、地塞米松/妥布霉素、地塞米松/新霉素/多粘菌素b、氯替泼诺/妥布霉素、泼尼松龙/磺胺乙酰钠、杆菌肽/氢化可的松/新霉素/多粘菌素b、氢化可的松/新霉素/多粘菌素b、氯霉素/氢化可的松/多粘菌素b、新霉素/多粘菌素b/泼尼松龙、庆大霉素/泼尼松龙、酮咯酸/苯肾上腺素、苯海拉明、茶苯海明、双环胺、黄酮哌酯、奥昔布宁、噻托溴铵、天仙子碱、东莨菪碱(l-天仙子碱)、羟嗪、异丙托铵、哌仑西平、索利那新、达非那新、苯扎托品、美贝维林、丙环定、阿地溴铵、盐酸苯海索/苯海索、托特罗定、醋克立定或其任何组合。在一些实施方案中，眼用药剂是醋克立定、托吡卡胺、毛果芸香碱或其组合。
107.在一些实施方案中，本文所述的组合物中眼用药剂的浓度按组合物重量计为约0.001％至约0.40％、约0.005％至约0.40％、约0.010％至约0.40％、约0.015％至约0.40％、约0.020％至约0.40％、约0.025％至约0.40％、约0.030％至约0.40％或约0.035％至约0.40％的眼用药剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，眼用药剂为毒蕈碱拮抗剂。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂包括阿托品、硫酸阿托品、去甲阿托品、阿托品-n-氧化物、托品碱、托品酸、天仙子碱、东莨菪碱、托吡卡胺、环喷托酯、哌仑西平、后马托品或其组合。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂为阿托品或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂为硫酸阿托品。在一些情况下，眼用药剂是阿柏西普、兰尼单抗、哌加他尼、环喷托酯、苯肾上腺素、后马托品、东莨菪碱、环喷托酯/苯肾上腺素、苯肾上腺素/东莨菪碱、托吡卡胺、酮咯酸/苯肾上腺素、羟苯丙胺/托吡卡胺、半胱胺、奥克纤溶酶、丝裂霉素、达哌唑、利多卡因、丙美卡因、丁卡因、奥布卡因、阿奇霉素、杆菌肽、贝西沙星、硼酸、氯霉素、环丙沙星、红霉素、更昔洛韦、加替沙星、庆大霉素、碘苷、左氧氟沙星、莫西沙星、纳他霉素、诺氟沙星、氧氟沙星、杆菌肽/多粘菌素b、妥布霉素、多粘菌素b/甲氧苄啶、聚维酮碘、曲氟尿苷、短杆菌肽/新霉素/多粘菌素b、磺胺乙酰钠、磺胺异噁唑、杆菌肽/新霉素/多粘菌素b、土霉素/多粘菌素b、苯肾上腺素/磺胺乙酰钠、阿糖腺苷、溴芬酸、奈帕芬胺、酮咯酸、环孢素、氟比洛芬、舒洛芬、双氯芬酸、阿卡他定、氮卓斯汀、贝他斯汀、色甘酸、依美斯汀、依匹斯汀、酮替芬、左卡巴斯汀、洛度沙胺、奈多罗米、萘甲唑啉、萘甲唑啉/非尼拉敏、萘甲唑啉/硫酸锌、奥洛他定、羟甲唑啉、哌罗来斯、苯肾上腺素/硫酸锌、四氢唑啉、四氢唑啉/硫酸锌、荧光素、荧光素/丙美卡因、奥布卡因/荧光素、吲哚菁绿、台盼蓝、乙酰胆碱、安普乐定、倍他洛尔、比马前列素、溴莫尼定、布林佐胺、溴莫尼定/布林佐胺、卡巴胆碱、卡替洛尔、地美卡溴铵、地匹福林、多佐胺、多佐胺/噻吗洛尔、依可碘酯、肾上腺素、肾上腺素/毛果芸香碱、拉坦前列素、左布洛尔、左倍他洛尔、美替洛尔、毒扁豆碱、毛果芸香碱、他氟前列素、噻吗洛尔、曲伏前列素、乌诺前列酮、人工泪液、地塞米松、二氟泼尼酯、氟轻松、氟米龙、氯
替泼诺、甲羟松、泼尼松龙、利美索龙、曲安西龙、氟米龙/磺胺乙酰钠、地塞米松/新霉素、地塞米松/妥布霉素、地塞米松/新霉素/多粘菌素b、氯替泼诺/妥布霉素、泼尼松龙/磺胺乙酰钠、杆菌肽/氢化可的松/新霉素/多粘菌素b、氢化可的松/新霉素/多粘菌素b、氯霉素/氢化可的松/多粘菌素b、新霉素/多粘菌素b/泼尼松龙、庆大霉素/泼尼松龙、酮咯酸/苯肾上腺素、苯海拉明、茶苯海明、双环胺、黄酮哌酯、奥昔布宁、噻托溴铵、天仙子碱、东莨菪碱(l-天仙子碱)、羟嗪、异丙托铵、哌仑西平、索利那新、达非那新、苯扎托品、美贝维林、丙环定、阿地溴铵、盐酸苯海索/苯海索、托特罗定、醋克立定或其任何组合。在一些实施方案中，眼用药剂是醋克立定、托吡卡胺、毛果芸香碱或其组合。
108.在一些实施方案中，本文所述的组合物中眼用药剂的浓度按组合物重量计为约0.001％至约0.35％、约0.005％至约0.35％、约0.010％至约0.35％、约0.015％至约0.35％、约0.020％至约0.35％、约0.025％至约0.35％、约0.030％至约0.35％或约0.035％至约0.35％的眼用药剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，眼用药剂为毒蕈碱拮抗剂。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂包括阿托品、硫酸阿托品、去甲阿托品、阿托品-n-氧化物、托品碱、托品酸、天仙子碱、东莨菪碱、托吡卡胺、环喷托酯、哌仑西平、后马托品或其组合。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂为阿托品或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂为硫酸阿托品。在一些情况下，眼用药剂是阿柏西普、兰尼单抗、哌加他尼、环喷托酯、苯肾上腺素、后马托品、东莨菪碱、环喷托酯/苯肾上腺素、苯肾上腺素/东莨菪碱、托吡卡胺、酮咯酸/苯肾上腺素、羟苯丙胺/托吡卡胺、半胱胺、奥克纤溶酶、丝裂霉素、达哌唑、利多卡因、丙美卡因、丁卡因、奥布卡因、阿奇霉素、杆菌肽、贝西沙星、硼酸、氯霉素、环丙沙星、红霉素、更昔洛韦、加替沙星、庆大霉素、碘苷、左氧氟沙星、莫西沙星、纳他霉素、诺氟沙星、氧氟沙星、杆菌肽/多粘菌素b、妥布霉素、多粘菌素b/甲氧苄啶、聚维酮碘、曲氟尿苷、短杆菌肽/新霉素/多粘菌素b、磺胺乙酰钠、磺胺异噁唑、杆菌肽/新霉素/多粘菌素b、土霉素/多粘菌素b、苯肾上腺素/磺胺乙酰钠、阿糖腺苷、溴芬酸、奈帕芬胺、酮咯酸、环孢素、氟比洛芬、舒洛芬、双氯芬酸、阿卡他定、氮卓斯汀、贝他斯汀、色甘酸、依美斯汀、依匹斯汀、酮替芬、左卡巴斯汀、洛度沙胺、奈多罗米、萘甲唑啉、萘甲唑啉/非尼拉敏、萘甲唑啉/硫酸锌、奥洛他定、羟甲唑啉、哌罗来斯、苯肾上腺素/硫酸锌、四氢唑啉、四氢唑啉/硫酸锌、荧光素、荧光素/丙美卡因、奥布卡因/荧光素、吲哚菁绿、台盼蓝、乙酰胆碱、安普乐定、倍他洛尔、比马前列素、溴莫尼定、布林佐胺、溴莫尼定/布林佐胺、卡巴胆碱、卡替洛尔、地美卡溴铵、地匹福林、多佐胺、多佐胺/噻吗洛尔、依可碘酯、肾上腺素、肾上腺素/毛果芸香碱、拉坦前列素、左布洛尔、左倍他洛尔、美替洛尔、毒扁豆碱、毛果芸香碱、他氟前列素、噻吗洛尔、曲伏前列素、乌诺前列酮、人工泪液、地塞米松、二氟泼尼酯、氟轻松、氟米龙、氯替泼诺、甲羟松、泼尼松龙、利美索龙、曲安西龙、氟米龙/磺胺乙酰钠、地塞米松/新霉素、地塞米松/妥布霉素、地塞米松/新霉素/多粘菌素b、氯替泼诺/妥布霉素、泼尼松龙/磺胺乙酰钠、杆菌肽/氢化可的松/新霉素/多粘菌素b、氢化可的松/新霉素/多粘菌素b、氯霉素/氢化可的松/多粘菌素b、新霉素/多粘菌素b/泼尼松龙、庆大霉素/泼尼松龙、酮咯酸/苯肾上腺素、苯海拉明、茶苯海明、双环胺、黄酮哌酯、奥昔布宁、噻托溴铵、天仙子碱、东莨菪碱(l-天仙子碱)、羟嗪、异丙托铵、哌仑西平、索利那新、达非那新、苯扎托品、美贝维林、丙环定、阿地溴铵、盐酸苯海索/苯海索、托特罗定、醋克立定或其任何组合。在一些实施方案中，眼用药剂是醋克立定、托吡卡胺、毛果芸香碱或其组合。
109.在一些实施方案中，本文所述的组合物中眼用药剂的浓度按组合物重量计为约0.001％至约0.30％、约0.005％至约0.30％、约0.010％至约0.30％、约0.015％至约0.30％、约0.020％至约0.30％、约0.025％至约0.30％、约0.030％至约0.30％或约0.030％至约0.30％的眼用药剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，眼用药剂为毒蕈碱拮抗剂。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂包括阿托品、硫酸阿托品、去甲阿托品、阿托品-n-氧化物、托品碱、托品酸、天仙子碱、东莨菪碱、托吡卡胺、环喷托酯、哌仑西平、后马托品或其组合。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂为阿托品或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂为硫酸阿托品。在一些情况下，眼用药剂是阿柏西普、兰尼单抗、哌加他尼、环喷托酯、苯肾上腺素、后马托品、东莨菪碱、环喷托酯/苯肾上腺素、苯肾上腺素/东莨菪碱、托吡卡胺、酮咯酸/苯肾上腺素、羟苯丙胺/托吡卡胺、半胱胺、奥克纤溶酶、丝裂霉素、达哌唑、利多卡因、丙美卡因、丁卡因、奥布卡因、阿奇霉素、杆菌肽、贝西沙星、硼酸、氯霉素、环丙沙星、红霉素、更昔洛韦、加替沙星、庆大霉素、碘苷、左氧氟沙星、莫西沙星、纳他霉素、诺氟沙星、氧氟沙星、杆菌肽/多粘菌素b、妥布霉素、多粘菌素b/甲氧苄啶、聚维酮碘、曲氟尿苷、短杆菌肽/新霉素/多粘菌素b、磺胺乙酰钠、磺胺异噁唑、杆菌肽/新霉素/多粘菌素b、土霉素/多粘菌素b、苯肾上腺素/磺胺乙酰钠、阿糖腺苷、溴芬酸、奈帕芬胺、酮咯酸、环孢素、氟比洛芬、舒洛芬、双氯芬酸、阿卡他定、氮卓斯汀、贝他斯汀、色甘酸、依美斯汀、依匹斯汀、酮替芬、左卡巴斯汀、洛度沙胺、奈多罗米、萘甲唑啉、萘甲唑啉/非尼拉敏、萘甲唑啉/硫酸锌、奥洛他定、羟甲唑啉、哌罗来斯、苯肾上腺素/硫酸锌、四氢唑啉、四氢唑啉/硫酸锌、荧光素、荧光素/丙美卡因、奥布卡因/荧光素、吲哚菁绿、台盼蓝、乙酰胆碱、安普乐定、倍他洛尔、比马前列素、溴莫尼定、布林佐胺、溴莫尼定/布林佐胺、卡巴胆碱、卡替洛尔、地美卡溴铵、地匹福林、多佐胺、多佐胺/噻吗洛尔、依可碘酯、肾上腺素、肾上腺素/毛果芸香碱、拉坦前列素、左布洛尔、左倍他洛尔、美替洛尔、毒扁豆碱、毛果芸香碱、他氟前列素、噻吗洛尔、曲伏前列素、乌诺前列酮、人工泪液、地塞米松、二氟泼尼酯、氟轻松、氟米龙、氯替泼诺、甲羟松、泼尼松龙、利美索龙、曲安西龙、氟米龙/磺胺乙酰钠、地塞米松/新霉素、地塞米松/妥布霉素、地塞米松/新霉素/多粘菌素b、氯替泼诺/妥布霉素、泼尼松龙/磺胺乙酰钠、杆菌肽/氢化可的松/新霉素/多粘菌素b、氢化可的松/新霉素/多粘菌素b、氯霉素/氢化可的松/多粘菌素b、新霉素/多粘菌素b/泼尼松龙、庆大霉素/泼尼松龙、酮咯酸/苯肾上腺素、苯海拉明、茶苯海明、双环胺、黄酮哌酯、奥昔布宁、噻托溴铵、天仙子碱、东莨菪碱(l-天仙子碱)、羟嗪、异丙托铵、哌仑西平、索利那新、达非那新、苯扎托品、美贝维林、丙环定、阿地溴铵、盐酸苯海索/苯海索、托特罗定、醋克立定或其任何组合。在一些实施方案中，眼用药剂是醋克立定、托吡卡胺、毛果芸香碱或其组合。
110.在一些实施方案中，本文所述的组合物中眼用药剂的浓度按组合物重量计为约0.001％至约0.25％、约0.005％至约0.25％、约0.010％至约0.25％、约0.015％至约0.25％、约0.020％至约0.25％、约0.025％至约0.25％、约0.030％至约0.25％或约0.035％至约0.25％的眼用药剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，眼用药剂为毒蕈碱拮抗剂。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂包括阿托品、硫酸阿托品、去甲阿托品、阿托品-n-氧化物、托品碱、托品酸、天仙子碱、东莨菪碱、托吡卡胺、环喷托酯、哌仑西平、后马托品或其组合。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂为阿托品或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂为硫酸阿托品。在一些情况下，眼用药剂是阿柏西普、兰尼单抗、哌
加他尼、环喷托酯、苯肾上腺素、后马托品、东莨菪碱、环喷托酯/苯肾上腺素、苯肾上腺素/东莨菪碱、托吡卡胺、酮咯酸/苯肾上腺素、羟苯丙胺/托吡卡胺、半胱胺、奥克纤溶酶、丝裂霉素、达哌唑、利多卡因、丙美卡因、丁卡因、奥布卡因、阿奇霉素、杆菌肽、贝西沙星、硼酸、氯霉素、环丙沙星、红霉素、更昔洛韦、加替沙星、庆大霉素、碘苷、左氧氟沙星、莫西沙星、纳他霉素、诺氟沙星、氧氟沙星、杆菌肽/多粘菌素b、妥布霉素、多粘菌素b/甲氧苄啶、聚维酮碘、曲氟尿苷、短杆菌肽/新霉素/多粘菌素b、磺胺乙酰钠、磺胺异噁唑、杆菌肽/新霉素/多粘菌素b、土霉素/多粘菌素b、苯肾上腺素/磺胺乙酰钠、阿糖腺苷、溴芬酸、奈帕芬胺、酮咯酸、环孢素、氟比洛芬、舒洛芬、双氯芬酸、阿卡他定、氮卓斯汀、贝他斯汀、色甘酸、依美斯汀、依匹斯汀、酮替芬、左卡巴斯汀、洛度沙胺、奈多罗米、萘甲唑啉、萘甲唑啉/非尼拉敏、萘甲唑啉/硫酸锌、奥洛他定、羟甲唑啉、哌罗来斯、苯肾上腺素/硫酸锌、四氢唑啉、四氢唑啉/硫酸锌、荧光素、荧光素/丙美卡因、奥布卡因/荧光素、吲哚菁绿、台盼蓝、乙酰胆碱、安普乐定、倍他洛尔、比马前列素、溴莫尼定、布林佐胺、溴莫尼定/布林佐胺、卡巴胆碱、卡替洛尔、地美卡溴铵、地匹福林、多佐胺、多佐胺/噻吗洛尔、依可碘酯、肾上腺素、肾上腺素/毛果芸香碱、拉坦前列素、左布洛尔、左倍他洛尔、美替洛尔、毒扁豆碱、毛果芸香碱、他氟前列素、噻吗洛尔、曲伏前列素、乌诺前列酮、人工泪液、地塞米松、二氟泼尼酯、氟轻松、氟米龙、氯替泼诺、甲羟松、泼尼松龙、利美索龙、曲安西龙、氟米龙/磺胺乙酰钠、地塞米松/新霉素、地塞米松/妥布霉素、地塞米松/新霉素/多粘菌素b、氯替泼诺/妥布霉素、泼尼松龙/磺胺乙酰钠、杆菌肽/氢化可的松/新霉素/多粘菌素b、氢化可的松/新霉素/多粘菌素b、氯霉素/氢化可的松/多粘菌素b、新霉素/多粘菌素b/泼尼松龙、庆大霉素/泼尼松龙、酮咯酸/苯肾上腺素、苯海拉明、茶苯海明、双环胺、黄酮哌酯、奥昔布宁、噻托溴铵、天仙子碱、东莨菪碱(l-天仙子碱)、羟嗪、异丙托铵、哌仑西平、索利那新、达非那新、苯扎托品、美贝维林、丙环定、阿地溴铵、盐酸苯海索/苯海索、托特罗定、醋克立定或其任何组合。在一些实施方案中，眼用药剂是醋克立定、托吡卡胺、毛果芸香碱或其组合。
111.在一些实施方案中，本文所述的组合物中眼用药剂的浓度按组合物重量计为约0.001％至约0.20％、约0.005％至约0.20％、约0.010％至约0.20％、约0.015％至约0.20％、约0.020％至约0.20％、约0.025％至约0.20％、约0.030％至约0.20％或约0.035％至约0.20％的眼用药剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，眼用药剂为毒蕈碱拮抗剂。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂包括阿托品、硫酸阿托品、去甲阿托品、阿托品-n-氧化物、托品碱、托品酸、天仙子碱、东莨菪碱、托吡卡胺、环喷托酯、哌仑西平、后马托品或其组合。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂为阿托品或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂为硫酸阿托品。在一些情况下，眼用药剂是阿柏西普、兰尼单抗、哌加他尼、环喷托酯、苯肾上腺素、后马托品、东莨菪碱、环喷托酯/苯肾上腺素、苯肾上腺素/东莨菪碱、托吡卡胺、酮咯酸/苯肾上腺素、羟苯丙胺/托吡卡胺、半胱胺、奥克纤溶酶、丝裂霉素、达哌唑、利多卡因、丙美卡因、丁卡因、奥布卡因、阿奇霉素、杆菌肽、贝西沙星、硼酸、氯霉素、环丙沙星、红霉素、更昔洛韦、加替沙星、庆大霉素、碘苷、左氧氟沙星、莫西沙星、纳他霉素、诺氟沙星、氧氟沙星、杆菌肽/多粘菌素b、妥布霉素、多粘菌素b/甲氧苄啶、聚维酮碘、曲氟尿苷、短杆菌肽/新霉素/多粘菌素b、磺胺乙酰钠、磺胺异噁唑、杆菌肽/新霉素/多粘菌素b、土霉素/多粘菌素b、苯肾上腺素/磺胺乙酰钠、阿糖腺苷、溴芬酸、奈帕芬胺、酮咯酸、环孢素、氟比洛芬、舒洛芬、双氯芬酸、阿卡他定、氮卓斯汀、贝他斯汀、色甘酸、依美斯
汀、依匹斯汀、酮替芬、左卡巴斯汀、洛度沙胺、奈多罗米、萘甲唑啉、萘甲唑啉/非尼拉敏、萘甲唑啉/硫酸锌、奥洛他定、羟甲唑啉、哌罗来斯、苯肾上腺素/硫酸锌、四氢唑啉、四氢唑啉/硫酸锌、荧光素、荧光素/丙美卡因、奥布卡因/荧光素、吲哚菁绿、台盼蓝、乙酰胆碱、安普乐定、倍他洛尔、比马前列素、溴莫尼定、布林佐胺、溴莫尼定/布林佐胺、卡巴胆碱、卡替洛尔、地美卡溴铵、地匹福林、多佐胺、多佐胺/噻吗洛尔、依可碘酯、肾上腺素、肾上腺素/毛果芸香碱、拉坦前列素、左布洛尔、左倍他洛尔、美替洛尔、毒扁豆碱、毛果芸香碱、他氟前列素、噻吗洛尔、曲伏前列素、乌诺前列酮、人工泪液、地塞米松、二氟泼尼酯、氟轻松、氟米龙、氯替泼诺、甲羟松、泼尼松龙、利美索龙、曲安西龙、氟米龙/磺胺乙酰钠、地塞米松/新霉素、地塞米松/妥布霉素、地塞米松/新霉素/多粘菌素b、氯替泼诺/妥布霉素、泼尼松龙/磺胺乙酰钠、杆菌肽/氢化可的松/新霉素/多粘菌素b、氢化可的松/新霉素/多粘菌素b、氯霉素/氢化可的松/多粘菌素b、新霉素/多粘菌素b/泼尼松龙、庆大霉素/泼尼松龙、酮咯酸/苯肾上腺素、苯海拉明、茶苯海明、双环胺、黄酮哌酯、奥昔布宁、噻托溴铵、天仙子碱、东莨菪碱(l-天仙子碱)、羟嗪、异丙托铵、哌仑西平、索利那新、达非那新、苯扎托品、美贝维林、丙环定、阿地溴铵、盐酸苯海索/苯海索、托特罗定、醋克立定或其任何组合。在一些实施方案中，眼用药剂是醋克立定、托吡卡胺、毛果芸香碱或其组合。
112.在一些实施方案中，本文所述的组合物中眼用药剂的浓度按组合物重量计为约0.001％至约0.15％、约0.005％至约0.15％、约0.010％至约0.15％、约0.015％至约0.15％、约0.020％至约0.15％、约0.025％至约0.15％、约0.030％至约0.15％或约0.035％至约0.15％的眼用药剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，眼用药剂为毒蕈碱拮抗剂。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂包括阿托品、硫酸阿托品、去甲阿托品、阿托品-n-氧化物、托品碱、托品酸、天仙子碱、东莨菪碱、托吡卡胺、环喷托酯、哌仑西平、后马托品或其组合。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂为阿托品或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂为硫酸阿托品。在一些情况下，眼用药剂是阿柏西普、兰尼单抗、哌加他尼、环喷托酯、苯肾上腺素、后马托品、东莨菪碱、环喷托酯/苯肾上腺素、苯肾上腺素/东莨菪碱、托吡卡胺、酮咯酸/苯肾上腺素、羟苯丙胺/托吡卡胺、半胱胺、奥克纤溶酶、丝裂霉素、达哌唑、利多卡因、丙美卡因、丁卡因、奥布卡因、阿奇霉素、杆菌肽、贝西沙星、硼酸、氯霉素、环丙沙星、红霉素、更昔洛韦、加替沙星、庆大霉素、碘苷、左氧氟沙星、莫西沙星、纳他霉素、诺氟沙星、氧氟沙星、杆菌肽/多粘菌素b、妥布霉素、多粘菌素b/甲氧苄啶、聚维酮碘、曲氟尿苷、短杆菌肽/新霉素/多粘菌素b、磺胺乙酰钠、磺胺异噁唑、杆菌肽/新霉素/多粘菌素b、土霉素/多粘菌素b、苯肾上腺素/磺胺乙酰钠、阿糖腺苷、溴芬酸、奈帕芬胺、酮咯酸、环孢素、氟比洛芬、舒洛芬、双氯芬酸、阿卡他定、氮卓斯汀、贝他斯汀、色甘酸、依美斯汀、依匹斯汀、酮替芬、左卡巴斯汀、洛度沙胺、奈多罗米、萘甲唑啉、萘甲唑啉/非尼拉敏、萘甲唑啉/硫酸锌、奥洛他定、羟甲唑啉、哌罗来斯、苯肾上腺素/硫酸锌、四氢唑啉、四氢唑啉/硫酸锌、荧光素、荧光素/丙美卡因、奥布卡因/荧光素、吲哚菁绿、台盼蓝、乙酰胆碱、安普乐定、倍他洛尔、比马前列素、溴莫尼定、布林佐胺、溴莫尼定/布林佐胺、卡巴胆碱、卡替洛尔、地美卡溴铵、地匹福林、多佐胺、多佐胺/噻吗洛尔、依可碘酯、肾上腺素、肾上腺素/毛果芸香碱、拉坦前列素、左布洛尔、左倍他洛尔、美替洛尔、毒扁豆碱、毛果芸香碱、他氟前列素、噻吗洛尔、曲伏前列素、乌诺前列酮、人工泪液、地塞米松、二氟泼尼酯、氟轻松、氟米龙、氯替泼诺、甲羟松、泼尼松龙、利美索龙、曲安西龙、氟米龙/磺胺乙酰钠、地塞米松/新霉素、地
塞米松/妥布霉素、地塞米松/新霉素/多粘菌素b、氯替泼诺/妥布霉素、泼尼松龙/磺胺乙酰钠、杆菌肽/氢化可的松/新霉素/多粘菌素b、氢化可的松/新霉素/多粘菌素b、氯霉素/氢化可的松/多粘菌素b、新霉素/多粘菌素b/泼尼松龙、庆大霉素/泼尼松龙、酮咯酸/苯肾上腺素、苯海拉明、茶苯海明、双环胺、黄酮哌酯、奥昔布宁、噻托溴铵、天仙子碱、东莨菪碱(l-天仙子碱)、羟嗪、异丙托铵、哌仑西平、索利那新、达非那新、苯扎托品、美贝维林、丙环定、阿地溴铵、盐酸苯海索/苯海索、托特罗定、醋克立定或其任何组合。在一些实施方案中，眼用药剂是醋克立定、托吡卡胺、毛果芸香碱或其组合。
113.在一些实施方案中，本文所述的组合物中眼用药剂的浓度按组合物重量计为约0.001％至约0.1％、约0.005％至约0.1％、约0.010％至约0.1％、约0.015％至约0.1％、约0.020％至约0.1％、约0.025％至约0.1％、约0.030％至约0.1％、约0.035％至约0.1％、约0.040％至约0.1％或约0.045％至约0.1％的眼用药剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，眼用药剂为毒蕈碱拮抗剂。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂包括阿托品、硫酸阿托品、去甲阿托品、阿托品-n-氧化物、托品碱、托品酸、天仙子碱、东莨菪碱、托吡卡胺、环喷托酯、哌仑西平、后马托品或其组合。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂为阿托品或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂为硫酸阿托品。在一些情况下，眼用药剂是阿柏西普、兰尼单抗、哌加他尼、环喷托酯、苯肾上腺素、后马托品、东莨菪碱、环喷托酯/苯肾上腺素、苯肾上腺素/东莨菪碱、托吡卡胺、酮咯酸/苯肾上腺素、羟苯丙胺/托吡卡胺、半胱胺、奥克纤溶酶、丝裂霉素、达哌唑、利多卡因、丙美卡因、丁卡因、奥布卡因、阿奇霉素、杆菌肽、贝西沙星、硼酸、氯霉素、环丙沙星、红霉素、更昔洛韦、加替沙星、庆大霉素、碘苷、左氧氟沙星、莫西沙星、纳他霉素、诺氟沙星、氧氟沙星、杆菌肽/多粘菌素b、妥布霉素、多粘菌素b/甲氧苄啶、聚维酮碘、曲氟尿苷、短杆菌肽/新霉素/多粘菌素b、磺胺乙酰钠、磺胺异噁唑、杆菌肽/新霉素/多粘菌素b、土霉素/多粘菌素b、苯肾上腺素/磺胺乙酰钠、阿糖腺苷、溴芬酸、奈帕芬胺、酮咯酸、环孢素、氟比洛芬、舒洛芬、双氯芬酸、阿卡他定、氮卓斯汀、贝他斯汀、色甘酸、依美斯汀、依匹斯汀、酮替芬、左卡巴斯汀、洛度沙胺、奈多罗米、萘甲唑啉、萘甲唑啉/非尼拉敏、萘甲唑啉/硫酸锌、奥洛他定、羟甲唑啉、哌罗来斯、苯肾上腺素/硫酸锌、四氢唑啉、四氢唑啉/硫酸锌、荧光素、荧光素/丙美卡因、奥布卡因/荧光素、吲哚菁绿、台盼蓝、乙酰胆碱、安普乐定、倍他洛尔、比马前列素、溴莫尼定、布林佐胺、溴莫尼定/布林佐胺、卡巴胆碱、卡替洛尔、地美卡溴铵、地匹福林、多佐胺、多佐胺/噻吗洛尔、依可碘酯、肾上腺素、肾上腺素/毛果芸香碱、拉坦前列素、左布洛尔、左倍他洛尔、美替洛尔、毒扁豆碱、毛果芸香碱、他氟前列素、噻吗洛尔、曲伏前列素、乌诺前列酮、人工泪液、地塞米松、二氟泼尼酯、氟轻松、氟米龙、氯替泼诺、甲羟松、泼尼松龙、利美索龙、曲安西龙、氟米龙/磺胺乙酰钠、地塞米松/新霉素、地塞米松/妥布霉素、地塞米松/新霉素/多粘菌素b、氯替泼诺/妥布霉素、泼尼松龙/磺胺乙酰钠、杆菌肽/氢化可的松/新霉素/多粘菌素b、氢化可的松/新霉素/多粘菌素b、氯霉素/氢化可的松/多粘菌素b、新霉素/多粘菌素b/泼尼松龙、庆大霉素/泼尼松龙、酮咯酸/苯肾上腺素、苯海拉明、茶苯海明、双环胺、黄酮哌酯、奥昔布宁、噻托溴铵、天仙子碱、东莨菪碱(l-天仙子碱)、羟嗪、异丙托铵、哌仑西平、索利那新、达非那新、苯扎托品、美贝维林、丙环定、阿地溴铵、盐酸苯海索/苯海索、托特罗定、醋克立定或其任何组合。在一些实施方案中，眼用药剂是醋克立定、托吡卡胺、毛果芸香碱或其组合。
114.在一些实施方案中，本文所述的组合物中眼用药剂的浓度按组合物重量计为约
0.001％至约0.095％、约0.005％至约0.095％、约0.010％至约0.095％、约0.015％至约0.095％、约0.020％至约0.095％、约0.025％至约0.095％、约0.030％至约0.095％、约0.035％至约0.095％或约0.040％至约0.095％的眼用药剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，眼用药剂为毒蕈碱拮抗剂。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂包括阿托品、硫酸阿托品、去甲阿托品、阿托品-n-氧化物、托品碱、托品酸、天仙子碱、东莨菪碱、托吡卡胺、环喷托酯、哌仑西平、后马托品或其组合。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂为阿托品或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂为硫酸阿托品。在一些情况下，眼用药剂是阿柏西普、兰尼单抗、哌加他尼、环喷托酯、苯肾上腺素、后马托品、东莨菪碱、环喷托酯/苯肾上腺素、苯肾上腺素/东莨菪碱、托吡卡胺、酮咯酸/苯肾上腺素、羟苯丙胺/托吡卡胺、半胱胺、奥克纤溶酶、丝裂霉素、达哌唑、利多卡因、丙美卡因、丁卡因、奥布卡因、阿奇霉素、杆菌肽、贝西沙星、硼酸、氯霉素、环丙沙星、红霉素、更昔洛韦、加替沙星、庆大霉素、碘苷、左氧氟沙星、莫西沙星、纳他霉素、诺氟沙星、氧氟沙星、杆菌肽/多粘菌素b、妥布霉素、多粘菌素b/甲氧苄啶、聚维酮碘、曲氟尿苷、短杆菌肽/新霉素/多粘菌素b、磺胺乙酰钠、磺胺异噁唑、杆菌肽/新霉素/多粘菌素b、土霉素/多粘菌素b、苯肾上腺素/磺胺乙酰钠、阿糖腺苷、溴芬酸、奈帕芬胺、酮咯酸、环孢素、氟比洛芬、舒洛芬、双氯芬酸、阿卡他定、氮卓斯汀、贝他斯汀、色甘酸、依美斯汀、依匹斯汀、酮替芬、左卡巴斯汀、洛度沙胺、奈多罗米、萘甲唑啉、萘甲唑啉/非尼拉敏、萘甲唑啉/硫酸锌、奥洛他定、羟甲唑啉、哌罗来斯、苯肾上腺素/硫酸锌、四氢唑啉、四氢唑啉/硫酸锌、荧光素、荧光素/丙美卡因、奥布卡因/荧光素、吲哚菁绿、台盼蓝、乙酰胆碱、安普乐定、倍他洛尔、比马前列素、溴莫尼定、布林佐胺、溴莫尼定/布林佐胺、卡巴胆碱、卡替洛尔、地美卡溴铵、地匹福林、多佐胺、多佐胺/噻吗洛尔、依可碘酯、肾上腺素、肾上腺素/毛果芸香碱、拉坦前列素、左布洛尔、左倍他洛尔、美替洛尔、毒扁豆碱、毛果芸香碱、他氟前列素、噻吗洛尔、曲伏前列素、乌诺前列酮、人工泪液、地塞米松、二氟泼尼酯、氟轻松、氟米龙、氯替泼诺、甲羟松、泼尼松龙、利美索龙、曲安西龙、氟米龙/磺胺乙酰钠、地塞米松/新霉素、地塞米松/妥布霉素、地塞米松/新霉素/多粘菌素b、氯替泼诺/妥布霉素、泼尼松龙/磺胺乙酰钠、杆菌肽/氢化可的松/新霉素/多粘菌素b、氢化可的松/新霉素/多粘菌素b、氯霉素/氢化可的松/多粘菌素b、新霉素/多粘菌素b/泼尼松龙、庆大霉素/泼尼松龙、酮咯酸/苯肾上腺素、苯海拉明、茶苯海明、双环胺、黄酮哌酯、奥昔布宁、噻托溴铵、天仙子碱、东莨菪碱(l-天仙子碱)、羟嗪、异丙托铵、哌仑西平、索利那新、达非那新、苯扎托品、美贝维林、丙环定、阿地溴铵、盐酸苯海索/苯海索、托特罗定、醋克立定或其任何组合。在一些实施方案中，眼用药剂是醋克立定、托吡卡胺、毛果芸香碱或其组合。
115.在一些实施方案中，本文所述的组合物中眼用药剂的浓度按组合物重量计为约0.001％至约0.090％、约0.005％至约0.090％、约0.010％至约0.090％、约0.015％至约0.090％、约0.020％至约0.090％、约0.025％至约0.090％、约0.030％至约0.090％、约0.035％至约0.090％的眼用药剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，眼用药剂为毒蕈碱拮抗剂。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂包括阿托品、硫酸阿托品、去甲阿托品、阿托品-n-氧化物、托品碱、托品酸、天仙子碱、东莨菪碱、托吡卡胺、环喷托酯、哌仑西平、后马托品或其组合。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂为阿托品或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂为硫酸阿托品。在一些情况下，眼用药剂是阿柏西普、兰尼单抗、哌加他尼、环喷托酯、苯肾上腺素、后马托品、东莨菪碱、环喷托酯/苯肾上腺素、
苯肾上腺素/东莨菪碱、托吡卡胺、酮咯酸/苯肾上腺素、羟苯丙胺/托吡卡胺、半胱胺、奥克纤溶酶、丝裂霉素、达哌唑、利多卡因、丙美卡因、丁卡因、奥布卡因、阿奇霉素、杆菌肽、贝西沙星、硼酸、氯霉素、环丙沙星、红霉素、更昔洛韦、加替沙星、庆大霉素、碘苷、左氧氟沙星、莫西沙星、纳他霉素、诺氟沙星、氧氟沙星、杆菌肽/多粘菌素b、妥布霉素、多粘菌素b/甲氧苄啶、聚维酮碘、曲氟尿苷、短杆菌肽/新霉素/多粘菌素b、磺胺乙酰钠、磺胺异噁唑、杆菌肽/新霉素/多粘菌素b、土霉素/多粘菌素b、苯肾上腺素/磺胺乙酰钠、阿糖腺苷、溴芬酸、奈帕芬胺、酮咯酸、环孢素、氟比洛芬、舒洛芬、双氯芬酸、阿卡他定、氮卓斯汀、贝他斯汀、色甘酸、依美斯汀、依匹斯汀、酮替芬、左卡巴斯汀、洛度沙胺、奈多罗米、萘甲唑啉、萘甲唑啉/非尼拉敏、萘甲唑啉/硫酸锌、奥洛他定、羟甲唑啉、哌罗来斯、苯肾上腺素/硫酸锌、四氢唑啉、四氢唑啉/硫酸锌、荧光素、荧光素/丙美卡因、奥布卡因/荧光素、吲哚菁绿、台盼蓝、乙酰胆碱、安普乐定、倍他洛尔、比马前列素、溴莫尼定、布林佐胺、溴莫尼定/布林佐胺、卡巴胆碱、卡替洛尔、地美卡溴铵、地匹福林、多佐胺、多佐胺/噻吗洛尔、依可碘酯、肾上腺素、肾上腺素/毛果芸香碱、拉坦前列素、左布洛尔、左倍他洛尔、美替洛尔、毒扁豆碱、毛果芸香碱、他氟前列素、噻吗洛尔、曲伏前列素、乌诺前列酮、人工泪液、地塞米松、二氟泼尼酯、氟轻松、氟米龙、氯替泼诺、甲羟松、泼尼松龙、利美索龙、曲安西龙、氟米龙/磺胺乙酰钠、地塞米松/新霉素、地塞米松/妥布霉素、地塞米松/新霉素/多粘菌素b、氯替泼诺/妥布霉素、泼尼松龙/磺胺乙酰钠、杆菌肽/氢化可的松/新霉素/多粘菌素b、氢化可的松/新霉素/多粘菌素b、氯霉素/氢化可的松/多粘菌素b、新霉素/多粘菌素b/泼尼松龙、庆大霉素/泼尼松龙、酮咯酸/苯肾上腺素、苯海拉明、茶苯海明、双环胺、黄酮哌酯、奥昔布宁、噻托溴铵、天仙子碱、东莨菪碱(l-天仙子碱)、羟嗪、异丙托铵、哌仑西平、索利那新、达非那新、苯扎托品、美贝维林、丙环定、阿地溴铵、盐酸苯海索/苯海索、托特罗定、醋克立定或其任何组合。在一些实施方案中，眼用药剂是醋克立定、托吡卡胺、毛果芸香碱或其组合。
116.在一些实施方案中，本文所述的组合物中眼用药剂的浓度按组合物重量计为约0.001％至约0.085％、约0.005％至约0.085％、约0.010％至约0.085％、约0.015％至约0.085％、约0.020％至约0.085％、约0.025％至约0.085％、约0.030％至约0.085％、约0.035％至约0.085％的眼用药剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，眼用药剂为毒蕈碱拮抗剂。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂包括阿托品、硫酸阿托品、去甲阿托品、阿托品-n-氧化物、托品碱、托品酸、天仙子碱、东莨菪碱、托吡卡胺、环喷托酯、哌仑西平、后马托品或其组合。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂为阿托品或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂为硫酸阿托品。在一些情况下，眼用药剂是阿柏西普、兰尼单抗、哌加他尼、环喷托酯、苯肾上腺素、后马托品、东莨菪碱、环喷托酯/苯肾上腺素、苯肾上腺素/东莨菪碱、托吡卡胺、酮咯酸/苯肾上腺素、羟苯丙胺/托吡卡胺、半胱胺、奥克纤溶酶、丝裂霉素、达哌唑、利多卡因、丙美卡因、丁卡因、奥布卡因、阿奇霉素、杆菌肽、贝西沙星、硼酸、氯霉素、环丙沙星、红霉素、更昔洛韦、加替沙星、庆大霉素、碘苷、左氧氟沙星、莫西沙星、纳他霉素、诺氟沙星、氧氟沙星、杆菌肽/多粘菌素b、妥布霉素、多粘菌素b/甲氧苄啶、聚维酮碘、曲氟尿苷、短杆菌肽/新霉素/多粘菌素b、磺胺乙酰钠、磺胺异噁唑、杆菌肽/新霉素/多粘菌素b、土霉素/多粘菌素b、苯肾上腺素/磺胺乙酰钠、阿糖腺苷、溴芬酸、奈帕芬胺、酮咯酸、环孢素、氟比洛芬、舒洛芬、双氯芬酸、阿卡他定、氮卓斯汀、贝他斯汀、色甘酸、依美斯汀、依匹斯汀、酮替芬、左卡巴斯汀、洛度沙胺、奈多罗米、萘甲唑啉、萘甲唑啉/非
尼拉敏、萘甲唑啉/硫酸锌、奥洛他定、羟甲唑啉、哌罗来斯、苯肾上腺素/硫酸锌、四氢唑啉、四氢唑啉/硫酸锌、荧光素、荧光素/丙美卡因、奥布卡因/荧光素、吲哚菁绿、台盼蓝、乙酰胆碱、安普乐定、倍他洛尔、比马前列素、溴莫尼定、布林佐胺、溴莫尼定/布林佐胺、卡巴胆碱、卡替洛尔、地美卡溴铵、地匹福林、多佐胺、多佐胺/噻吗洛尔、依可碘酯、肾上腺素、肾上腺素/毛果芸香碱、拉坦前列素、左布洛尔、左倍他洛尔、美替洛尔、毒扁豆碱、毛果芸香碱、他氟前列素、噻吗洛尔、曲伏前列素、乌诺前列酮、人工泪液、地塞米松、二氟泼尼酯、氟轻松、氟米龙、氯替泼诺、甲羟松、泼尼松龙、利美索龙、曲安西龙、氟米龙/磺胺乙酰钠、地塞米松/新霉素、地塞米松/妥布霉素、地塞米松/新霉素/多粘菌素b、氯替泼诺/妥布霉素、泼尼松龙/磺胺乙酰钠、杆菌肽/氢化可的松/新霉素/多粘菌素b、氢化可的松/新霉素/多粘菌素b、氯霉素/氢化可的松/多粘菌素b、新霉素/多粘菌素b/泼尼松龙、庆大霉素/泼尼松龙、酮咯酸/苯肾上腺素、苯海拉明、茶苯海明、双环胺、黄酮哌酯、奥昔布宁、噻托溴铵、天仙子碱、东莨菪碱(l-天仙子碱)、羟嗪、异丙托铵、哌仑西平、索利那新、达非那新、苯扎托品、美贝维林、丙环定、阿地溴铵、盐酸苯海索/苯海索、托特罗定、醋克立定或其任何组合。在一些实施方案中，眼用药剂是醋克立定、托吡卡胺、毛果芸香碱或其组合。
117.在一些实施方案中，本文所述的组合物中眼用药剂的浓度按组合物重量计为约0.001％至约0.080％、约0.005％至约0.080％、约0.010％至约0.080％、约0.015％至约0.080％、约0.020％至约0.080％、约0.025％至约0.080％、约0.030％至约0.080％、约0.035％至约0.080％的眼用药剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，眼用药剂为毒蕈碱拮抗剂。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂包括阿托品、硫酸阿托品、去甲阿托品、阿托品-n-氧化物、托品碱、托品酸、天仙子碱、东莨菪碱、托吡卡胺、环喷托酯、哌仑西平、后马托品或其组合。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂为阿托品或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂为硫酸阿托品。在一些情况下，眼用药剂是阿柏西普、兰尼单抗、哌加他尼、环喷托酯、苯肾上腺素、后马托品、东莨菪碱、环喷托酯/苯肾上腺素、苯肾上腺素/东莨菪碱、托吡卡胺、酮咯酸/苯肾上腺素、羟苯丙胺/托吡卡胺、半胱胺、奥克纤溶酶、丝裂霉素、达哌唑、利多卡因、丙美卡因、丁卡因、奥布卡因、阿奇霉素、杆菌肽、贝西沙星、硼酸、氯霉素、环丙沙星、红霉素、更昔洛韦、加替沙星、庆大霉素、碘苷、左氧氟沙星、莫西沙星、纳他霉素、诺氟沙星、氧氟沙星、杆菌肽/多粘菌素b、妥布霉素、多粘菌素b/甲氧苄啶、聚维酮碘、曲氟尿苷、短杆菌肽/新霉素/多粘菌素b、磺胺乙酰钠、磺胺异噁唑、杆菌肽/新霉素/多粘菌素b、土霉素/多粘菌素b、苯肾上腺素/磺胺乙酰钠、阿糖腺苷、溴芬酸、奈帕芬胺、酮咯酸、环孢素、氟比洛芬、舒洛芬、双氯芬酸、阿卡他定、氮卓斯汀、贝他斯汀、色甘酸、依美斯汀、依匹斯汀、酮替芬、左卡巴斯汀、洛度沙胺、奈多罗米、萘甲唑啉、萘甲唑啉/非尼拉敏、萘甲唑啉/硫酸锌、奥洛他定、羟甲唑啉、哌罗来斯、苯肾上腺素/硫酸锌、四氢唑啉、四氢唑啉/硫酸锌、荧光素、荧光素/丙美卡因、奥布卡因/荧光素、吲哚菁绿、台盼蓝、乙酰胆碱、安普乐定、倍他洛尔、比马前列素、溴莫尼定、布林佐胺、溴莫尼定/布林佐胺、卡巴胆碱、卡替洛尔、地美卡溴铵、地匹福林、多佐胺、多佐胺/噻吗洛尔、依可碘酯、肾上腺素、肾上腺素/毛果芸香碱、拉坦前列素、左布洛尔、左倍他洛尔、美替洛尔、毒扁豆碱、毛果芸香碱、他氟前列素、噻吗洛尔、曲伏前列素、乌诺前列酮、人工泪液、地塞米松、二氟泼尼酯、氟轻松、氟米龙、氯替泼诺、甲羟松、泼尼松龙、利美索龙、曲安西龙、氟米龙/磺胺乙酰钠、地塞米松/新霉素、地塞米松/妥布霉素、地塞米松/新霉素/多粘菌素b、氯替泼诺/妥布霉素、泼尼松
龙/磺胺乙酰钠、杆菌肽/氢化可的松/新霉素/多粘菌素b、氢化可的松/新霉素/多粘菌素b、氯霉素/氢化可的松/多粘菌素b、新霉素/多粘菌素b/泼尼松龙、庆大霉素/泼尼松龙、酮咯酸/苯肾上腺素、苯海拉明、茶苯海明、双环胺、黄酮哌酯、奥昔布宁、噻托溴铵、天仙子碱、东莨菪碱(l-天仙子碱)、羟嗪、异丙托铵、哌仑西平、索利那新、达非那新、苯扎托品、美贝维林、丙环定、阿地溴铵、盐酸苯海索/苯海索、托特罗定、醋克立定或其任何组合。在一些实施方案中，眼用药剂是醋克立定、托吡卡胺、毛果芸香碱或其组合。
118.在一些实施方案中，本文所述的组合物中眼用药剂的浓度按组合物重量计为约0.001％至约0.075％、约0.005％至约0.075％、约0.010％至约0.075％、约0.015％至约0.075％、约0.020％至约0.075％、约0.025％至约0.075％、约0.030％至约0.075％、约0.035％至约0.075％的眼用药剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，眼用药剂为毒蕈碱拮抗剂。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂包括阿托品、硫酸阿托品、去甲阿托品、阿托品-n-氧化物、托品碱、托品酸、天仙子碱、东莨菪碱、托吡卡胺、环喷托酯、哌仑西平、后马托品或其组合。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂为阿托品或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂为硫酸阿托品。在一些情况下，眼用药剂是阿柏西普、兰尼单抗、哌加他尼、环喷托酯、苯肾上腺素、后马托品、东莨菪碱、环喷托酯/苯肾上腺素、苯肾上腺素/东莨菪碱、托吡卡胺、酮咯酸/苯肾上腺素、羟苯丙胺/托吡卡胺、半胱胺、奥克纤溶酶、丝裂霉素、达哌唑、利多卡因、丙美卡因、丁卡因、奥布卡因、阿奇霉素、杆菌肽、贝西沙星、硼酸、氯霉素、环丙沙星、红霉素、更昔洛韦、加替沙星、庆大霉素、碘苷、左氧氟沙星、莫西沙星、纳他霉素、诺氟沙星、氧氟沙星、杆菌肽/多粘菌素b、妥布霉素、多粘菌素b/甲氧苄啶、聚维酮碘、曲氟尿苷、短杆菌肽/新霉素/多粘菌素b、磺胺乙酰钠、磺胺异噁唑、杆菌肽/新霉素/多粘菌素b、土霉素/多粘菌素b、苯肾上腺素/磺胺乙酰钠、阿糖腺苷、溴芬酸、奈帕芬胺、酮咯酸、环孢素、氟比洛芬、舒洛芬、双氯芬酸、阿卡他定、氮卓斯汀、贝他斯汀、色甘酸、依美斯汀、依匹斯汀、酮替芬、左卡巴斯汀、洛度沙胺、奈多罗米、萘甲唑啉、萘甲唑啉/非尼拉敏、萘甲唑啉/硫酸锌、奥洛他定、羟甲唑啉、哌罗来斯、苯肾上腺素/硫酸锌、四氢唑啉、四氢唑啉/硫酸锌、荧光素、荧光素/丙美卡因、奥布卡因/荧光素、吲哚菁绿、台盼蓝、乙酰胆碱、安普乐定、倍他洛尔、比马前列素、溴莫尼定、布林佐胺、溴莫尼定/布林佐胺、卡巴胆碱、卡替洛尔、地美卡溴铵、地匹福林、多佐胺、多佐胺/噻吗洛尔、依可碘酯、肾上腺素、肾上腺素/毛果芸香碱、拉坦前列素、左布洛尔、左倍他洛尔、美替洛尔、毒扁豆碱、毛果芸香碱、他氟前列素、噻吗洛尔、曲伏前列素、乌诺前列酮、人工泪液、地塞米松、二氟泼尼酯、氟轻松、氟米龙、氯替泼诺、甲羟松、泼尼松龙、利美索龙、曲安西龙、氟米龙/磺胺乙酰钠、地塞米松/新霉素、地塞米松/妥布霉素、地塞米松/新霉素/多粘菌素b、氯替泼诺/妥布霉素、泼尼松龙/磺胺乙酰钠、杆菌肽/氢化可的松/新霉素/多粘菌素b、氢化可的松/新霉素/多粘菌素b、氯霉素/氢化可的松/多粘菌素b、新霉素/多粘菌素b/泼尼松龙、庆大霉素/泼尼松龙、酮咯酸/苯肾上腺素、苯海拉明、茶苯海明、双环胺、黄酮哌酯、奥昔布宁、噻托溴铵、天仙子碱、东莨菪碱(l-天仙子碱)、羟嗪、异丙托铵、哌仑西平、索利那新、达非那新、苯扎托品、美贝维林、丙环定、阿地溴铵、盐酸苯海索/苯海索、托特罗定、醋克立定或其任何组合。在一些实施方案中，眼用药剂是醋克立定、托吡卡胺、毛果芸香碱或其组合。
119.在一些实施方案中，本文所述的组合物中眼用药剂的浓度按组合物重量计为约0.001％至约0.070％、约0.005％至约0.070％、约0.010％至约0.070％、约0.015％至约
0.070％、约0.020％至约0.070％、约0.025％至约0.070％、约0.030％至约0.070％、约0.035％至约0.070％的眼用药剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，眼用药剂为毒蕈碱拮抗剂。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂包括阿托品、硫酸阿托品、去甲阿托品、阿托品-n-氧化物、托品碱、托品酸、天仙子碱、东莨菪碱、托吡卡胺、环喷托酯、哌仑西平、后马托品或其组合。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂为阿托品或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂为硫酸阿托品。在一些情况下，眼用药剂是阿柏西普、兰尼单抗、哌加他尼、环喷托酯、苯肾上腺素、后马托品、东莨菪碱、环喷托酯/苯肾上腺素、苯肾上腺素/东莨菪碱、托吡卡胺、酮咯酸/苯肾上腺素、羟苯丙胺/托吡卡胺、半胱胺、奥克纤溶酶、丝裂霉素、达哌唑、利多卡因、丙美卡因、丁卡因、奥布卡因、阿奇霉素、杆菌肽、贝西沙星、硼酸、氯霉素、环丙沙星、红霉素、更昔洛韦、加替沙星、庆大霉素、碘苷、左氧氟沙星、莫西沙星、纳他霉素、诺氟沙星、氧氟沙星、杆菌肽/多粘菌素b、妥布霉素、多粘菌素b/甲氧苄啶、聚维酮碘、曲氟尿苷、短杆菌肽/新霉素/多粘菌素b、磺胺乙酰钠、磺胺异噁唑、杆菌肽/新霉素/多粘菌素b、土霉素/多粘菌素b、苯肾上腺素/磺胺乙酰钠、阿糖腺苷、溴芬酸、奈帕芬胺、酮咯酸、环孢素、氟比洛芬、舒洛芬、双氯芬酸、阿卡他定、氮卓斯汀、贝他斯汀、色甘酸、依美斯汀、依匹斯汀、酮替芬、左卡巴斯汀、洛度沙胺、奈多罗米、萘甲唑啉、萘甲唑啉/非尼拉敏、萘甲唑啉/硫酸锌、奥洛他定、羟甲唑啉、哌罗来斯、苯肾上腺素/硫酸锌、四氢唑啉、四氢唑啉/硫酸锌、荧光素、荧光素/丙美卡因、奥布卡因/荧光素、吲哚菁绿、台盼蓝、乙酰胆碱、安普乐定、倍他洛尔、比马前列素、溴莫尼定、布林佐胺、溴莫尼定/布林佐胺、卡巴胆碱、卡替洛尔、地美卡溴铵、地匹福林、多佐胺、多佐胺/噻吗洛尔、依可碘酯、肾上腺素、肾上腺素/毛果芸香碱、拉坦前列素、左布洛尔、左倍他洛尔、美替洛尔、毒扁豆碱、毛果芸香碱、他氟前列素、噻吗洛尔、曲伏前列素、乌诺前列酮、人工泪液、地塞米松、二氟泼尼酯、氟轻松、氟米龙、氯替泼诺、甲羟松、泼尼松龙、利美索龙、曲安西龙、氟米龙/磺胺乙酰钠、地塞米松/新霉素、地塞米松/妥布霉素、地塞米松/新霉素/多粘菌素b、氯替泼诺/妥布霉素、泼尼松龙/磺胺乙酰钠、杆菌肽/氢化可的松/新霉素/多粘菌素b、氢化可的松/新霉素/多粘菌素b、氯霉素/氢化可的松/多粘菌素b、新霉素/多粘菌素b/泼尼松龙、庆大霉素/泼尼松龙、酮咯酸/苯肾上腺素、苯海拉明、茶苯海明、双环胺、黄酮哌酯、奥昔布宁、噻托溴铵、天仙子碱、东莨菪碱(l-天仙子碱)、羟嗪、异丙托铵、哌仑西平、索利那新、达非那新、苯扎托品、美贝维林、丙环定、阿地溴铵、盐酸苯海索/苯海索、托特罗定、醋克立定或其任何组合。在一些实施方案中，眼用药剂是醋克立定、托吡卡胺、毛果芸香碱或其组合。
120.在一些实施方案中，本文所述的组合物中眼用药剂的浓度按组合物重量计为约0.001％至约0.065％、约0.005％至约0.065％、约0.010％至约0.065％、约0.015％至约0.065％、约0.020％至约0.065％、约0.025％至约0.065％、约0.030％至约0.065％、约0.035％至约0.065％的眼用药剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，眼用药剂为毒蕈碱拮抗剂。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂包括阿托品、硫酸阿托品、去甲阿托品、阿托品-n-氧化物、托品碱、托品酸、天仙子碱、东莨菪碱、托吡卡胺、环喷托酯、哌仑西平、后马托品或其组合。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂为阿托品或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂为硫酸阿托品。在一些情况下，眼用药剂是阿柏西普、兰尼单抗、哌加他尼、环喷托酯、苯肾上腺素、后马托品、东莨菪碱、环喷托酯/苯肾上腺素、苯肾上腺素/东莨菪碱、托吡卡胺、酮咯酸/苯肾上腺素、羟苯丙胺/托吡卡胺、半胱胺、奥克
纤溶酶、丝裂霉素、达哌唑、利多卡因、丙美卡因、丁卡因、奥布卡因、阿奇霉素、杆菌肽、贝西沙星、硼酸、氯霉素、环丙沙星、红霉素、更昔洛韦、加替沙星、庆大霉素、碘苷、左氧氟沙星、莫西沙星、纳他霉素、诺氟沙星、氧氟沙星、杆菌肽/多粘菌素b、妥布霉素、多粘菌素b/甲氧苄啶、聚维酮碘、曲氟尿苷、短杆菌肽/新霉素/多粘菌素b、磺胺乙酰钠、磺胺异噁唑、杆菌肽/新霉素/多粘菌素b、土霉素/多粘菌素b、苯肾上腺素/磺胺乙酰钠、阿糖腺苷、溴芬酸、奈帕芬胺、酮咯酸、环孢素、氟比洛芬、舒洛芬、双氯芬酸、阿卡他定、氮卓斯汀、贝他斯汀、色甘酸、依美斯汀、依匹斯汀、酮替芬、左卡巴斯汀、洛度沙胺、奈多罗米、萘甲唑啉、萘甲唑啉/非尼拉敏、萘甲唑啉/硫酸锌、奥洛他定、羟甲唑啉、哌罗来斯、苯肾上腺素/硫酸锌、四氢唑啉、四氢唑啉/硫酸锌、荧光素、荧光素/丙美卡因、奥布卡因/荧光素、吲哚菁绿、台盼蓝、乙酰胆碱、安普乐定、倍他洛尔、比马前列素、溴莫尼定、布林佐胺、溴莫尼定/布林佐胺、卡巴胆碱、卡替洛尔、地美卡溴铵、地匹福林、多佐胺、多佐胺/噻吗洛尔、依可碘酯、肾上腺素、肾上腺素/毛果芸香碱、拉坦前列素、左布洛尔、左倍他洛尔、美替洛尔、毒扁豆碱、毛果芸香碱、他氟前列素、噻吗洛尔、曲伏前列素、乌诺前列酮、人工泪液、地塞米松、二氟泼尼酯、氟轻松、氟米龙、氯替泼诺、甲羟松、泼尼松龙、利美索龙、曲安西龙、氟米龙/磺胺乙酰钠、地塞米松/新霉素、地塞米松/妥布霉素、地塞米松/新霉素/多粘菌素b、氯替泼诺/妥布霉素、泼尼松龙/磺胺乙酰钠、杆菌肽/氢化可的松/新霉素/多粘菌素b、氢化可的松/新霉素/多粘菌素b、氯霉素/氢化可的松/多粘菌素b、新霉素/多粘菌素b/泼尼松龙、庆大霉素/泼尼松龙、酮咯酸/苯肾上腺素、苯海拉明、茶苯海明、双环胺、黄酮哌酯、奥昔布宁、噻托溴铵、天仙子碱、东莨菪碱(l-天仙子碱)、羟嗪、异丙托铵、哌仑西平、索利那新、达非那新、苯扎托品、美贝维林、丙环定、阿地溴铵、盐酸苯海索/苯海索、托特罗定、醋克立定或其任何组合。在一些实施方案中，眼用药剂是醋克立定、托吡卡胺、毛果芸香碱或其组合。
121.在一些实施方案中，本文所述的组合物中眼用药剂的浓度按组合物重量计为约0.001％至约0.060％、约0.005％至约0.060％、约0.010％至约0.060％、约0.015％至约0.060％、约0.020％至约0.060％、约0.025％至约0.060％、约0.030％至约0.060％、约0.035％至约0.060％的眼用药剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，眼用药剂为毒蕈碱拮抗剂。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂包括阿托品、硫酸阿托品、去甲阿托品、阿托品-n-氧化物、托品碱、托品酸、天仙子碱、东莨菪碱、托吡卡胺、环喷托酯、哌仑西平、后马托品或其组合。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂为阿托品或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂为硫酸阿托品。在一些情况下，眼用药剂是阿柏西普、兰尼单抗、哌加他尼、环喷托酯、苯肾上腺素、后马托品、东莨菪碱、环喷托酯/苯肾上腺素、苯肾上腺素/东莨菪碱、托吡卡胺、酮咯酸/苯肾上腺素、羟苯丙胺/托吡卡胺、半胱胺、奥克纤溶酶、丝裂霉素、达哌唑、利多卡因、丙美卡因、丁卡因、奥布卡因、阿奇霉素、杆菌肽、贝西沙星、硼酸、氯霉素、环丙沙星、红霉素、更昔洛韦、加替沙星、庆大霉素、碘苷、左氧氟沙星、莫西沙星、纳他霉素、诺氟沙星、氧氟沙星、杆菌肽/多粘菌素b、妥布霉素、多粘菌素b/甲氧苄啶、聚维酮碘、曲氟尿苷、短杆菌肽/新霉素/多粘菌素b、磺胺乙酰钠、磺胺异噁唑、杆菌肽/新霉素/多粘菌素b、土霉素/多粘菌素b、苯肾上腺素/磺胺乙酰钠、阿糖腺苷、溴芬酸、奈帕芬胺、酮咯酸、环孢素、氟比洛芬、舒洛芬、双氯芬酸、阿卡他定、氮卓斯汀、贝他斯汀、色甘酸、依美斯汀、依匹斯汀、酮替芬、左卡巴斯汀、洛度沙胺、奈多罗米、萘甲唑啉、萘甲唑啉/非尼拉敏、萘甲唑啉/硫酸锌、奥洛他定、羟甲唑啉、哌罗来斯、苯肾上腺素/硫酸锌、四氢唑啉、
四氢唑啉/硫酸锌、荧光素、荧光素/丙美卡因、奥布卡因/荧光素、吲哚菁绿、台盼蓝、乙酰胆碱、安普乐定、倍他洛尔、比马前列素、溴莫尼定、布林佐胺、溴莫尼定/布林佐胺、卡巴胆碱、卡替洛尔、地美卡溴铵、地匹福林、多佐胺、多佐胺/噻吗洛尔、依可碘酯、肾上腺素、肾上腺素/毛果芸香碱、拉坦前列素、左布洛尔、左倍他洛尔、美替洛尔、毒扁豆碱、毛果芸香碱、他氟前列素、噻吗洛尔、曲伏前列素、乌诺前列酮、人工泪液、地塞米松、二氟泼尼酯、氟轻松、氟米龙、氯替泼诺、甲羟松、泼尼松龙、利美索龙、曲安西龙、氟米龙/磺胺乙酰钠、地塞米松/新霉素、地塞米松/妥布霉素、地塞米松/新霉素/多粘菌素b、氯替泼诺/妥布霉素、泼尼松龙/磺胺乙酰钠、杆菌肽/氢化可的松/新霉素/多粘菌素b、氢化可的松/新霉素/多粘菌素b、氯霉素/氢化可的松/多粘菌素b、新霉素/多粘菌素b/泼尼松龙、庆大霉素/泼尼松龙、酮咯酸/苯肾上腺素、苯海拉明、茶苯海明、双环胺、黄酮哌酯、奥昔布宁、噻托溴铵、天仙子碱、东莨菪碱(l-天仙子碱)、羟嗪、异丙托铵、哌仑西平、索利那新、达非那新、苯扎托品、美贝维林、丙环定、阿地溴铵、盐酸苯海索/苯海索、托特罗定、醋克立定或其任何组合。在一些实施方案中，眼用药剂是醋克立定、托吡卡胺、毛果芸香碱或其组合。
122.在一些实施方案中，本文所述的组合物中眼用药剂的浓度按组合物重量计为约0.001％至约0.055％、约0.005％至约0.055％、约0.010％至约0.055％、约0.015％至约0.055％、约0.020％至约0.055％、约0.025％至约0.055％、约0.030％至约0.055％、约0.035％至约0.055％的眼用药剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，眼用药剂为毒蕈碱拮抗剂。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂包括阿托品、硫酸阿托品、去甲阿托品、阿托品-n-氧化物、托品碱、托品酸、天仙子碱、东莨菪碱、托吡卡胺、环喷托酯、哌仑西平、后马托品或其组合。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂为阿托品或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂为硫酸阿托品。在一些情况下，眼用药剂是阿柏西普、兰尼单抗、哌加他尼、环喷托酯、苯肾上腺素、后马托品、东莨菪碱、环喷托酯/苯肾上腺素、苯肾上腺素/东莨菪碱、托吡卡胺、酮咯酸/苯肾上腺素、羟苯丙胺/托吡卡胺、半胱胺、奥克纤溶酶、丝裂霉素、达哌唑、利多卡因、丙美卡因、丁卡因、奥布卡因、阿奇霉素、杆菌肽、贝西沙星、硼酸、氯霉素、环丙沙星、红霉素、更昔洛韦、加替沙星、庆大霉素、碘苷、左氧氟沙星、莫西沙星、纳他霉素、诺氟沙星、氧氟沙星、杆菌肽/多粘菌素b、妥布霉素、多粘菌素b/甲氧苄啶、聚维酮碘、曲氟尿苷、短杆菌肽/新霉素/多粘菌素b、磺胺乙酰钠、磺胺异噁唑、杆菌肽/新霉素/多粘菌素b、土霉素/多粘菌素b、苯肾上腺素/磺胺乙酰钠、阿糖腺苷、溴芬酸、奈帕芬胺、酮咯酸、环孢素、氟比洛芬、舒洛芬、双氯芬酸、阿卡他定、氮卓斯汀、贝他斯汀、色甘酸、依美斯汀、依匹斯汀、酮替芬、左卡巴斯汀、洛度沙胺、奈多罗米、萘甲唑啉、萘甲唑啉/非尼拉敏、萘甲唑啉/硫酸锌、奥洛他定、羟甲唑啉、哌罗来斯、苯肾上腺素/硫酸锌、四氢唑啉、四氢唑啉/硫酸锌、荧光素、荧光素/丙美卡因、奥布卡因/荧光素、吲哚菁绿、台盼蓝、乙酰胆碱、安普乐定、倍他洛尔、比马前列素、溴莫尼定、布林佐胺、溴莫尼定/布林佐胺、卡巴胆碱、卡替洛尔、地美卡溴铵、地匹福林、多佐胺、多佐胺/噻吗洛尔、依可碘酯、肾上腺素、肾上腺素/毛果芸香碱、拉坦前列素、左布洛尔、左倍他洛尔、美替洛尔、毒扁豆碱、毛果芸香碱、他氟前列素、噻吗洛尔、曲伏前列素、乌诺前列酮、人工泪液、地塞米松、二氟泼尼酯、氟轻松、氟米龙、氯替泼诺、甲羟松、泼尼松龙、利美索龙、曲安西龙、氟米龙/磺胺乙酰钠、地塞米松/新霉素、地塞米松/妥布霉素、地塞米松/新霉素/多粘菌素b、氯替泼诺/妥布霉素、泼尼松龙/磺胺乙酰钠、杆菌肽/氢化可的松/新霉素/多粘菌素b、氢化可的松/新霉素/多粘菌素b、
氯霉素/氢化可的松/多粘菌素b、新霉素/多粘菌素b/泼尼松龙、庆大霉素/泼尼松龙、酮咯酸/苯肾上腺素、苯海拉明、茶苯海明、双环胺、黄酮哌酯、奥昔布宁、噻托溴铵、天仙子碱、东莨菪碱(l-天仙子碱)、羟嗪、异丙托铵、哌仑西平、索利那新、达非那新、苯扎托品、美贝维林、丙环定、阿地溴铵、盐酸苯海索/苯海索、托特罗定、醋克立定或其任何组合。在一些实施方案中，眼用药剂是醋克立定、托吡卡胺、毛果芸香碱或其组合。
123.在一些实施方案中，本文所述的组合物中眼用药剂的浓度按组合物重量计为约0.001％至约0.050％、约0.005％至约0.050％、约0.010％至约0.050％、约0.015％至约0.050％、约0.020％至约0.050％、约0.025％至约0.050％、约0.030％至约0.050％、约0.035％至约0.050％、约0.040％至约0.050％或约0.045％至约0.050％的眼用药剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些情况下，在施用眼用组合物后，眼用药剂(例如毒蕈碱拮抗剂)的前药被化学转化成眼用药剂(例如毒蕈碱拮抗剂)。在非限制性实例中，毒蕈碱拮抗剂前药具有可被泪液中的一种或多种酶裂解的化学键。在一些实施方案中，眼用药剂为毒蕈碱拮抗剂。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂包括阿托品、硫酸阿托品、去甲阿托品、阿托品-n-氧化物、托品碱、托品酸、天仙子碱、东莨菪碱、托吡卡胺、环喷托酯、哌仑西平、后马托品或其组合。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂为阿托品或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂为硫酸阿托品。如本文所述，眼用药剂包括光学纯的立体异构体、光学富集的立体异构体和立体异构体的外消旋混合物。例如，本文公开的一些眼用组合物包括阿托品或硫酸阿托品，其中阿托品是d-异构体和l-异构体的外消旋混合物；并且本文公开的一些眼用组合物包括阿托品或硫酸阿托品，其中阿托品是光学富集的，有利于更有眼用活性的l-异构体。在一些情况下，眼用药剂是阿柏西普、兰尼单抗、哌加他尼、环喷托酯、苯肾上腺素、后马托品、东莨菪碱、环喷托酯/苯肾上腺素、苯肾上腺素/东莨菪碱、托吡卡胺、酮咯酸/苯肾上腺素、羟苯丙胺/托吡卡胺、半胱胺、奥克纤溶酶、丝裂霉素、达哌唑、利多卡因、丙美卡因、丁卡因、奥布卡因、阿奇霉素、杆菌肽、贝西沙星、硼酸、氯霉素、环丙沙星、红霉素、更昔洛韦、加替沙星、庆大霉素、碘苷、左氧氟沙星、莫西沙星、纳他霉素、诺氟沙星、氧氟沙星、杆菌肽/多粘菌素b、妥布霉素、多粘菌素b/甲氧苄啶、聚维酮碘、曲氟尿苷、短杆菌肽/新霉素/多粘菌素b、磺胺乙酰钠、磺胺异噁唑、杆菌肽/新霉素/多粘菌素b、土霉素/多粘菌素b、苯肾上腺素/磺胺乙酰钠、阿糖腺苷、溴芬酸、奈帕芬胺、酮咯酸、环孢素、氟比洛芬、舒洛芬、双氯芬酸、阿卡他定、氮卓斯汀、贝他斯汀、色甘酸、依美斯汀、依匹斯汀、酮替芬、左卡巴斯汀、洛度沙胺、奈多罗米、萘甲唑啉、萘甲唑啉/非尼拉敏、萘甲唑啉/硫酸锌、奥洛他定、羟甲唑啉、哌罗来斯、苯肾上腺素/硫酸锌、四氢唑啉、四氢唑啉/硫酸锌、荧光素、荧光素/丙美卡因、奥布卡因/荧光素、吲哚菁绿、台盼蓝、乙酰胆碱、安普乐定、倍他洛尔、比马前列素、溴莫尼定、布林佐胺、溴莫尼定/布林佐胺、卡巴胆碱、卡替洛尔、地美卡溴铵、地匹福林、多佐胺、多佐胺/噻吗洛尔、依可碘酯、肾上腺素、肾上腺素/毛果芸香碱、拉坦前列素、左布洛尔、左倍他洛尔、美替洛尔、毒扁豆碱、毛果芸香碱、他氟前列素、噻吗洛尔、曲伏前列素、乌诺前列酮、人工泪液、地塞米松、二氟泼尼酯、氟轻松、氟米龙、氯替泼诺、甲羟松、泼尼松龙、利美索龙、曲安西龙、氟米龙/磺胺乙酰钠、地塞米松/新霉素、地塞米松/妥布霉素、地塞米松/新霉素/多粘菌素b、氯替泼诺/妥布霉素、泼尼松龙/磺胺乙酰钠、杆菌肽/氢化可的松/新霉素/多粘菌素b、氢化可的松/新霉素/多粘菌素b、氯霉素/氢化可的松/多粘菌素b、新霉素/多粘菌素b/泼尼松龙、庆大霉素/泼尼松龙、酮咯酸/苯肾上腺素、苯海拉明、茶苯海
明、双环胺、黄酮哌酯、奥昔布宁、噻托溴铵、天仙子碱、东莨菪碱(l-天仙子碱)、羟嗪、异丙托铵、哌仑西平、索利那新、达非那新、苯扎托品、美贝维林、丙环定、阿地溴铵、盐酸苯海索/苯海索、托特罗定、醋克立定或其任何组合。在一些实施方案中，眼用药剂是醋克立定、托吡卡胺、毛果芸香碱或其组合。
124.在一些实施方案中，本文所述的组合物中眼用药剂的浓度按组合物重量计为约0.001％至约0.045％、约0.005％至约0.045％、约0.010％至约0.045％、约0.015％至约0.045％、约0.020％至约0.045％、约0.025％至约0.045％、约0.030％至约0.045％、约0.035％至约0.045％或约0.040％至约0.045％的眼用药剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，眼用药剂为毒蕈碱拮抗剂。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂包括阿托品、硫酸阿托品、去甲阿托品、阿托品-n-氧化物、托品碱、托品酸、天仙子碱、东莨菪碱、托吡卡胺、环喷托酯、哌仑西平、后马托品或其组合。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂为阿托品或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂为硫酸阿托品。在一些情况下，眼用药剂是阿柏西普、兰尼单抗、哌加他尼、环喷托酯、苯肾上腺素、后马托品、东莨菪碱、环喷托酯/苯肾上腺素、苯肾上腺素/东莨菪碱、托吡卡胺、酮咯酸/苯肾上腺素、羟苯丙胺/托吡卡胺、半胱胺、奥克纤溶酶、丝裂霉素、达哌唑、利多卡因、丙美卡因、丁卡因、奥布卡因、阿奇霉素、杆菌肽、贝西沙星、硼酸、氯霉素、环丙沙星、红霉素、更昔洛韦、加替沙星、庆大霉素、碘苷、左氧氟沙星、莫西沙星、纳他霉素、诺氟沙星、氧氟沙星、杆菌肽/多粘菌素b、妥布霉素、多粘菌素b/甲氧苄啶、聚维酮碘、曲氟尿苷、短杆菌肽/新霉素/多粘菌素b、磺胺乙酰钠、磺胺异噁唑、杆菌肽/新霉素/多粘菌素b、土霉素/多粘菌素b、苯肾上腺素/磺胺乙酰钠、阿糖腺苷、溴芬酸、奈帕芬胺、酮咯酸、环孢素、氟比洛芬、舒洛芬、双氯芬酸、阿卡他定、氮卓斯汀、贝他斯汀、色甘酸、依美斯汀、依匹斯汀、酮替芬、左卡巴斯汀、洛度沙胺、奈多罗米、萘甲唑啉、萘甲唑啉/非尼拉敏、萘甲唑啉/硫酸锌、奥洛他定、羟甲唑啉、哌罗来斯、苯肾上腺素/硫酸锌、四氢唑啉、四氢唑啉/硫酸锌、荧光素、荧光素/丙美卡因、奥布卡因/荧光素、吲哚菁绿、台盼蓝、乙酰胆碱、安普乐定、倍他洛尔、比马前列素、溴莫尼定、布林佐胺、溴莫尼定/布林佐胺、卡巴胆碱、卡替洛尔、地美卡溴铵、地匹福林、多佐胺、多佐胺/噻吗洛尔、依可碘酯、肾上腺素、肾上腺素/毛果芸香碱、拉坦前列素、左布洛尔、左倍他洛尔、美替洛尔、毒扁豆碱、毛果芸香碱、他氟前列素、噻吗洛尔、曲伏前列素、乌诺前列酮、人工泪液、地塞米松、二氟泼尼酯、氟轻松、氟米龙、氯替泼诺、甲羟松、泼尼松龙、利美索龙、曲安西龙、氟米龙/磺胺乙酰钠、地塞米松/新霉素、地塞米松/妥布霉素、地塞米松/新霉素/多粘菌素b、氯替泼诺/妥布霉素、泼尼松龙/磺胺乙酰钠、杆菌肽/氢化可的松/新霉素/多粘菌素b、氢化可的松/新霉素/多粘菌素b、氯霉素/氢化可的松/多粘菌素b、新霉素/多粘菌素b/泼尼松龙、庆大霉素/泼尼松龙、酮咯酸/苯肾上腺素、苯海拉明、茶苯海明、双环胺、黄酮哌酯、奥昔布宁、噻托溴铵、天仙子碱、东莨菪碱(l-天仙子碱)、羟嗪、异丙托铵、哌仑西平、索利那新、达非那新、苯扎托品、美贝维林、丙环定、阿地溴铵、盐酸苯海索/苯海索、托特罗定、醋克立定或其任何组合。在一些实施方案中，眼用药剂是醋克立定、托吡卡胺、毛果芸香碱或其组合。
125.在一些实施方案中，本文所述的组合物中眼用药剂的浓度按组合物重量计为约0.001％至约0.040％、约0.005％至约0.040％、约0.010％至约0.040％、约0.015％至约0.040％、约0.020％至约0.040％、约0.025％至约0.040％、约0.030％至约0.040％、约0.035％至约0.040％的眼用药剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，眼用
药剂为毒蕈碱拮抗剂。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂包括阿托品、硫酸阿托品、去甲阿托品、阿托品-n-氧化物、托品碱、托品酸、天仙子碱、东莨菪碱、托吡卡胺、环喷托酯、哌仑西平、后马托品或其组合。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂为阿托品或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂为硫酸阿托品。在一些情况下，眼用药剂是阿柏西普、兰尼单抗、哌加他尼、环喷托酯、苯肾上腺素、后马托品、东莨菪碱、环喷托酯/苯肾上腺素、苯肾上腺素/东莨菪碱、托吡卡胺、酮咯酸/苯肾上腺素、羟苯丙胺/托吡卡胺、半胱胺、奥克纤溶酶、丝裂霉素、达哌唑、利多卡因、丙美卡因、丁卡因、奥布卡因、阿奇霉素、杆菌肽、贝西沙星、硼酸、氯霉素、环丙沙星、红霉素、更昔洛韦、加替沙星、庆大霉素、碘苷、左氧氟沙星、莫西沙星、纳他霉素、诺氟沙星、氧氟沙星、杆菌肽/多粘菌素b、妥布霉素、多粘菌素b/甲氧苄啶、聚维酮碘、曲氟尿苷、短杆菌肽/新霉素/多粘菌素b、磺胺乙酰钠、磺胺异噁唑、杆菌肽/新霉素/多粘菌素b、土霉素/多粘菌素b、苯肾上腺素/磺胺乙酰钠、阿糖腺苷、溴芬酸、奈帕芬胺、酮咯酸、环孢素、氟比洛芬、舒洛芬、双氯芬酸、阿卡他定、氮卓斯汀、贝他斯汀、色甘酸、依美斯汀、依匹斯汀、酮替芬、左卡巴斯汀、洛度沙胺、奈多罗米、萘甲唑啉、萘甲唑啉/非尼拉敏、萘甲唑啉/硫酸锌、奥洛他定、羟甲唑啉、哌罗来斯、苯肾上腺素/硫酸锌、四氢唑啉、四氢唑啉/硫酸锌、荧光素、荧光素/丙美卡因、奥布卡因/荧光素、吲哚菁绿、台盼蓝、乙酰胆碱、安普乐定、倍他洛尔、比马前列素、溴莫尼定、布林佐胺、溴莫尼定/布林佐胺、卡巴胆碱、卡替洛尔、地美卡溴铵、地匹福林、多佐胺、多佐胺/噻吗洛尔、依可碘酯、肾上腺素、肾上腺素/毛果芸香碱、拉坦前列素、左布洛尔、左倍他洛尔、美替洛尔、毒扁豆碱、毛果芸香碱、他氟前列素、噻吗洛尔、曲伏前列素、乌诺前列酮、人工泪液、地塞米松、二氟泼尼酯、氟轻松、氟米龙、氯替泼诺、甲羟松、泼尼松龙、利美索龙、曲安西龙、氟米龙/磺胺乙酰钠、地塞米松/新霉素、地塞米松/妥布霉素、地塞米松/新霉素/多粘菌素b、氯替泼诺/妥布霉素、泼尼松龙/磺胺乙酰钠、杆菌肽/氢化可的松/新霉素/多粘菌素b、氢化可的松/新霉素/多粘菌素b、氯霉素/氢化可的松/多粘菌素b、新霉素/多粘菌素b/泼尼松龙、庆大霉素/泼尼松龙、酮咯酸/苯肾上腺素、苯海拉明、茶苯海明、双环胺、黄酮哌酯、奥昔布宁、噻托溴铵、天仙子碱、东莨菪碱(l-天仙子碱)、羟嗪、异丙托铵、哌仑西平、索利那新、达非那新、苯扎托品、美贝维林、丙环定、阿地溴铵、盐酸苯海索/苯海索、托特罗定、醋克立定或其任何组合。在一些实施方案中，眼用药剂是醋克立定、托吡卡胺、毛果芸香碱或其组合。
126.在一些实施方案中，本文所述的组合物中眼用药剂的浓度按组合物重量计为约0.001％至约0.035％、约0.005％至约0.035％、约0.010％至约0.035％、约0.015％至约0.035％、约0.020％至约0.035％、约0.025％至约0.035％或约0.030％至约0.035％的眼用药剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，眼用药剂为毒蕈碱拮抗剂。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂包括阿托品、硫酸阿托品、去甲阿托品、阿托品-n-氧化物、托品碱、托品酸、天仙子碱、东莨菪碱、托吡卡胺、环喷托酯、哌仑西平、后马托品或其组合。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂为阿托品或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂为硫酸阿托品。在一些情况下，眼用药剂是阿柏西普、兰尼单抗、哌加他尼、环喷托酯、苯肾上腺素、后马托品、东莨菪碱、环喷托酯/苯肾上腺素、苯肾上腺素/东莨菪碱、托吡卡胺、酮咯酸/苯肾上腺素、羟苯丙胺/托吡卡胺、半胱胺、奥克纤溶酶、丝裂霉素、达哌唑、利多卡因、丙美卡因、丁卡因、奥布卡因、阿奇霉素、杆菌肽、贝西沙星、硼酸、氯霉素、环丙沙星、红霉素、更昔洛韦、加替沙星、庆大霉素、碘苷、左氧氟沙星、莫西沙星、纳他霉素、诺氟沙
星、氧氟沙星、杆菌肽/多粘菌素b、妥布霉素、多粘菌素b/甲氧苄啶、聚维酮碘、曲氟尿苷、短杆菌肽/新霉素/多粘菌素b、磺胺乙酰钠、磺胺异噁唑、杆菌肽/新霉素/多粘菌素b、土霉素/多粘菌素b、苯肾上腺素/磺胺乙酰钠、阿糖腺苷、溴芬酸、奈帕芬胺、酮咯酸、环孢素、氟比洛芬、舒洛芬、双氯芬酸、阿卡他定、氮卓斯汀、贝他斯汀、色甘酸、依美斯汀、依匹斯汀、酮替芬、左卡巴斯汀、洛度沙胺、奈多罗米、萘甲唑啉、萘甲唑啉/非尼拉敏、萘甲唑啉/硫酸锌、奥洛他定、羟甲唑啉、哌罗来斯、苯肾上腺素/硫酸锌、四氢唑啉、四氢唑啉/硫酸锌、荧光素、荧光素/丙美卡因、奥布卡因/荧光素、吲哚菁绿、台盼蓝、乙酰胆碱、安普乐定、倍他洛尔、比马前列素、溴莫尼定、布林佐胺、溴莫尼定/布林佐胺、卡巴胆碱、卡替洛尔、地美卡溴铵、地匹福林、多佐胺、多佐胺/噻吗洛尔、依可碘酯、肾上腺素、肾上腺素/毛果芸香碱、拉坦前列素、左布洛尔、左倍他洛尔、美替洛尔、毒扁豆碱、毛果芸香碱、他氟前列素、噻吗洛尔、曲伏前列素、乌诺前列酮、人工泪液、地塞米松、二氟泼尼酯、氟轻松、氟米龙、氯替泼诺、甲羟松、泼尼松龙、利美索龙、曲安西龙、氟米龙/磺胺乙酰钠、地塞米松/新霉素、地塞米松/妥布霉素、地塞米松/新霉素/多粘菌素b、氯替泼诺/妥布霉素、泼尼松龙/磺胺乙酰钠、杆菌肽/氢化可的松/新霉素/多粘菌素b、氢化可的松/新霉素/多粘菌素b、氯霉素/氢化可的松/多粘菌素b、新霉素/多粘菌素b/泼尼松龙、庆大霉素/泼尼松龙、酮咯酸/苯肾上腺素、苯海拉明、茶苯海明、双环胺、黄酮哌酯、奥昔布宁、噻托溴铵、天仙子碱、东莨菪碱(l-天仙子碱)、羟嗪、异丙托铵、哌仑西平、索利那新、达非那新、苯扎托品、美贝维林、丙环定、阿地溴铵、盐酸苯海索/苯海索、托特罗定、醋克立定或其任何组合。在一些实施方案中，眼用药剂是醋克立定、托吡卡胺、毛果芸香碱或其组合。
127.在一些实施方案中，本文所述的组合物中眼用药剂的浓度按组合物重量计为约0.001％至约0.030％、约0.005％至约0.030％、约0.010％至约0.030％、约0.015％至约0.030％、约0.020％至约0.030％或约0.025％至约0.030％的眼用药剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，眼用药剂为毒蕈碱拮抗剂。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂包括阿托品、硫酸阿托品、去甲阿托品、阿托品-n-氧化物、托品碱、托品酸、天仙子碱、东莨菪碱、托吡卡胺、环喷托酯、哌仑西平、后马托品或其组合。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂为阿托品或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂为硫酸阿托品。在一些情况下，眼用药剂是阿柏西普、兰尼单抗、哌加他尼、环喷托酯、苯肾上腺素、后马托品、东莨菪碱、环喷托酯/苯肾上腺素、苯肾上腺素/东莨菪碱、托吡卡胺、酮咯酸/苯肾上腺素、羟苯丙胺/托吡卡胺、半胱胺、奥克纤溶酶、丝裂霉素、达哌唑、利多卡因、丙美卡因、丁卡因、奥布卡因、阿奇霉素、杆菌肽、贝西沙星、硼酸、氯霉素、环丙沙星、红霉素、更昔洛韦、加替沙星、庆大霉素、碘苷、左氧氟沙星、莫西沙星、纳他霉素、诺氟沙星、氧氟沙星、杆菌肽/多粘菌素b、妥布霉素、多粘菌素b/甲氧苄啶、聚维酮碘、曲氟尿苷、短杆菌肽/新霉素/多粘菌素b、磺胺乙酰钠、磺胺异噁唑、杆菌肽/新霉素/多粘菌素b、土霉素/多粘菌素b、苯肾上腺素/磺胺乙酰钠、阿糖腺苷、溴芬酸、奈帕芬胺、酮咯酸、环孢素、氟比洛芬、舒洛芬、双氯芬酸、阿卡他定、氮卓斯汀、贝他斯汀、色甘酸、依美斯汀、依匹斯汀、酮替芬、左卡巴斯汀、洛度沙胺、奈多罗米、萘甲唑啉、萘甲唑啉/非尼拉敏、萘甲唑啉/硫酸锌、奥洛他定、羟甲唑啉、哌罗来斯、苯肾上腺素/硫酸锌、四氢唑啉、四氢唑啉/硫酸锌、荧光素、荧光素/丙美卡因、奥布卡因/荧光素、吲哚菁绿、台盼蓝、乙酰胆碱、安普乐定、倍他洛尔、比马前列素、溴莫尼定、布林佐胺、溴莫尼定/布林佐胺、卡巴胆碱、卡替洛尔、地美卡溴铵、地匹福林、多佐胺、多佐胺/
噻吗洛尔、依可碘酯、肾上腺素、肾上腺素/毛果芸香碱、拉坦前列素、左布洛尔、左倍他洛尔、美替洛尔、毒扁豆碱、毛果芸香碱、他氟前列素、噻吗洛尔、曲伏前列素、乌诺前列酮、人工泪液、地塞米松、二氟泼尼酯、氟轻松、氟米龙、氯替泼诺、甲羟松、泼尼松龙、利美索龙、曲安西龙、氟米龙/磺胺乙酰钠、地塞米松/新霉素、地塞米松/妥布霉素、地塞米松/新霉素/多粘菌素b、氯替泼诺/妥布霉素、泼尼松龙/磺胺乙酰钠、杆菌肽/氢化可的松/新霉素/多粘菌素b、氢化可的松/新霉素/多粘菌素b、氯霉素/氢化可的松/多粘菌素b、新霉素/多粘菌素b/泼尼松龙、庆大霉素/泼尼松龙、酮咯酸/苯肾上腺素、苯海拉明、茶苯海明、双环胺、黄酮哌酯、奥昔布宁、噻托溴铵、天仙子碱、东莨菪碱(l-天仙子碱)、羟嗪、异丙托铵、哌仑西平、索利那新、达非那新、苯扎托品、美贝维林、丙环定、阿地溴铵、盐酸苯海索/苯海索、托特罗定、醋克立定或其任何组合。在一些实施方案中，眼用药剂是醋克立定、托吡卡胺、毛果芸香碱或其组合。
128.在一些实施方案中，本文所述的组合物中眼用药剂的浓度按组合物重量计为约0.001％至约0.025％、约0.005％至约0.025％、约0.010％至约0.025％、约0.015％至约0.025％或约0.020％至约0.025％的眼用药剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，眼用药剂为毒蕈碱拮抗剂。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂包括阿托品、硫酸阿托品、去甲阿托品、阿托品-n-氧化物、托品碱、托品酸、天仙子碱、东莨菪碱、托吡卡胺、环喷托酯、哌仑西平、后马托品或其组合。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂为阿托品或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂为硫酸阿托品。在一些情况下，眼用药剂是阿柏西普、兰尼单抗、哌加他尼、环喷托酯、苯肾上腺素、后马托品、东莨菪碱、环喷托酯/苯肾上腺素、苯肾上腺素/东莨菪碱、托吡卡胺、酮咯酸/苯肾上腺素、羟苯丙胺/托吡卡胺、半胱胺、奥克纤溶酶、丝裂霉素、达哌唑、利多卡因、丙美卡因、丁卡因、奥布卡因、阿奇霉素、杆菌肽、贝西沙星、硼酸、氯霉素、环丙沙星、红霉素、更昔洛韦、加替沙星、庆大霉素、碘苷、左氧氟沙星、莫西沙星、纳他霉素、诺氟沙星、氧氟沙星、杆菌肽/多粘菌素b、妥布霉素、多粘菌素b/甲氧苄啶、聚维酮碘、曲氟尿苷、短杆菌肽/新霉素/多粘菌素b、磺胺乙酰钠、磺胺异噁唑、杆菌肽/新霉素/多粘菌素b、土霉素/多粘菌素b、苯肾上腺素/磺胺乙酰钠、阿糖腺苷、溴芬酸、奈帕芬胺、酮咯酸、环孢素、氟比洛芬、舒洛芬、双氯芬酸、阿卡他定、氮卓斯汀、贝他斯汀、色甘酸、依美斯汀、依匹斯汀、酮替芬、左卡巴斯汀、洛度沙胺、奈多罗米、萘甲唑啉、萘甲唑啉/非尼拉敏、萘甲唑啉/硫酸锌、奥洛他定、羟甲唑啉、哌罗来斯、苯肾上腺素/硫酸锌、四氢唑啉、四氢唑啉/硫酸锌、荧光素、荧光素/丙美卡因、奥布卡因/荧光素、吲哚菁绿、台盼蓝、乙酰胆碱、安普乐定、倍他洛尔、比马前列素、溴莫尼定、布林佐胺、溴莫尼定/布林佐胺、卡巴胆碱、卡替洛尔、地美卡溴铵、地匹福林、多佐胺、多佐胺/噻吗洛尔、依可碘酯、肾上腺素、肾上腺素/毛果芸香碱、拉坦前列素、左布洛尔、左倍他洛尔、美替洛尔、毒扁豆碱、毛果芸香碱、他氟前列素、噻吗洛尔、曲伏前列素、乌诺前列酮、人工泪液、地塞米松、二氟泼尼酯、氟轻松、氟米龙、氯替泼诺、甲羟松、泼尼松龙、利美索龙、曲安西龙、氟米龙/磺胺乙酰钠、地塞米松/新霉素、地塞米松/妥布霉素、地塞米松/新霉素/多粘菌素b、氯替泼诺/妥布霉素、泼尼松龙/磺胺乙酰钠、杆菌肽/氢化可的松/新霉素/多粘菌素b、氢化可的松/新霉素/多粘菌素b、氯霉素/氢化可的松/多粘菌素b、新霉素/多粘菌素b/泼尼松龙、庆大霉素/泼尼松龙、酮咯酸/苯肾上腺素、苯海拉明、茶苯海明、双环胺、黄酮哌酯、奥昔布宁、噻托溴铵、天仙子碱、东莨菪碱(l-天仙子碱)、羟嗪、异丙托铵、哌仑西平、索利那新、达非那新、苯
扎托品、美贝维林、丙环定、阿地溴铵、盐酸苯海索/苯海索、托特罗定、醋克立定或其任何组合。在一些实施方案中，眼用药剂是醋克立定、托吡卡胺、毛果芸香碱或其组合。
129.在一些实施方案中，本文所述的组合物中眼用药剂的浓度按组合物重量计为约0.001％至约0.020％、约0.005％至约0.020％、约0.010％至约0.020％或约0.015％至约0.020％的眼用药剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，眼用药剂为毒蕈碱拮抗剂。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂包括阿托品、硫酸阿托品、去甲阿托品、阿托品-n-氧化物、托品碱、托品酸、天仙子碱、东莨菪碱、托吡卡胺、环喷托酯、哌仑西平、后马托品或其组合。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂为阿托品或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂为硫酸阿托品。在一些情况下，眼用药剂是阿柏西普、兰尼单抗、哌加他尼、环喷托酯、苯肾上腺素、后马托品、东莨菪碱、环喷托酯/苯肾上腺素、苯肾上腺素/东莨菪碱、托吡卡胺、酮咯酸/苯肾上腺素、羟苯丙胺/托吡卡胺、半胱胺、奥克纤溶酶、丝裂霉素、达哌唑、利多卡因、丙美卡因、丁卡因、奥布卡因、阿奇霉素、杆菌肽、贝西沙星、硼酸、氯霉素、环丙沙星、红霉素、更昔洛韦、加替沙星、庆大霉素、碘苷、左氧氟沙星、莫西沙星、纳他霉素、诺氟沙星、氧氟沙星、杆菌肽/多粘菌素b、妥布霉素、多粘菌素b/甲氧苄啶、聚维酮碘、曲氟尿苷、短杆菌肽/新霉素/多粘菌素b、磺胺乙酰钠、磺胺异噁唑、杆菌肽/新霉素/多粘菌素b、土霉素/多粘菌素b、苯肾上腺素/磺胺乙酰钠、阿糖腺苷、溴芬酸、奈帕芬胺、酮咯酸、环孢素、氟比洛芬、舒洛芬、双氯芬酸、阿卡他定、氮卓斯汀、贝他斯汀、色甘酸、依美斯汀、依匹斯汀、酮替芬、左卡巴斯汀、洛度沙胺、奈多罗米、萘甲唑啉、萘甲唑啉/非尼拉敏、萘甲唑啉/硫酸锌、奥洛他定、羟甲唑啉、哌罗来斯、苯肾上腺素/硫酸锌、四氢唑啉、四氢唑啉/硫酸锌、荧光素、荧光素/丙美卡因、奥布卡因/荧光素、吲哚菁绿、台盼蓝、乙酰胆碱、安普乐定、倍他洛尔、比马前列素、溴莫尼定、布林佐胺、溴莫尼定/布林佐胺、卡巴胆碱、卡替洛尔、地美卡溴铵、地匹福林、多佐胺、多佐胺/噻吗洛尔、依可碘酯、肾上腺素、肾上腺素/毛果芸香碱、拉坦前列素、左布洛尔、左倍他洛尔、美替洛尔、毒扁豆碱、毛果芸香碱、他氟前列素、噻吗洛尔、曲伏前列素、乌诺前列酮、人工泪液、地塞米松、二氟泼尼酯、氟轻松、氟米龙、氯替泼诺、甲羟松、泼尼松龙、利美索龙、曲安西龙、氟米龙/磺胺乙酰钠、地塞米松/新霉素、地塞米松/妥布霉素、地塞米松/新霉素/多粘菌素b、氯替泼诺/妥布霉素、泼尼松龙/磺胺乙酰钠、杆菌肽/氢化可的松/新霉素/多粘菌素b、氢化可的松/新霉素/多粘菌素b、氯霉素/氢化可的松/多粘菌素b、新霉素/多粘菌素b/泼尼松龙、庆大霉素/泼尼松龙、酮咯酸/苯肾上腺素、苯海拉明、茶苯海明、双环胺、黄酮哌酯、奥昔布宁、噻托溴铵、天仙子碱、东莨菪碱(l-天仙子碱)、羟嗪、异丙托铵、哌仑西平、索利那新、达非那新、苯扎托品、美贝维林、丙环定、阿地溴铵、盐酸苯海索/苯海索、托特罗定、醋克立定或其任何组合。在一些实施方案中，眼用药剂是醋克立定、托吡卡胺、毛果芸香碱或其组合。
130.在一些实施方案中，本文所述的组合物中眼用药剂的浓度按组合物重量计为约0.001％至约0.015％、约0.005％至约0.015％或约0.010％至约0.015％的眼用药剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，眼用药剂为毒蕈碱拮抗剂。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂包括阿托品、硫酸阿托品、去甲阿托品、阿托品-n-氧化物、托品碱、托品酸、天仙子碱、东莨菪碱、托吡卡胺、环喷托酯、哌仑西平、后马托品或其组合。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂为阿托品或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂为硫酸阿托品。在一些情况下，眼用药剂是阿柏西普、兰尼单抗、哌加他尼、环喷托酯、苯肾上
腺素、后马托品、东莨菪碱、环喷托酯/苯肾上腺素、苯肾上腺素/东莨菪碱、托吡卡胺、酮咯酸/苯肾上腺素、羟苯丙胺/托吡卡胺、半胱胺、奥克纤溶酶、丝裂霉素、达哌唑、利多卡因、丙美卡因、丁卡因、奥布卡因、阿奇霉素、杆菌肽、贝西沙星、硼酸、氯霉素、环丙沙星、红霉素、更昔洛韦、加替沙星、庆大霉素、碘苷、左氧氟沙星、莫西沙星、纳他霉素、诺氟沙星、氧氟沙星、杆菌肽/多粘菌素b、妥布霉素、多粘菌素b/甲氧苄啶、聚维酮碘、曲氟尿苷、短杆菌肽/新霉素/多粘菌素b、磺胺乙酰钠、磺胺异噁唑、杆菌肽/新霉素/多粘菌素b、土霉素/多粘菌素b、苯肾上腺素/磺胺乙酰钠、阿糖腺苷、溴芬酸、奈帕芬胺、酮咯酸、环孢素、氟比洛芬、舒洛芬、双氯芬酸、阿卡他定、氮卓斯汀、贝他斯汀、色甘酸、依美斯汀、依匹斯汀、酮替芬、左卡巴斯汀、洛度沙胺、奈多罗米、萘甲唑啉、萘甲唑啉/非尼拉敏、萘甲唑啉/硫酸锌、奥洛他定、羟甲唑啉、哌罗来斯、苯肾上腺素/硫酸锌、四氢唑啉、四氢唑啉/硫酸锌、荧光素、荧光素/丙美卡因、奥布卡因/荧光素、吲哚菁绿、台盼蓝、乙酰胆碱、安普乐定、倍他洛尔、比马前列素、溴莫尼定、布林佐胺、溴莫尼定/布林佐胺、卡巴胆碱、卡替洛尔、地美卡溴铵、地匹福林、多佐胺、多佐胺/噻吗洛尔、依可碘酯、肾上腺素、肾上腺素/毛果芸香碱、拉坦前列素、左布洛尔、左倍他洛尔、美替洛尔、毒扁豆碱、毛果芸香碱、他氟前列素、噻吗洛尔、曲伏前列素、乌诺前列酮、人工泪液、地塞米松、二氟泼尼酯、氟轻松、氟米龙、氯替泼诺、甲羟松、泼尼松龙、利美索龙、曲安西龙、氟米龙/磺胺乙酰钠、地塞米松/新霉素、地塞米松/妥布霉素、地塞米松/新霉素/多粘菌素b、氯替泼诺/妥布霉素、泼尼松龙/磺胺乙酰钠、杆菌肽/氢化可的松/新霉素/多粘菌素b、氢化可的松/新霉素/多粘菌素b、氯霉素/氢化可的松/多粘菌素b、新霉素/多粘菌素b/泼尼松龙、庆大霉素/泼尼松龙、酮咯酸/苯肾上腺素、苯海拉明、茶苯海明、双环胺、黄酮哌酯、奥昔布宁、噻托溴铵、天仙子碱、东莨菪碱(l-天仙子碱)、羟嗪、异丙托铵、哌仑西平、索利那新、达非那新、苯扎托品、美贝维林、丙环定、阿地溴铵、盐酸苯海索/苯海索、托特罗定、醋克立定或其任何组合。在一些实施方案中，眼用药剂是醋克立定、托吡卡胺、毛果芸香碱或其组合。
131.在一些实施方案中，本文所述的组合物中眼用药剂的浓度按组合物重量计为约0.001％至约0.010％、约0.005％至约0.010％或约0.008％至约0.010％的眼用药剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，眼用药剂为毒蕈碱拮抗剂。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂包括阿托品、硫酸阿托品、去甲阿托品、阿托品-n-氧化物、托品碱、托品酸、天仙子碱、东莨菪碱、托吡卡胺、环喷托酯、哌仑西平、后马托品或其组合。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂为阿托品或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂为硫酸阿托品。在一些情况下，眼用药剂是阿柏西普、兰尼单抗、哌加他尼、环喷托酯、苯肾上腺素、后马托品、东莨菪碱、环喷托酯/苯肾上腺素、苯肾上腺素/东莨菪碱、托吡卡胺、酮咯酸/苯肾上腺素、羟苯丙胺/托吡卡胺、半胱胺、奥克纤溶酶、丝裂霉素、达哌唑、利多卡因、丙美卡因、丁卡因、奥布卡因、阿奇霉素、杆菌肽、贝西沙星、硼酸、氯霉素、环丙沙星、红霉素、更昔洛韦、加替沙星、庆大霉素、碘苷、左氧氟沙星、莫西沙星、纳他霉素、诺氟沙星、氧氟沙星、杆菌肽/多粘菌素b、妥布霉素、多粘菌素b/甲氧苄啶、聚维酮碘、曲氟尿苷、短杆菌肽/新霉素/多粘菌素b、磺胺乙酰钠、磺胺异噁唑、杆菌肽/新霉素/多粘菌素b、土霉素/多粘菌素b、苯肾上腺素/磺胺乙酰钠、阿糖腺苷、溴芬酸、奈帕芬胺、酮咯酸、环孢素、氟比洛芬、舒洛芬、双氯芬酸、阿卡他定、氮卓斯汀、贝他斯汀、色甘酸、依美斯汀、依匹斯汀、酮替芬、左卡巴斯汀、洛度沙胺、奈多罗米、萘甲唑啉、萘甲唑啉/非尼拉敏、萘甲唑啉/硫酸锌、奥洛他定、羟
甲唑啉、哌罗来斯、苯肾上腺素/硫酸锌、四氢唑啉、四氢唑啉/硫酸锌、荧光素、荧光素/丙美卡因、奥布卡因/荧光素、吲哚菁绿、台盼蓝、乙酰胆碱、安普乐定、倍他洛尔、比马前列素、溴莫尼定、布林佐胺、溴莫尼定/布林佐胺、卡巴胆碱、卡替洛尔、地美卡溴铵、地匹福林、多佐胺、多佐胺/噻吗洛尔、依可碘酯、肾上腺素、肾上腺素/毛果芸香碱、拉坦前列素、左布洛尔、左倍他洛尔、美替洛尔、毒扁豆碱、毛果芸香碱、他氟前列素、噻吗洛尔、曲伏前列素、乌诺前列酮、人工泪液、地塞米松、二氟泼尼酯、氟轻松、氟米龙、氯替泼诺、甲羟松、泼尼松龙、利美索龙、曲安西龙、氟米龙/磺胺乙酰钠、地塞米松/新霉素、地塞米松/妥布霉素、地塞米松/新霉素/多粘菌素b、氯替泼诺/妥布霉素、泼尼松龙/磺胺乙酰钠、杆菌肽/氢化可的松/新霉素/多粘菌素b、氢化可的松/新霉素/多粘菌素b、氯霉素/氢化可的松/多粘菌素b、新霉素/多粘菌素b/泼尼松龙、庆大霉素/泼尼松龙、酮咯酸/苯肾上腺素、苯海拉明、茶苯海明、双环胺、黄酮哌酯、奥昔布宁、噻托溴铵、天仙子碱、东莨菪碱(l-天仙子碱)、羟嗪、异丙托铵、哌仑西平、索利那新、达非那新、苯扎托品、美贝维林、丙环定、阿地溴铵、盐酸苯海索/苯海索、托特罗定、醋克立定或其任何组合。在一些实施方案中，眼用药剂是醋克立定、托吡卡胺、毛果芸香碱或其组合。
132.在一些实施方案中，本文所述的组合物中眼用药剂的浓度按组合物重量计为约0.001％、0.005％、0.010％、0.015％、0.020％、0.025％、0.030％、0.035％、0.040％、0.045％、0.050％、0.055％、0.060％、0.065％、0.070％、0.075％、0.080％、0.085％、0.090％、0.095％或0.1％的眼用药剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，本文所述的组合物的眼用药剂的浓度为约0.001％至约0.05％、约0.001％至约0.04％、约0.001％至约0.03％、约0.001％至约0.025％、约0.001％至约0.02％、约0.001％至约0.01％、约0.001％至约0.008％或约0.001％至约0.005％。在一些实施方案中，眼用药剂为毒蕈碱拮抗剂。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂包括阿托品、硫酸阿托品、去甲阿托品、阿托品-n-氧化物、托品碱、托品酸、天仙子碱、东莨菪碱、托吡卡胺、环喷托酯、哌仑西平、后马托品或其组合。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂为阿托品或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂为硫酸阿托品。在一些情况下，眼用药剂是阿柏西普、兰尼单抗、哌加他尼、环喷托酯、苯肾上腺素、后马托品、东莨菪碱、环喷托酯/苯肾上腺素、苯肾上腺素/东莨菪碱、托吡卡胺、酮咯酸/苯肾上腺素、羟苯丙胺/托吡卡胺、半胱胺、奥克纤溶酶、丝裂霉素、达哌唑、利多卡因、丙美卡因、丁卡因、奥布卡因、阿奇霉素、杆菌肽、贝西沙星、硼酸、氯霉素、环丙沙星、红霉素、更昔洛韦、加替沙星、庆大霉素、碘苷、左氧氟沙星、莫西沙星、纳他霉素、诺氟沙星、氧氟沙星、杆菌肽/多粘菌素b、妥布霉素、多粘菌素b/甲氧苄啶、聚维酮碘、曲氟尿苷、短杆菌肽/新霉素/多粘菌素b、磺胺乙酰钠、磺胺异噁唑、杆菌肽/新霉素/多粘菌素b、土霉素/多粘菌素b、苯肾上腺素/磺胺乙酰钠、阿糖腺苷、溴芬酸、奈帕芬胺、酮咯酸、环孢素、氟比洛芬、舒洛芬、双氯芬酸、阿卡他定、氮卓斯汀、贝他斯汀、色甘酸、依美斯汀、依匹斯汀、酮替芬、左卡巴斯汀、洛度沙胺、奈多罗米、萘甲唑啉、萘甲唑啉/非尼拉敏、萘甲唑啉/硫酸锌、奥洛他定、羟甲唑啉、哌罗来斯、苯肾上腺素/硫酸锌、四氢唑啉、四氢唑啉/硫酸锌、荧光素、荧光素/丙美卡因、奥布卡因/荧光素、吲哚菁绿、台盼蓝、乙酰胆碱、安普乐定、倍他洛尔、比马前列素、溴莫尼定、布林佐胺、溴莫尼定/布林佐胺、卡巴胆碱、卡替洛尔、地美卡溴铵、地匹福林、多佐胺、多佐胺/噻吗洛尔、依可碘酯、肾上腺素、肾上腺素/毛果芸香碱、拉坦前列素、左布洛尔、左倍他洛尔、美替洛尔、毒扁豆碱、毛果芸香碱、他氟前列
素、噻吗洛尔、曲伏前列素、乌诺前列酮、人工泪液、地塞米松、二氟泼尼酯、氟轻松、氟米龙、氯替泼诺、甲羟松、泼尼松龙、利美索龙、曲安西龙、氟米龙/磺胺乙酰钠、地塞米松/新霉素、地塞米松/妥布霉素、地塞米松/新霉素/多粘菌素b、氯替泼诺/妥布霉素、泼尼松龙/磺胺乙酰钠、杆菌肽/氢化可的松/新霉素/多粘菌素b、氢化可的松/新霉素/多粘菌素b、氯霉素/氢化可的松/多粘菌素b、新霉素/多粘菌素b/泼尼松龙、庆大霉素/泼尼松龙、酮咯酸/苯肾上腺素、苯海拉明、茶苯海明、双环胺、黄酮哌酯、奥昔布宁、噻托溴铵、天仙子碱、东莨菪碱(l-天仙子碱)、羟嗪、异丙托铵、哌仑西平、索利那新、达非那新、苯扎托品、美贝维林、丙环定、阿地溴铵、盐酸苯海索/苯海索、托特罗定、醋克立定或其任何组合。在一些实施方案中，眼用药剂是醋克立定、托吡卡胺、毛果芸香碱或其组合。
133.不希望受任何特定理论束缚，本文预期所公开的低浓度眼用组合物中的眼用药剂(例如毒蕈碱拮抗剂，诸如阿托品或硫酸阿托品)向有需要的个体提供足够且一致的治疗益处，同时减少或避免与含有较高浓度的眼用药剂(例如毒蕈碱拮抗剂，如阿托品或硫酸阿托品)的眼用制剂相关的眼部副作用，包括由于调节丧失引起的瞳孔扩张眩光和视力模糊。
134.溶液稳定性
135.在一些实施方案中，本文所述的组合物包含缓冲剂。在一些实施方案中，缓冲剂选自硼酸盐、硼酸盐-多元醇复合物、磷酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、碳酸盐缓冲剂、有机缓冲剂、氨基酸缓冲剂或其组合。在一些实施方案中，本文所述的组合物包含含有氘化水的缓冲剂。在一些实施方案中，氘化缓冲剂选自在氘化水中配制的硼酸盐、硼酸盐-多元醇复合物、磷酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、碳酸盐缓冲剂、有机缓冲剂、氨基酸缓冲剂或其组合。
136.在一些情况下，硼酸盐包括硼酸、硼酸的盐、其他药学上可接受的硼酸盐及其组合。在一些情况下，硼酸盐包括硼酸、硼酸钠、硼酸钾、硼酸钙、硼酸镁、硼酸锰和其他此类硼酸盐。
137.如本文所用，术语多元醇包括在彼此不呈反式构型的两个相邻碳原子中的每一者上具有至少一个羟基的任何化合物。在一些实施方案中，多元醇是直链或环状的、取代或未取代的或其混合物，只要所得复合物是水溶性的和药学上可接受的。在一些情况下，多元醇的实例包括糖、糖醇、糖酸和糖醛酸。在一些情况下，多元醇包括但不限于甘露醇、甘油、木糖醇和山梨糖醇。
138.在一些实施方案中，磷酸盐缓冲剂包括磷酸；碱金属磷酸盐如磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸三钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾和磷酸三钾；碱土金属磷酸盐如磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸二氢钙、磷酸镁、磷酸二镁(磷酸氢镁)和磷酸三镁；磷酸铵如磷酸氢二铵和磷酸二氢铵；或其组合。在一些情况下，磷酸盐缓冲剂是酸酐。在一些情况下，磷酸盐缓冲剂是水合物。
139.在一些实施方案中，硼酸盐-多元醇复合物包括在美国专利第6,503,497号中描述的那些。在一些情况下，硼酸盐-多元醇复合物包含约0.01％至约2.0％w/v的量的硼酸盐和约0.01％至约5.0％w/v的量的一种或多种多元醇。
140.在一些情况下，柠檬酸盐缓冲剂包括柠檬酸和柠檬酸钠。在一些情况下，柠檬酸盐缓冲剂包括柠檬酸盐。在一些情况下，眼用组合物中柠檬酸盐的浓度按组合物重量计为约0.001％至约0.20％、约0.004％至约0.20％、约0.005％至约0.20％、约0.010％至约
0.20％、约0.015％至约0.20％、约0.020％至约0.20％、约0.025％至约0.20％、约0.030％至约0.20％、约0.035％至约0.20％、约0.040％至约0.20％或约0.045％至约0.20％。在一些情况下，眼用组合物中柠檬酸盐的浓度按组合物重量计为至少或约0.001％、0.002％、0.003％、0.004％、0.005％、0.006％、0.007％、0.008％、0.009％、0.010％、0.020％、0.030％、0.040％、0.050％、0.060％、0.070％、0.080％、0.090％、0.10％、0.20％、0.30％或0.40％。
141.在一些情况下，乙酸盐缓冲剂包括乙酸、乙酸钾和乙酸钠。
142.在一些情况下，碳酸盐缓冲剂包括碳酸氢钠和碳酸钠。
143.在一些情况下，有机缓冲剂包括good’s缓冲剂，例如2-(n-吗啉代)乙磺酸(mes)、n-(2-乙酰氨基)亚氨基二乙酸、n-(氨基甲酰基甲基)亚氨基二乙酸(ada)、哌嗪-n,n
’‑
双(2-乙磺酸(pipes)、n-(2-乙酰氨基)-2-氨基乙磺酸(aces)、β-羟基-4-吗啉丙磺酸、3-吗啉代-2-羟基丙磺酸(mopso)、氯化胆胺、3-(n-吗啉代)丙磺酸(mops)、n,n-双(2-羟乙基)-2-氨基乙磺酸(bes)、2-[(2-羟基-1,1-双(羟甲基)乙基)氨基]乙磺酸(tes)、4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸(hepes)、3-(n,n-双[2-羟乙基]氨基)-2-羟丙磺酸(dipso)、乙酰氨基甘氨酸、3-{[1,3-二羟基-2-(羟甲基)-2-丙烷基]氨基}-2-羟基-1-丙磺酸(tapso)、哌嗪-1,4-双(2-羟基丙磺酸)(popso)、4-(2-羟乙基)哌嗪-1-(2-羟丙磺酸)水合物(heppso)、3-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]丙磺酸(hepps)、n-三(羟甲基)甲基甘氨酸(tricine)、甘氨酰胺、二甘氨酸(bicine)或n-三(羟甲基)甲基-3-氨基丙磺酸钠(taps)；甘氨酸；和二乙醇胺(dea)。
[0144]
在一些情况下，氨基酸缓冲剂包括牛磺酸、天冬氨酸及其盐(例如，钾盐等)、e-氨基己酸等。
[0145]
在一些实施方案中，本文描述了基本上不含柠檬酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂或其组合的组合物。在一些实施方案中，组合物基本上不含柠檬酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂或其组合。在一些情况下，组合物不含可检测量的柠檬酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂或其组合。
[0146]
在一些情况下，本文所述的组合物还包含张力调节剂。张力调节剂是引入制剂如眼用组合物中以通过防止施加部位的渗透压休克来降低局部刺激的试剂。在一些情况下，将眼用溶液大致维持在特定离子浓度和ph的缓冲溶液和/或ph调节剂被认为是张力调节剂。在一些情况下，张力调节剂包括各种盐，例如一价阳离子的卤化物盐。在一些情况下，张力调节剂包括甘露醇、山梨糖醇、右旋糖、蔗糖、尿素和甘油。在一些情况下，合适的张力调节剂包括氯化钠、硝酸钠、硫酸钠、硫酸氢钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、氯化锌、乙酸钾、乙酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、硫代硫酸钠、硫酸镁、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、右旋糖、甘露醇、山梨糖醇、右旋糖、蔗糖、尿素、丙二醇、甘油或其组合。
[0147]
在一些情况下，本文所述组合物中张力调节剂的浓度为约0.5％至约2.0％。在一些情况下，本文所述组合物中张力调节剂的浓度为约0.7％至约1.8％、约0.8％至约1.5％或约1％至约1.3％。在一些情况下，张力调节剂的浓度为约0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％或1.9％。在一些情况下，百分比是重量百分比。
[0148]
在一些情况下，本文所述的组合物还包含ph调节剂。在一些实施方案中，使用的ph调节剂是酸或碱。在一些实施方案中，碱是氧化物、氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等。在一些情况下，氧化物是金属氧化物，例如氧化钙、氧化镁等；氢氧化物是碱金属和碱土金属的氢
氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙等或它们的氘化等价物，碳酸盐是碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾等。在一些情况下，酸是无机酸和有机酸，例如盐酸、硝酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、富马酸、苹果酸、酒石酸等或它们的氘代等价物。在一些情况下，ph调节剂包括但不限于乙酸盐、碳酸氢盐、氯化铵、柠檬酸盐、磷酸盐、其药学上可接受的盐及其组合或混合物。在一些实施方案中，ph调节剂包括dc1和naod。在一些实施方案中，ph调节剂包括dcl、hcl、naoh、naod、cd3cood、c6d8o7、ch3cooh、c6h8o7或其组合。
[0149]
在一些情况下，眼用组合物中ph调节剂的浓度按组合物重量计为约0.001％至约0.20％、约0.004％至约0.20％、约0.005％至约0.20％、约0.010％至约0.20％、约0.015％至约0.20％、约0.020％至约0.20％、约0.025％至约0.20％、约0.030％至约0.20％、约0.035％至约0.20％、约0.040％至约0.20％或约0.045％至约0.20％。在一些情况下，眼用组合物中ph调节剂的浓度按组合物重量计为至少或约0.001％、0.002％、0.003％、0.004％、0.005％、0.006％、0.007％、0.008％、0.009％、0.010％、0.020％、0.030％、0.040％、0.050％、0.060％、0.070％、0.080％、0.090％、0.10％、0.20％、0.30％或0.40％。在一些情况下，ph调节剂包括但不限于乙酸盐、碳酸氢盐、氯化铵、柠檬酸盐、磷酸盐、其药学上可接受的盐及其组合或混合物。在一些实施方案中，ph调节剂包括dc1和naod。
[0150]
在一些情况下，ph调节剂为柠檬酸盐。在一些情况下，眼用组合物中柠檬酸盐的浓度按组合物重量计为约0.001％至约0.20％、约0.004％至约0.20％、约0.005％至约0.20％、约0.010％至约0.20％、约0.015％至约0.20％、约0.020％至约0.20％、约0.025％至约0.20％、约0.030％至约0.20％、约0.035％至约0.20％、约0.040％至约0.20％或约0.045％至约0.20％。在一些情况下，眼用组合物中柠檬酸盐的浓度按组合物重量计为至少或约0.001％、0.002％、0.003％、0.004％、0.005％、0.006％、0.007％、0.008％、0.009％、0.010％、0.020％、0.030％、0.040％、0.050％、0.060％、0.070％、0.080％、0.090％、0.10％、0.20％、0.30％或0.40％。
[0151]
在一些情况下，本文所述的组合物还包含一种或多种磷酸钠缓冲剂。示例性的磷酸钠包括但不限于磷酸一钠(磷酸二氢钠)、磷酸二钠、磷酸三钠、无水磷酸一钠、无水磷酸二钠和无水磷酸三钠。在一些情况下，一种或多种磷酸钠缓冲剂的磷酸钠是磷酸一钠。在一些情况下，一种或多种磷酸钠缓冲剂的磷酸钠是磷酸二钠。在一些情况下，一种或多种磷酸钠缓冲剂的磷酸钠是无水的。在一些情况下，一种或多种磷酸钠缓冲剂的磷酸钠是无水磷酸一钠。在一些情况下，一种或多种磷酸钠缓冲剂的磷酸钠是无水磷酸二钠。
[0152]
在一些实施方案中，磷酸钠的浓度按组合物重量计为约0.001％至约0.20％、约0.004％至约0.20％、约0.005％至约0.20％、约0.010％至约0.20％、约0.015％至约0.20％、约0.020％至约0.20％、约0.025％至约0.20％、约0.030％至约0.20％、约0.035％至约0.20％、约0.040％至约0.20％或约0.045％至约0.20％。在一些实施方案中，磷酸钠按组合物重量计为约0.01％至约2.0％、约0.04％至约2.0％、约0.05％至约2.0％、约0.010％至约2.0％、约0.015％至约2.0％、约0.020％至约2.0％、约0.025％至约2.0％、约0.030％至约2.0％、约0.035％至约2.0％、约0.040％至约2.0％或约0.045％至约2.0％。在一些情况下，眼用组合物中磷酸钠的浓度按组合物重量计为至少或约0.001％、0.002％、0.003％、0.004％、0.005％、0.006％、0.007％、0.008％、0.009％、0.010％、0.020％、0.030％、0.040％、0.050％、0.060％、0.070％、0.080％、0.090％、0.10％、0.20％、0.30％、0.40％、
0.50％、0.60％、0.70％、0.80％、0.90％、1.0％、2.0％、3.0％、4.0％或超过4.0％。
[0153]
在一些实施方案中，无水磷酸一钠的浓度按组合物重量计为约0.001％至约0.20％、约0.004％至约0.20％、约0.005％至约0.20％、约0.010％至约0.20％、约0.015％至约0.20％、约0.020％至约0.20％、约0.025％至约0.20％、约0.030％至约0.20％、约0.035％至约0.20％、约0.040％至约0.20％或约0.045％至约0.20％。在一些实施方案中，无水磷酸一钠按组合物重量计为约0.01％至约2.0％、约0.04％至约2.0％、约0.05％至约2.0％、约0.010％至约2.0％、约0.015％至约2.0％、约0.020％至约2.0％、约0.025％至约2.0％、约0.030％至约2.0％、约0.035％至约2.0％、约0.040％至约2.0％或约0.045％至约2.0％。在一些情况下，眼用组合物中无水磷酸一钠的浓度按组合物重量计为至少或约0.001％、0.002％、0.003％、0.004％、0.005％、0.006％、0.007％、0.008％、0.009％、0.010％、0.020％、0.030％、0.040％、0.050％、0.060％、0.070％、0.080％、0.090％、0.10％、0.20％、0.30％、0.40％、0.50％、0.60％、0.70％、0.80％、0.90％、1.0％、2.0％、3.0％、4.0％或超过4.0％。
[0154]
在一些实施方案中，无水磷酸二钠的浓度按组合物重量计为约0.001％至约0.20％、约0.004％至约0.20％、约0.005％至约0.20％、约0.010％至约0.20％、约0.015％至约0.20％、约0.020％至约0.20％、约0.025％至约0.20％、约0.030％至约0.20％、约0.035％至约0.20％、约0.040％至约0.20％或约0.045％至约0.20％。在一些实施方案中，无水磷酸二钠按组合物重量计为约0.01％至约2.0％、约0.04％至约2.0％、约0.05％至约2.0％、约0.010％至约2.0％、约0.015％至约2.0％、约0.020％至约2.0％、约0.025％至约2.0％、约0.030％至约2.0％、约0.035％至约2.0％、约0.040％至约2.0％或约0.045％至约2.0％。在一些情况下，眼用组合物中无水磷酸二钠的浓度按组合物重量计为至少或约0.001％、0.002％、0.003％、0.004％、0.005％、0.006％、0.007％、0.008％、0.009％、0.010％、0.020％、0.030％、0.040％、0.050％、0.060％、0.070％、0.080％、0.090％、0.10％、0.20％、0.30％、0.40％、0.50％、0.60％、0.70％、0.80％、0.90％、1.0％、2.0％、3.0％、4.0％或超过4.0％。
[0155]
在一些情况下，组合物的ph为约4至约8、约4.2至约7.9、约4.5至约7.8、约5至约7.5或约5.5至约7。在一些实施方案中，组合物的ph为约8.0。在一些实施方案中，组合物的ph为约7.9。在一些实施方案中，组合物的ph为约7.8。在一些实施方案中，组合物的ph为约7.7。在一些实施方案中，组合物的ph为约7.6。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约7.5。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约7.4。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约7.3。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约7.2。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约7.1。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约7。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约6.9。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约6.8。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约6.7。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约6.6。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约6.5。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约6.4。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约6.3。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约6.2。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约6.1。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约6。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约5.9。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约5.8。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约5.7。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约5.6。在一些实施方案中，组
合物的ph为小于约5.5。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约5.4。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约5.3。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约5.2。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约5.1。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约5。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约4.9。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约4.8。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约4.7。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约4.6。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约4.5。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约4.4。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约4.3。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约4.2。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约4.1。在一些实施方案中，组合物的ph为小于约4。在一些实施方案中，ph是在储存条件下延长的时间段后的组合物的ph。
[0156]
在一些情况下，组合物的pd为约4至约8、约4.2至约7.9、约4.5至约7.8、约5至约7.5或约5.5至约7。在一些实施方案中，组合物的pd为约8.0。在一些实施方案中，组合物的pd为约7.9。在一些实施方案中，组合物的pd为约7.8。在一些实施方案中，组合物的pd为约7.7。在一些实施方案中，组合物的pd为约7.6。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约7.5。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约7.4。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约7.3。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约7.2。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约7.1。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约7。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约6.9。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约6.8。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约6.7。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约6.6。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约6.5。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约6.4。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约6.3。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约6.2。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约6.1。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约6。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约5.9。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约5.8。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约5.7。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约5.6。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约5.5。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约5.4。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约5.3。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约5.2。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约5.1。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约5。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约4.9。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约4.8。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约4.7。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约4.6。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约4.5。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约4.4。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约4.3。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约4.2。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约4.1。在一些实施方案中，组合物的pd为小于约4。在一些实施方案中，pd是在储存条件下延长的时间段后的组合物的pd。
[0157]
在一些情况下，组合物的初始ph为约4至约8、约4.2至约7.9、约4.5至约7.8、约5至约7.5或约5.5至约7。在一些实施方案中，组合物的初始ph为约8.0。在一些实施方案中，组合物的初始ph为约7.9。在一些实施方案中，组合物的初始ph为约7.8。在一些实施方案中，组合物的初始ph为约7.7。在一些实施方案中，组合物的初始ph为约7.6。在一些实施方案中，组合物的初始ph为约7.5。在一些实施方案中，组合物的初始ph为约7.4。在一些实施方案中，组合物的初始ph为约7.3。在一些实施方案中，组合物的初始ph为约7.2。在一些实施方案中，组合物的初始ph为约7.1。在一些实施方案中，组合物的初始ph为约7。在一些实施
方案中，组合物的初始ph为约6.9。在一些实施方案中，组合物的初始ph为约6.8。在一些实施方案中，组合物的初始ph为约6.7。在一些实施方案中，组合物的初始ph为约6.6。在一些实施方案中，组合物的初始ph为约6.5。在一些实施方案中，组合物的初始ph为约6.4。在一些实施方案中，组合物的初始ph为约6.3。在一些实施方案中，组合物的初始ph为约6.2。在一些实施方案中，组合物的初始ph为约6.1。在一些实施方案中，组合物的初始ph为约6。在一些实施方案中，组合物的初始ph为约5.9。在一些实施方案中，组合物的初始ph为约5.8。在一些实施方案中，组合物的初始ph为约5.7。在一些实施方案中，组合物的初始ph为约5.6。在一些实施方案中，组合物的初始ph为约5.5。在一些实施方案中，组合物的初始ph为约5.4。在一些实施方案中，组合物的初始ph为约5.3。在一些实施方案中，组合物的初始ph为约5.2。在一些实施方案中，组合物的初始ph为约5.1。在一些实施方案中，组合物的初始ph为约5。在一些实施方案中，组合物的初始ph为约4.9。在一些实施方案中，组合物的初始ph为约4.8。在一些实施方案中，组合物的初始ph为约4.7。在一些实施方案中，组合物的初始ph为约4.6。在一些实施方案中，组合物的初始ph为约4.5。在一些实施方案中，组合物的初始ph为约4.4。在一些实施方案中，组合物的初始ph为约4.3。在一些实施方案中，组合物的初始ph为约4.2。在一些实施方案中，组合物的初始ph为约4.1。在一些实施方案中，组合物的初始ph为约4。
[0158]
在一些情况下，组合物的初始pd为约4至约8、约4.2至约7.9、约4.5至约7.8、约5至约7.5或约5.5至约7。在一些实施方案中，组合物的初始pd为约8.0。在一些实施方案中，组合物的初始pd为约7.9。在一些实施方案中，组合物的初始pd为约7.8。在一些实施方案中，组合物的初始pd为约7.7。在一些实施方案中，组合物的初始pd为约7.6。在一些实施方案中，组合物的初始pd为约7.5。在一些实施方案中，组合物的初始pd为约7.4。在一些实施方案中，组合物的初始pd为约7.3。在一些实施方案中，组合物的初始pd为约7.2。在一些实施方案中，组合物的初始pd为约7.1。在一些实施方案中，组合物的初始pd为约7。在一些实施方案中，组合物的初始pd为约6.9。在一些实施方案中，组合物的初始pd为约6.8。在一些实施方案中，组合物的初始pd为约6.7。在一些实施方案中，组合物的初始pd为约6.6。在一些实施方案中，组合物的初始pd为约6.5。在一些实施方案中，组合物的初始pd为约6.4。在一些实施方案中，组合物的初始pd为约6.3。在一些实施方案中，组合物的初始pd为约6.2。在一些实施方案中，组合物的初始pd为约6.1。在一些实施方案中，组合物的初始pd为约6。在一些实施方案中，组合物的初始pd为约5.9。在一些实施方案中，组合物的初始pd为约5.8。在一些实施方案中，组合物的初始pd为约5.7。在一些实施方案中，组合物的初始pd为约5.6。在一些实施方案中，组合物的初始pd为约5.5。在一些实施方案中，组合物的初始pd为约5.4。在一些实施方案中，组合物的初始pd为约5.3。在一些实施方案中，组合物的初始pd为约5.2。在一些实施方案中，组合物的初始pd为约5.1。在一些实施方案中，组合物的初始pd为约5。在一些实施方案中，组合物的初始pd为约4.9。在一些实施方案中，组合物的初始pd为约4.8。在一些实施方案中，组合物的初始pd为约4.7。在一些实施方案中，组合物的初始pd为约4.6。在一些实施方案中，组合物的初始pd为约4.5。在一些实施方案中，组合物的初始pd为约4.4。在一些实施方案中，组合物的初始pd为约4.3。在一些实施方案中，组合物的初始pd为约4.2。在一些实施方案中，组合物的初始pd为约4.1。在一些实施方案中，组合物的初始pd为约4。
[0159]
在一些实施方案中，本文所述的组合物的ph与组合物的稳定性相关。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为约4至约8、约4.2至约7.9、约4.5至约7.8、约5至约7.5或约5.5至约7。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为约8.0。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为约7.9。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为约7.8。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为约7.7。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为约7.6。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约7.5。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约7.4。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约7.3。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约7.2。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约7.1。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约7。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约6.9。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约6.8。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约6.7。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约6.6。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约6.5。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约6.4。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约6.3。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约6.2。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约6.1。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约6。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约5.9。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约5.8。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约5.7。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约5.6。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约5.5。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约5.4。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约5.3。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约5.2。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约5.1。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约5。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约4.9。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约4.8。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约4.7。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约4.6。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约4.5。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约4.4。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约4.3。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约4.2。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约4.1。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约4。
[0160]
在一些实施方案中，本文所述的组合物的pd与组合物的稳定性相关。在一些实施方案中，稳定的组合物的pd为约4至约8、约4.2至约7.9、约4.5至约7.8、约5至约7.5或约5.5至约7。在一些实施方案中，稳定的组合物的pd为约8.0。在一些实施方案中，稳定的组合物的pd为约7.9。在一些实施方案中，稳定的组合物的pd为约7.8。在一些实施方案中，稳定的组合物的pd为约7.7。在一些实施方案中，稳定的组合物的pd为约7.6。在一些实施方案中，稳定的组合物的pd为小于约7.5。在一些实施方案中，稳定的组合物的pd为小于约7.4。在一些实施方案中，稳定的组合物的pd为小于约7.3。在一些实施方案中，稳定的组合物的pd为小于约7.2。在一些实施方案中，稳定的组合物的pd为小于约7.1。在一些实施方案中，稳定的组合物的pd为小于约7。在一些实施方案中，稳定的组合物的pd为小于约6.9。在一些实施方案中，稳定的组合物的pd为小于约6.8。在一些实施方案中，稳定的组合物的pd为小于约6.7。在一些实施方案中，稳定的组合物的pd为小于约6.6。在一些实施方案中，稳定的组合物的pd为小于约6.5。在一些实施方案中，稳定的组合物的pd为小于约6.4。在一些实施方案中，稳定的组合物的pd为小于约6.3。在一些实施方案中，稳定的组合物的pd为小于约6.2。
在一些实施方案中，稳定的组合物的pd为小于约6.1。在一些实施方案中，稳定的组合物的pd为小于约6。在一些实施方案中，稳定的组合物的pd为小于约5.9。在一些实施方案中，稳定的组合物的pd为小于约5.8。在一些实施方案中，稳定的组合物的pd为小于约5.7。在一些实施方案中，稳定的组合物的pd为小于约5.6。在一些实施方案中，稳定的组合物的pd为小于约5.5。在一些实施方案中，稳定的组合物的pd为小于约5.4。在一些实施方案中，稳定的组合物的pd为小于约5.3。在一些实施方案中，稳定的组合物的pd为小于约5.2。在一些实施方案中，稳定的组合物的pd为小于约5.1。在一些实施方案中，稳定的组合物的pd为小于约5。在一些实施方案中，稳定的组合物的pd为小于约4.9。在一些实施方案中，稳定的组合物的pd为小于约4.8。在一些实施方案中，稳定的组合物的pd为小于约4.7。在一些实施方案中，稳定的组合物的pd为小于约4.6。在一些实施方案中，稳定的组合物的pd为小于约4.5。在一些实施方案中，稳定的组合物的pd为小于约4.4。在一些实施方案中，稳定的组合物的pd为小于约4.3。在一些实施方案中，稳定的组合物的pd为小于约4.2。在一些实施方案中，稳定的组合物的pd为小于约4.1。在一些实施方案中，稳定的组合物的pd为小于约4。
[0161]
如本文别处所述，在一些情况下，d2o/水性体系使毒蕈碱拮抗剂(例如，阿托品)稳定。在一些实施方案中，这是由于与等效的纯水性体系中的反应性物质(reactive species)(例如，-oh)的浓度相比，d2o水性体系中的反应性物质(例如，-od)的浓度较低。在一些情况下，d2o/水性体系中的反应性物质(例如，-od)浓度比等效的纯水性体系中的反应性物质(例如，-oh)浓度低约三分之一。在一些情况下，这是由于d2o的解离常数低于或小于h2o。例如，ka(h2o)为1x10-14
，而ka(d2o)为1x10-15
。因此，d2o是比h2o弱的酸。在一些情况下，碱催化的水解导致存在来自阿托品的托品降解物。在一些情况下，由于导致托品降解物形成的活性物质浓度较低，阿托品溶液与等效的纯水体系相比在d2o/水体系中更稳定。在一些实施方案中，与用h2o配制的眼用组合物相比，用氘化水配制的眼用组合物更稳定。
[0162]
在一些实施方案中，氘化水的存在使缓冲剂的pka偏移。在一些实施方案中，氘化水的存在允许眼用组合物模拟较低ph体系的稳定性。在一些情况下，眼用组合物的缓冲能力降低，从而允许ph更快地变化。在一些情况下，与在h2o中配制的眼用组合物相比，在施用于眼睛时，眼用组合物的降低的缓冲能力允许眼用组合物以更快的速率达到生理ph。在一些情况下，与用h2o配制的眼用组合物相比，用氘化水配制的眼用组合物允许眼睛中较低的泪液分泌或较少的泪液反射。
[0163]
在一些情况下，本文所述的组合物还包含消毒剂。在一些情况下，消毒剂包括聚合双胍、聚合季铵化合物、亚氯酸盐、双胍、亚氯酸盐化合物(例如，亚氯酸钾、亚氯酸钠、亚氯酸钙、亚氯酸镁或其混合物)及其组合。
[0164]
在一些情况下，本文所述的组合物还包含防腐剂。在一些情况下，防腐剂以一定浓度添加到本文所述的组合物中以防止引入组合物中的微生物生长或破坏引入组合物中的微生物。在一些情况下，微生物是指细菌(例如奇异变形杆菌(proteus mirabilis)、粘质沙雷氏菌(serratia marcesens))、病毒(例如单纯疱疹病毒，带状疱疹病毒)、真菌(例如来自镰孢属的真菌)、酵母(例如白色念珠菌(candida albicans))、寄生虫(例如疟原虫(plasmodium spp.)、颚口线虫(gnathostoma spp.))、原生动物(例如兰伯氏贾第虫(giardia lamblia))、线虫(例如旋盘尾丝虫(onchocercus volvulus))、蠕虫(例如犬恶丝虫(dirofilaria immitis))和/或变形虫(例如棘阿米巴(acanthameoba))。
[0165]
在一些情况下，防腐剂的浓度为约0.0001％至约1％、约0.001％至约0.8％、约0.004％至约0.5％、约0.008％至约0.1％和约0.01％至约0.08％。在一些情况下，防腐剂的浓度为约0.001％、0.002％、0.003％、0.004％、0.005％、0.006％、0.008％、0.009％、0.009％、0.01％、0.015％、0.02％、0.025％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％或1.0％。
[0166]
在一些实施方案中，防腐剂选自苯扎氯铵、西曲铵、过硼酸钠、稳定的氧氯复合物、sofzia(alcon)、聚季铵盐-1、氯丁醇、依地酸二钠和聚六亚甲基双胍。
[0167]
在一些实施方案中，本文所述的眼用组合物基本上不含防腐剂。在一些情况下，眼用组合物基本上不含苯扎氯铵防腐剂。在一些情况下，组合物不含可检测量的苯扎氯铵防腐剂。在一些情况下，组合物不含可检测量的苯扎氯铵。在一些情况下，组合物基本上不含选自西曲铵、过硼酸钠、稳定的氧氯复合物、sofzia、聚季铵盐-1、氯丁醇、依地酸二钠、聚六亚甲基双胍或其组合的防腐剂。在一些情况下，组合物不含可检测量的防腐剂。在一些情况下，组合物基本上不含任何防腐剂。
[0168]
在一些实施方案中，本文所述的组合物储存在塑料容器中。在一些实施方案中，塑料容器的材料包括高密度聚乙烯(hdpe)、低密度聚乙烯(ldpe)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(pet)、聚氯乙烯(pvc)、聚丙烯(pp)、聚苯乙烯(ps)、氟处理的hdpe、消费后树脂(post-consumer resin，pcr)、k-树脂(sbc)或生物塑料。在一些实施方案中，塑料容器的材料包括ldpe。
[0169]
在一些实施方案中，本文所述的组合物储存在塑料容器中。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的ph为约4至约8、约4.2至约7.9、约4.5至约7.9或约4.9至约7.5。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的ph为约7.9。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的ph为约7.8。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的ph为约7.7。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的ph为约7.6。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的ph为小于约7.5。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的ph为小于约7.4。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的ph为小于约7.3。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的ph为小于约7.2。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的ph为小于约7.1。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的ph为小于约7。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的ph为小于约6.9。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的ph为小于约6.8。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的ph为小于约6.7。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的ph为小于约6.6。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的ph为小于约6.5。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的ph为小于约6.4。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的ph为小于约6.3。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的ph为小于约6.2。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的ph为小于约6.1。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的ph为小于约6。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的ph为小于约5.9。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的ph为小于约5.8。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的ph为小于约5.7。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的ph为小于约5.6。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的ph为小于约5.5。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的ph为小于
约5.4。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的ph为小于约5.3。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的ph为小于约5.2。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的ph为小于约5.1。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的ph为小于约5。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的ph为小于约4.9。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的ph为小于约4.8。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的ph为小于约4.7。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的ph为小于约4.6。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的ph为小于约4.5。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的ph为小于约4.4。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的ph为小于约4.3。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的ph为小于约4.2。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的ph为小于约4.1。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的ph为小于约4。
[0170]
在一些实施方案中，本文所述的组合物储存在塑料容器中。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的pd为约4至约8、约4.2至约7.9、约4.5至约7.9或约4.9至约7.5。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的pd为约7.9。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的pd为约7.8。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的pd为约7.7。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的pd为约7.6。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的pd为小于约7.5。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的pd为小于约7.4。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的pd为小于约7.3。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的pd为小于约7.2。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的pd为小于约7.1。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的pd为小于约7。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的pd为小于约6.9。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的pd为小于约6.8。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的pd为小于约6.7。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的pd为小于约6.6。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的pd为小于约6.5。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的pd为小于约6.4。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的pd为小于约6.3。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的pd为小于约6.2。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的pd为小于约6.1。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的pd为小于约6。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的pd为小于约5.9。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的pd为小于约5.8。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的pd为小于约5.7。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的pd为小于约5.6。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的pd为小于约5.5。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的pd为小于约5.4。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的pd为小于约5.3。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的pd为小于约5.2。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的pd为小于约5.1。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的pd为小于约5。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的pd为小于约4.9。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的pd为小于约4.8。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的pd为小于约4.7。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的pd为小于约4.6。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的pd为小于约4.5。在一些实施方案中，储
存在塑料容器中的组合物的pd为小于约4.4。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的pd为小于约4.3。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的pd为小于约4.2。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的pd为小于约4.1。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物的pd为小于约4。
[0171]
在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在储存条件下延长的时间段后具有至少80％的效力。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在储存条件下延长的时间段后具有至少85％的效力。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在储存条件下延长的时间段后具有至少90％的效力。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在储存条件下延长的时间段后具有至少93％的效力。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在储存条件下延长的时间段后具有至少95％的效力。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在储存条件下延长的时间段后具有至少97％的效力。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在储存条件下延长的时间段后具有至少98％的效力。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在储存条件下延长的时间段后具有至少99％的效力。在一些情况下，储存条件包括约25℃、约40℃或约60℃的温度。在一些情况下，延长的时间段为至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少8个月、至少10个月、至少12个月、至少18个月或至少24个月。
[0172]
在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在约0℃、约2℃、约5℃、约10℃、约15℃、约25℃、约40℃或约60℃的温度下具有至少80％的效力。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在约0℃、约2℃、约5℃、约10℃、约15℃、约25℃、约40℃或约60℃的温度下具有至少85％的效力。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在约0℃、约2℃、约5℃、约10℃、约15℃、约25℃、约40℃或约60℃的温度下具有至少90％的效力。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在约0℃、约2℃、约5℃、约10℃、约15℃、约25℃、约40℃或约60℃的温度下具有至少93％的效力。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在约0℃、约2℃、约5℃、约10℃、约15℃、约25℃、约40℃或约60℃的温度下具有至少95％的效力。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在约0℃、约2℃、约5℃、约10℃、约15℃、约25℃、约40℃或约60℃的温度下具有至少97％的效力。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在约0℃、约2℃、约5℃、约10℃、约15℃、约25℃、约40℃或约60℃的温度下具有至少98％的效力。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在约0℃、约2℃、约5℃、约10℃、约15℃、约25℃、约40℃或约60℃的温度下具有至少99％的效力。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在约0℃至约30℃、2℃至约10℃或约16℃至约26℃的温度下具有至少80％、至少85％、至少90％、至少93％、至少95％、至少97％、至少98％或至少99％的效力。
[0173]
在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少8个月、至少10个月、至少12个月、至少18个月或至少24个月的时间内具有至少80％的效力。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少8个月、至少10个月、至少12个月、至少18个月或至少24个月的时间内具有至少85％的效力。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的
组合物在至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少8个月、至少10个月、至少12个月、至少18个月或至少24个月的时间内具有至少90％的效力。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少8个月、至少10个月、至少12个月、至少18个月或至少24个月的时间内具有至少93％的效力。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少8个月、至少10个月、至少12个月、至少18个月或至少24个月的时间内具有至少95％的效力。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少8个月、至少10个月、至少12个月、至少18个月或至少24个月的时间内具有至少97％的效力。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少8个月、至少10个月、至少12个月、至少18个月或至少24个月的时间内具有至少98％的效力。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少8个月、至少10个月、至少12个月、至少18个月或至少24个月的时间内具有至少99％的效力。
[0174]
在一些实施方案中，在储存条件下延长的时间段后，储存在塑料容器中的组合物包含基于眼用药剂浓度的小于20％的初级降解物。在一些实施方案中，在储存条件下延长的时间段后，储存在塑料容器中的组合物包含基于眼用药剂浓度的小于15％的初级降解物。在一些实施方案中，在储存条件下延长的时间段后，储存在塑料容器中的组合物包含基于眼用药剂浓度的小于10％的初级降解物。在一些实施方案中，在储存条件下延长的时间段后，储存在塑料容器中的组合物包含基于眼用药剂浓度的小于5％的初级降解物。
[0175]
在一些实施方案中，在储存条件下延长的时间段后，储存在塑料容器中的组合物包含基于眼用药剂浓度的小于2.5％的初级降解物至小于0.1％的初级降解物。在一些实施方案中，在储存条件下延长的时间段后，储存在塑料容器中的组合物包含基于眼用药剂浓度的小于2.5％的初级降解物。在一些实施方案中，在储存条件下延长的时间段后，储存在塑料容器中的组合物包含基于眼用药剂浓度的小于2.0％的初级降解物。在一些实施方案中，在储存条件下延长的时间段后，储存在塑料容器中的组合物包含基于眼用药剂浓度的小于1.5％的初级降解物。在一些实施方案中，在储存条件下延长的时间段后，储存在塑料容器中的组合物包含基于眼用药剂浓度的小于1.0％的初级降解物。在一些实施方案中，在储存条件下延长的时间段后，储存在塑料容器中的组合物包含基于眼用药剂浓度的小于0.5％的初级降解物。在一些实施方案中，在储存条件下延长的时间段后，储存在塑料容器中的组合物包含基于眼用药剂浓度的小于0.4％的初级降解物。在一些实施方案中，在储存条件下延长的时间段后，储存在塑料容器中的组合物包含基于眼用药剂浓度的小于0.3％的初级降解物。在一些实施方案中，在储存条件下延长的时间段后，储存在塑料容器中的组合物包含基于眼用药剂浓度的小于0.2％的初级降解物。在一些实施方案中，在储存条件下延长的时间段后，储存在塑料容器中的组合物包含基于眼用药剂浓度的小于0.1％的初级降解物。在一些情况下，储存条件包括约25℃、约40℃或约60℃的温度。在一些实施方案中，储存条件包括约0℃至约30℃、2℃至约10℃或约16℃至约26℃的温度。在一些情况下，延长
的时间段为至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少8个月、至少10个月、至少12个月、至少18个月或至少24个月。
[0176]
在一些实施方案中，在约25℃、约40℃或约60℃的温度下，储存在塑料容器中的组合物包含基于眼用药剂浓度的小于20％的初级降解物。在一些实施方案中，在约25℃、约40℃或约60℃的温度下，储存在塑料容器中的组合物包含基于眼用药剂浓度的小于15％的初级降解物。在一些实施方案中，在约25℃、约40℃或约60℃的温度下，储存在塑料容器中的组合物包含基于眼用药剂浓度的小于10％的初级降解物。在一些实施方案中，在约25℃、约40℃或约60℃的温度下，储存在塑料容器中的组合物包含基于眼用药剂浓度的小于5％的初级降解物。
[0177]
在一些实施方案中，在约25℃、约40℃或约60℃的温度下，储存在塑料容器中的组合物包含基于眼用药剂浓度的小于2.5％的初级降解物至小于0.1％的初级降解物。在一些实施方案中，在约25℃、约40℃或约60℃的温度下，储存在塑料容器中的组合物包含基于眼用药剂浓度的小于2.5％的初级降解物。在一些实施方案中，在约25℃、约40℃或约60℃的温度下，储存在塑料容器中的组合物包含基于眼用药剂浓度的小于2.0％的初级降解物。在一些实施方案中，在约25℃、约40℃或约60℃的温度下，储存在塑料容器中的组合物包含基于眼用药剂浓度的小于1.5％的初级降解物。在一些实施方案中，在约25℃、约40℃或约60℃的温度下，储存在塑料容器中的组合物包含基于眼用药剂浓度的小于1.0％的初级降解物。在一些实施方案中，在约25℃、约40℃或约60℃的温度下，储存在塑料容器中的组合物包含基于眼用药剂浓度的小于0.5％的初级降解物。在一些实施方案中，在约25℃、约40℃或约60℃的温度下，储存在塑料容器中的组合物包含基于眼用药剂浓度的小于0.4％的初级降解物。在一些实施方案中，在约25℃、约40℃或约60℃的温度下，储存在塑料容器中的组合物包含基于眼用药剂浓度的小于0.3％的初级降解物。在一些实施方案中，在约25℃、约40℃或约60℃的温度下，储存在塑料容器中的组合物包含基于眼用药剂浓度的小于0.2％的初级降解物。在一些实施方案中，在约25℃、约40℃或约60℃的温度下，储存在塑料容器中的组合物包含基于眼用药剂浓度的小于0.1％的初级降解物。
[0178]
在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少8个月、至少10个月、至少12个月、至少18个月或至少24个月的时间内包含基于眼用药剂浓度的小于20％的初级降解物。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少8个月、至少10个月、至少12个月、至少18个月或至少24个月的时间内包含基于眼用药剂浓度的小于15％的初级降解物。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少8个月、至少10个月、至少12个月、至少18个月或至少24个月的时间内包含基于眼用药剂浓度的小于10％的初级降解物。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少8个月、至少10个月、至少12个月、至少18个月或至少24个月的时间内包含基于眼用药剂浓度的小于5％的初级降解物。
[0179]
在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在至少1周、至少2周、至少3周、至
少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少8个月、至少10个月、至少12个月、至少18个月或至少24个月的时间内包含基于眼用药剂浓度的小于2.5％的初级降解物至小于0.1％的初级降解物。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少8个月、至少10个月、至少12个月、至少18个月或至少24个月的时间内包含基于眼用药剂浓度的小于2.5％的初级降解物。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少8个月、至少10个月、至少12个月、至少18个月或至少24个月的时间内包含基于眼用药剂的浓度小于2.0％的初级降解物。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少8个月、至少10个月、至少12个月、至少18个月或至少24个月的时间内包含基于眼用药剂的浓度小于1.5％的初级降解物。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少8个月、至少10个月、至少12个月、至少18个月或至少24个月的时间内包含基于眼用药剂浓度的小于1.0％的初级降解物。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少8个月、至少10个月、至少12个月、至少18个月或至少24个月的时间内包含基于眼用药剂浓度的小于0.5％的初级降解物。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少8个月、至少10个月、至少12个月、至少18个月或至少24个月的时间内包含基于眼用药剂浓度的小于0.4％的初级降解物。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少8个月、至少10个月、至少12个月、至少18个月或至少24个月的时间内包含基于眼用药剂浓度的小于0.3％的初级降解物。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少8个月、至少10个月、至少12个月、至少18个月或至少24个月的时间内包含基于眼用药剂浓度的小于0.2％的初级降解物。在一些实施方案中，储存在塑料容器中的组合物在至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少8个月、至少10个月、至少12个月、至少18个月或至少24个月的时间内包含基于眼用药剂浓度的小于0.1％的初级降解物。
[0180]
在一些实施方案中，本文所述的组合物储存在玻璃容器中。在一些实施方案中，玻璃容器是玻璃小瓶，例如i型、ii型或iii型玻璃小瓶。在一些实施方案中，玻璃容器是i型玻璃小瓶。在一些实施方案中，i型玻璃小瓶是硼硅酸盐玻璃小瓶。
[0181]
在一些实施方案中，储存在玻璃容器中的组合物的ph为高于约7。在一些实施方案中，储存在玻璃容器中的组合物的ph为高于约7.5。在一些实施方案中，储存在玻璃容器中的组合物的ph为高于约8。在一些实施方案中，储存在玻璃容器中的组合物的ph为高于约8.5。在一些实施方案中，储存在玻璃容器中的组合物的ph为高于约9。
[0182]
在一些实施方案中，储存在玻璃容器中的组合物的pd为高于约7。在一些实施方案中，储存在玻璃容器中的组合物的pd为高于约7.5。在一些实施方案中，储存在玻璃容器中
的组合物的pd为高于约8。在一些实施方案中，储存在玻璃容器中的组合物的pd为高于约8.5。在一些实施方案中，储存在玻璃容器中的组合物的pd为高于约9。
[0183]
在一些实施方案中，储存在玻璃容器中的组合物在约25℃、约40℃或约60℃的温度下具有小于60％的效力。在一些实施方案中，储存在玻璃容器中的组合物在至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少8个月、至少10个月、至少12个月、至少18个月或至少24个月的时间内具有至少60％的效力。
[0184]
在一些实施方案中，储存在玻璃容器中的组合物比储存在塑料容器中的组合物更不稳定。
[0185]
在一些实施方案中，将组合物储存在黑暗中。在一些情况下，将组合物在光存在下储存。在一些情况下，光是室内光、室内照明或太阳光。在一些情况下，组合物在光存在下储存时是稳定的。
[0186]
在一些实施方案中，本文所述的组合物被配制为水溶液。在一些实施方案中，水溶液是稳定的水溶液。在一些情况下，将水溶液储存在如上所述的塑料容器中。在一些情况下，水溶液未储存在玻璃容器中。在一些情况下，将水溶液储存在黑暗中。在一些情况下，水溶液在光存在下储存。在一些情况下，水溶液在光存在下是稳定的。
[0187]
在一个具体的实施方案中，眼用可接受制剂可选地包含环糊精。环糊精是含有6、7或8个吡喃葡萄糖单元的环状寡糖，分别称为α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精。环糊精具有增强水溶性的亲水外部和形成空腔的疏水内部。在水性环境中，其他分子的疏水部分通常进入环糊精的疏水腔以形成包合物。另外，环糊精还能够与不在疏水腔内的分子进行其他类型的非键合相互作用。环糊精对于每个吡喃葡萄糖单元具有三个游离羟基或α-环糊精上的18个羟基、β-环糊精上的21个羟基和γ-环糊精上的24个羟基。在一些实施方案中，这些羟基中的一个或多个与多种试剂中的任一种反应以形成多种环糊精衍生物，包括羟丙基醚、磺酸酯和磺烷基醚。下文显示了β-环糊精和羟丙基-β-环糊精(hpβcd)的结构。
[0188]
在一些实施方案中，在本文所述的药物组合物中使用环糊精改善了药物的溶解度。包合物涉及许多溶解度增强的情况；然而，环糊精和不溶性化合物之间的其他相互作用
也提高了溶解度。羟丙基-β-环糊精(hpβcd)可作为无热原产品商购获得。它是一种不吸湿的白色粉末，容易溶解在水中。hpβcd是热稳定的并且在中性ph下不降解。因此，环糊精提高了组合物或制剂中治疗剂的溶解度。因此，在一些实施方案中，包括环糊精以增加眼用可接受的眼用药剂在本文所述的制剂中的溶解度。在其他实施方案中，环糊精另外用作本文所述制剂内的控释赋形剂。
[0189]
仅举例来说，所用的环糊精衍生物包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、硫酸化β-环糊精、硫酸化α-环糊精、磺丁基醚β-环糊精。
[0190]
本文公开的组合物和方法中使用的环糊精的浓度根据理化性质、药代动力学性质、副作用或不良事件、制剂考虑或与治疗性眼用药剂或其盐或前药相关的其他因素或与组合物中其他赋形剂的性质而变化。因此，在某些情况下，根据本文公开的组合物和方法使用的环糊精的浓度或含量将根据需要而变化。在使用时，使用本文所述的原理/、实施例和教导来选择增加眼用药剂的溶解度和/或在本文所述的任何制剂中用作控释赋形剂所需的环糊精的量。
[0191]
可用于本文所公开的眼用可接受制剂中的其他稳定剂包括例如脂肪酸、脂肪醇、醇、长链脂肪酸酯、长链醚、脂肪酸的亲水性衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醚、聚乙烯醇、烃、疏水性聚合物、吸湿聚合物及其组合。在一些实施方案中，还使用了稳定剂的酰胺类似物。在另外的实施方案中，选择的稳定剂改变了制剂的疏水性、改善了制剂中各种组分的混合、控制了配方中的水分含量或控制了相的流动性。
[0192]
在其他实施方案中，稳定剂以足以抑制眼用药剂降解的量存在。此类稳定剂的实例包括但不限于：甘油、甲硫氨酸、单硫代甘油、edta、抗坏血酸、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、精氨酸、肝素、硫酸葡聚糖、环糊精、戊聚糖多硫酸酯和其他类肝素、二价阳离子如镁和锌或其组合。在一些实施方案中，稳定剂为edta。
[0193]
在一些实施方案中，稳定剂以约0.001％、0.005％、0.010％、0.015％、0.020％、0.025％、0.030％、0.035％、0.040％、0.045％、0.050％、0.055％、0.060％、0.065％、0.070％、0.075％、0.080％、0.085％、0.090％、0.095％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.5％、2.0％、2.5％或3.0％存在于组合物中。在一些实施方案中，稳定剂以约0.001％至约0.05％、约0.001％至约0.04％、约0.001％至约0.03％、约0.001％至约0.025％、约0.001％至约0.02％、约0.001％至约0.01％、约0.001％至约0.008％或约0.001％至约0.005％存在于组合物中。在一些情况下，百分比是重量百分比。
[0194]
在一些实施方案中，edta以约0.001％、0.005％、0.010％、0.015％、0.020％、0.025％、0.030％、0.035％、0.040％、0.045％、0.050％、0.055％、0.060％、0.065％、0.070％、0.075％、0.080％、0.085％、0.090％、0.095％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.5％、2.0％、2.5％或3.0％存在于组合物中。在一些实施方案中，edta以约0.01％至约0.05％、约0.01％至约0.04％、约0.01％至约0.03％、约0.01％至约0.025％、约0.01％至约0.02％、约0.001％至约0.01％、约0.001％至约0.008％或约0.001％至约0.005％存在于组合物中。在一些情况下，百分比是重量百分比。
[0195]
用于眼用可接受制剂的其他有用的稳定剂包括一种或多种抗聚集添加剂，以通过
降低蛋白质聚集的速率来增强眼用制剂的稳定性。所选择的抗聚集添加剂取决于眼用药剂例如毒蕈碱拮抗剂(例如阿托品或其药学上可接受的盐)所暴露于的条件的性质。例如，经过搅拌和热应力的某些制剂需要与经过冻干和重构的制剂不同的抗聚集添加剂。仅作为实例，有用的抗聚集添加剂包括脲、氯化胍、简单氨基酸如甘氨酸或精氨酸、糖、多元醇、聚山梨醇酯、聚合物如聚乙二醇和葡聚糖、烷基糖类如烷基糖苷和表面活性剂。
[0196]
其他有用的制剂任选地包括一种或多种眼用可接受的抗氧化剂以在需要时增强化学稳定性。仅作为实例，合适的抗氧化剂包括抗坏血酸、甲硫氨酸、硫代硫酸钠和偏亚硫酸氢钠。在一个实施方案中，抗氧化剂选自金属螯合剂、含硫醇化合物和其他常规稳定剂。
[0197]
其他有用的组合物还包括一种或多种眼用可接受的表面活性剂以增强物理稳定性或用于其他目的。合适的非离子表面活性剂包括但不限于聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；和聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如辛苯聚醇10、辛苯聚醇40。
[0198]
在一些实施方案中，本文所述的眼用可接受的药物制剂在储存条件(例如室温)下在至少约1天、至少约2天、至少约3天、至少约4天、至少约5天、至少约6天、至少约1周、至少约2周、至少约3周、至少约4周、至少约5周、至少约6周、至少约7周、至少约8周、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月或至少约6个月的任何时间内，在化合物降解(例如小于30％降解、小于25％降解、小于20％降解、小于15％降解、小于10％降解、小于8％降解、小于5％降解、小于3％降解、小于2％降解或小于5％降解)方面是稳定的。在其他实施方案中，本文所述的制剂在至少约1周的时间内在化合物降解方面是稳定的。本文还描述了在至少约1个月的时间内在化合物降解方面稳定的制剂。
[0199]
在其他实施方案中，另外的表面活性剂(助表面活性剂)和/或缓冲剂与一种或多种本文先前所述的药学上可接受的媒介物组合，使得表面活性剂和/或缓冲剂将产品维持在用于稳定性的最佳ph。合适的助表面活性剂包括但不限于：a)天然和合成的亲脂性试剂，例如磷脂、胆固醇和胆固醇脂肪酸酯及其衍生物；b)非离子表面活性剂，其包括例如聚氧乙烯脂肪醇酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯(spans)、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如，聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯(吐温80)、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(吐温60)、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯(吐温20)和其他吐温类、脱水山梨糖醇酯、甘油酯(例如，myrj和三乙酸甘油酯(三醋精)、聚乙二醇、鲸蜡醇、十六醇、十八醇、硬脂醇、聚山梨醇酯80、泊洛沙姆、poloxamine、聚氧乙烯蓖麻油衍生物(例如，rh40、cremphor a25、cremphor a20、el)和其他cremophor、磺基琥珀酸酯、烷基硫酸盐(sls)；peg甘油基脂肪酸酯如peg-8甘油基辛酸酯/癸酸酯(labrasol)、peg-4甘油基辛酸酯/癸酸酯(labrafac hydro wl 1219)、peg-32甘油基月桂酸酯(gelucire 444/14)、peg-6甘油基单油酸酯(labrafil m 1944cs)、peg-6甘油基亚油酸酯(labrafil m 2125cs)；丙二醇单脂肪酸酯和丙二醇二脂肪酸酯，例如丙二醇月桂酸酯、丙二醇辛酸酯/癸酸酯；700、抗坏血酸基-6-棕榈酸酯、硬脂胺、月桂基硫酸钠、聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯(polyoxethyleneglycerol triiricinoleate)及其任何组合或混合物；c)阴离子表面活性剂包括但不限于钙羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、磺基琥珀酸钠、二辛基、藻酸钠、烷基聚氧乙烯硫酸酯、月桂基硫酸钠、三乙醇胺硬脂酸酯、月桂酸钾、胆汁盐及其任何组合
或混合物；以及d)阳离子表面活性剂如十六烷基三甲基溴化铵和月桂基二甲基苄基氯化铵。
[0200]
在另一个实施方案中，当一种或多种助表面活性剂用于本发明的眼用可接受的制剂中时，它们与例如药学上可接受的媒介物组合，并且在最终制剂中的含量为例如约0.1％至约20％、约0.5％至约10％。
[0201]
在一个实施方案中，表面活性剂的hlb值为0至20。在另外的实施方案中，表面活性剂的hlb值为0至3、4至6、7至9、8至18、13至15、10至18。
[0202]
ph
[0203]
在一些实施方案中，本文所述的组合物的ph(例如，通过使用缓冲剂和/或ph调节剂)调节至约4至约8、约4.2至约7.9、约4.5至约7.5或约5至约7的眼用相容性ph范围。在一些实施方案中，眼用组合物的ph为约5.0至约7.0。在一些实施方案中，眼用组合物的ph为约5.5至约7.0。在一些实施方案中，眼用组合物的ph为约6.0至约7.0。
[0204]
在一些实施方案中，有用的制剂包括一种或多种ph调节剂或缓冲剂。合适的ph调节剂或缓冲剂包括但不限于乙酸盐、碳酸氢盐、氯化铵、柠檬酸盐、磷酸盐、氘化形式的乙酸盐、碳酸氢盐、氯化铵、柠檬酸盐、磷酸盐、其药学上可接受的盐及其组合或混合物。在一些实施方案中，ph调节剂或缓冲剂包括氘化盐酸(dc1)、氘化氢氧化钠(naod)、氘化乙酸(cd3cood)或氘化柠檬酸(c6d8o7)。
[0205]
在一个实施方案中，当一种或多种缓冲剂用于本发明的制剂中时，它们与例如药学上可接受的媒介物组合，并且在最终制剂中的含量范围为例如约0.1％至约20％、约0.5％至约10％。在本发明的某些实施方案中，凝胶制剂中包含的缓冲剂的量是使得凝胶制剂的ph不干扰身体的天然缓冲体系的量。
[0206]
在一个实施方案中，稀释剂也用于稳定化合物，因为它们提供了更稳定的环境。在一些情况下，溶解于缓冲溶液(其还提供了ph控制或维持)中的盐在所属领域中用作稀释剂，包括(但不限于)磷酸盐缓冲盐水溶液。在一些实施方案中，本发明的ph和pd基于体系的表观(测量)ph，使用用含水缓冲剂校准的电极。在100％d2o体系的情况下，表观ph将比体系的pd(-log
10
[氘摩尔浓度])小约0.44个单位。在100％h2o体系的情况下，表观ph是体系的ph(-log
10
[摩尔质子浓度])。在混合h2o/d2o体系的情况下，根据h2o与d2o之间的比率而定，表观ph比体系的ph小约0-0.44个单位。
[0207]
在一些实施方案中，pd根据glasoe等人在“use of glass electrodes to measure acidities in deuterium oxide,”j.physical chem.64(1):188-190(1960)中公开的公式计算。在一些实施方案中，pd计算为pd＝ph+0.4，其中ph是在包含氘化水(例如，d2o)的溶液中配制的眼用组合物的测量的或观察的ph。
[0208]
在一些实施方案中，本文所述的眼用水性组合物、凝胶组合物或软膏组合物的ph为约4至约8、约4.5至约8、约4.9至约7.9、约5.4至约7.9、约5.9至约7.9、约6.4至约7.9或约7.4至约7.9。在一些实施方案中，本文所述的眼用水性组合物、凝胶组合物或软膏组合物的ph为约4.5至约7.5、约5.0至约7.5、约5.5至约7.5、约6.0至约7.5或约7.0至约7.5。在一些实施方案中，本文所述的眼用水性组合物、凝胶组合物或软膏组合物的ph为约4.5至约7.0、约5.0至约7.0、约5.5至约7.0、约6.0至约7.0或约6.5-7.0。在一些实施方案中，本文所述的眼用水性组合物、凝胶组合物或软膏组合物的ph为约4.9至约7.4、约5.4至约7.4、约5.9至
约7.4、约6.4至约7.4或约6.9至约7.4。在一些实施方案中，本文所述的眼用水性组合物、凝胶组合物或软膏组合物的ph为约4.5至约6.5、约5.0-6.5、约5.5-6.5或约6.0至约6.5。在一些实施方案中，本文所述的眼用水性组合物、凝胶组合物或软膏组合物的ph为约4.9至约6.9、约5.4至约6.9、约5.9至约6.9或约6.4至约6.9。在一些实施方案中，本文所述的眼用水性组合物、凝胶组合物或软膏剂组合物的ph为约4.5至约6.0、约5.0至约6.0或约5.5至约6.0。在一些实施方案中，本文所述的眼用水性组合物、凝胶组合物或软膏剂组合物的ph为约4.9至约6.4、约5.4至约6.4或约5.9至约6.4。在一些实施方案中，本文所述的眼用水性组合物、凝胶组合物或软膏组合物的ph为约4.5至约5.5或约5.0至约5.5。在一些实施方案中，本文所述的眼用水性组合物、凝胶组合物或软膏组合物的ph为约4.9至约5.9或约5.4至约5.9。在一些实施方案中，本文所述的眼用水性组合物、凝胶组合物或软膏组合物的ph为约4.5至约5.0。在一些实施方案中，本文所述的眼用水性组合物、凝胶组合物或软膏组合物的ph为约4.9至约5.4。
[0209]
在一些实施方案中，眼用组合物还包含眼用水性组合物。在一些情况下，眼用水性组合物的ph为约4至约8、约4.2至约7.9、约4.5至约7.8、约5至约7.5或约5.5至约7。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为约8.0。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为约7.9。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为约7.8。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为约7.7。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为约7.6。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为约7.5。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为约7.4。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为约7.3。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为约7.2。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为约7.1。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为约7。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为约6.9。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为约6.8。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为约6.7。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为约6.6。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为约6.5。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为约6.4。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为约6.3。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为约6.2。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为约6.1。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为约6。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为约5.9。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为约5.8。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为约5.7。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为约5.6。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为约5.5。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为约5.4。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为约5.3。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为约5.2。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为约5.1。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为约5。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为约4.9。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为约4.8。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为约4.7。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为约4.6。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为约4.5。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为约4.4。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为约4.3。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为约4.2。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为约4.1。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为约4。在一些实施方案中，ph是眼用水性组合物的初始ph。在一些实施方案中，ph是在储存条件下延长的时间段后眼用水性组合物的ph。
[0210]
在一些情况下，眼用水性组合物的初始ph为约4至约8、约4.2至约7.9、约4.5至约7.8、约5至约7.5或约5.5至约7。在一些实施方案中，眼用水性组合物的初始ph为约8.0。在一些实施方案中，眼用水性组合物的初始ph为约7.9。在一些实施方案中，眼用水性组合物的初始ph为约7.8。在一些实施方案中，眼用水性组合物的初始ph为约7.7。在一些实施方案中，眼用水性组合物的初始ph为约7.6。在一些实施方案中，眼用水性组合物的初始ph为约7.5。在一些实施方案中，眼用水性组合物的初始ph为约7.4。在一些实施方案中，眼用水性组合物的初始ph为约7.3。在一些实施方案中，眼用水性组合物的初始ph为约7.2。在一些实施方案中，眼用水性组合物的初始ph为约7.1。在一些实施方案中，眼用水性组合物的初始ph为约7。在一些实施方案中，眼用水性组合物的初始ph为约6.9。在一些实施方案中，眼用水性组合物的初始ph为约6.8。在一些实施方案中，眼用水性组合物的初始ph为约6.7。在一些实施方案中，眼用水性组合物的初始ph为约6.6。在一些实施方案中，眼用水性组合物的初始ph为约6.5。在一些实施方案中，眼用水性组合物的初始ph为约6.4。在一些实施方案中，眼用水性组合物的初始ph为约6.3。在一些实施方案中，眼用水性组合物的初始ph为约6.2。在一些实施方案中，眼用水性组合物的初始ph为约6.1。在一些实施方案中，眼用水性组合物的初始ph为约6。在一些实施方案中，眼用水性组合物的初始ph为约5.9。在一些实施方案中，眼用水性组合物的初始ph为约5.8。在一些实施方案中，眼用水性组合物的初始ph为约5.7。在一些实施方案中，眼用水性组合物的初始ph为约5.6。在一些实施方案中，眼用水性组合物的初始ph为约5.5。在一些实施方案中，眼用水性组合物的初始ph为约5.4。在一些实施方案中，眼用水性组合物的初始ph为约5.3。在一些实施方案中，眼用水性组合物的初始ph为约5.2。在一些实施方案中，眼用水性组合物的初始ph为约5.1。在一些实施方案中，眼用水性组合物的初始ph为约5。在一些实施方案中，眼用水性组合物的初始ph为约4.9。在一些实施方案中，眼用水性组合物的初始ph为约4.8。在一些实施方案中，眼用水性组合物的初始ph为约4.7。在一些实施方案中，眼用水性组合物的初始ph为约4.6。在一些实施方案中，眼用水性组合物的初始ph为约4.5。在一些实施方案中，眼用水性组合物的初始ph为约4.4。在一些实施方案中，眼用水性组合物的初始ph为约4.3。在一些实施方案中，眼用水性组合物的初始ph为约4.2。在一些实施方案中，眼用水性组合物的初始ph为约4.1。在一些实施方案中，眼用水性组合物的初始ph为约4。
[0211]
在一些情况下，眼用水性组合物的ph为约4至约8、约4.9至约7.2、约4.5至约7.8、约5至约7.5或约5.5至约7。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为约8.0。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为约7.9。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为约7.8。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为约7.7。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为约7.6。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为小于约7.5。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为小于约7.4。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为小于约7.3。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为小于约7.2。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为小于约7.1。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为小于约7。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为小于约6.9。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为小于约6.8。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为小于约6.7。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为小于约6.6。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为小于约6.5。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为小于约6.4。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为
小于约6.3。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为小于约6.2。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为小于约6.1。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为小于约6。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为小于约5.9。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为小于约5.8。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为小于约5.7。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为小于约5.6。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为小于约5.5。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为小于约5.4。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为小于约5.3。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为小于约5.2。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为小于约5.1。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为小于约5。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为小于约4.9。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为小于约4.8。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为小于约4.7。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为小于约4.6。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为小于约4.5。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为小于约4.4。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为小于约4.3。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为小于约4.2。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为小于约4.1。在一些实施方案中，眼用水性组合物的ph为小于约4。在一些实施方案中，ph是在储存条件下延长的时间段后眼用水性组合物的ph。
[0212]
在一些实施方案中，本文所述的眼用水性组合物的ph与眼用水性组合物的稳定性相关。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为约4至约8、约4.2至约7.9、约4.5至约7.8、约5至约7.5或约5.5至约7。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为约8.0。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为约7.9。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为约7.8。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为约7.7。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为约7.6。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约7.5。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约7.4。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约7.3。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约7.2。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约7.1。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约7。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约6.9。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约6.8。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约6.7。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约6.6。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约6.5。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约6.4。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约6.3。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约6.2。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约6.1。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约6。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约5.9。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约5.8。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约5.7。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约5.6。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约5.5。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约5.4。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约5.3。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约5.2。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约5.1。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约5。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约4.9。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约4.8。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约4.7。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约4.6。在一些实施方案中，稳定的组合
物的ph为小于约4.5。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约4.4。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约4.3。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约4.2。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约4.1。在一些实施方案中，稳定的组合物的ph为小于约4。
[0213]
在一些实施方案中，d2o/水性体系使毒蕈碱拮抗剂(例如阿托品)稳定。在一些实施方案中，这是由于与等效的纯水性体系中的反应性物质(例如，-oh)的浓度相比，d2o/水性体系中的反应性物质(例如，-od)的浓度较低。在一些情况下，d2o/水性体系中的反应性物质(例如，-od)浓度比等效的纯水性体系中的反应性物质(例如，-oh)浓度低约三分之一。在一些情况下，这是由于d2o的解离常数低于或小于h2o。例如，ka(h2o)为1x10-14
，而ka(d2o)为1x10-15
。因此，d2o是比h2o弱的酸。在一些情况下，碱催化的水解导致存在来自阿托品的托品降解物。在一些情况下，由于导致托品降解物形成的活性物质浓度较低，阿托品溶液与等效的纯水体系相比在d2o/水体系中更稳定。在一些实施方案中，与用h2o配制的眼用组合物相比，用氘化水配制的眼用组合物更稳定。
[0214]
在一些实施方案中，氘化水的存在使缓冲剂的pka偏移。在一些实施方案中，氘化水的存在允许眼用组合物模拟较低ph体系的稳定性。在一些情况下，眼用组合物的缓冲能力降低，从而允许ph更快地变化。在一些情况下，与在h2o中配制的眼用组合物相比，在施用于眼睛时，眼用组合物的降低的缓冲能力允许眼用组合物以更快的速率达到生理ph。在一些情况下，与用h2o配制的眼用组合物相比，用氘化水配制的眼用组合物允许眼睛中较低的泪液分泌或较少的泪液反射。
[0215]
在一些实施方案中，本文所述的眼用凝胶组合物或软膏组合物的ph为约4、约4.1、约4.2、约4.3、约4.4、约4.5、约4.6、约4.7、约4.8、约4.9、约5.0、约5.1、约5.2、约5.3、约5.4、约5.5、约5.6、约5.7、约5.8、约5.9、约6.0、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5、约7.6、约7.7、约7.8或约7.9。
[0216]
在一些实施方案中，本文所述的眼用水性组合物、凝胶组合物或软膏组合物的ph适于本文所述的眼用制剂的灭菌(例如，通过过滤或无菌混合或热处理和/或高压灭菌(例如，终末灭菌))。如本发明中所用，术语“水性组合物(aqueous composition)”包括基于d2o的组合物。
[0217]
在一些实施方案中，本文所述的药物制剂在至少约1天、至少约2天、至少约3天、至少约4天、至少约5天、至少约6天、至少约1周、至少约2周、至少约3周、至少约4周、至少约5周、至少约6周、至少约7周、至少约8周、至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约24个月、至少约3年、至少约4年、至少约5年、至少约6年、至少约7年、至少约8年、至少约9年、至少约10年或更长的任何时间内，在ph方面是稳定的。在其他实施方案中，本文所述的制剂在至少约1周的时间内在ph方面是稳定的。在其他实施方案中，本文所述的制剂在至少约2周的时间内在ph方面是稳定的。在其他实施方案中，本文所述的制剂在至少约3周的时间内在ph方面是稳定的。在其他实施方案中，本文所述的制剂在至少约1个月的时间内在ph方面是稳定的。本文还描述了在至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约12个月、至少约18个
月、至少约2年或更长时间内ph稳定的制剂。
[0218]
水溶液剂量-剂量均匀性
[0219]
典型的眼用水溶液被包装在滴眼剂瓶中并作为滴剂施用。例如，眼用水溶液的单次施用(即单剂量)包括单滴、两滴、三滴或更多滴进入患者的眼睛。在一些实施方案中，本文所述的一剂眼用水溶液是一滴来自滴眼剂瓶的水溶液组合物。
[0220]
在一些实施方案中，液滴包含至少或约10微升(μl)、15μl、20μl、25μl、30μl、35μl、40μl、45μl、50μl、75μl、100μl、125μl、150μl或大于150μl。在一些实施方案中，液滴包含约10μl至约100μl、约10μl至约75μl、约10μl至约50μl、约20μl至约100μl、约25μl至约75μl、约50μl至约75μl或约50μl至约100μl。
[0221]
在一些情况下，本文所述包括提供了剂量-剂量均匀浓度的眼用水性组合物。在一些情况下，剂量-剂量均匀浓度不会从一个剂量到另一个剂量出现药物含量的显著变化。在一些情况下，剂量-剂量均匀浓度确实提供了从一个剂量到另一个剂量的一致的药物含量。
[0222]
在一些实施方案中，组合物的剂量-剂量眼用药剂浓度变化小于50％。在一些实施方案中，组合物的剂量-剂量眼用药剂浓度变化小于40％。在一些实施方案中，组合物的剂量-剂量眼用药剂浓度变化小于30％。在一些实施方案中，组合物的剂量-剂量眼用药剂浓度变化小于20％。在一些实施方案中，组合物的剂量-剂量眼用药剂浓度变化小于10％。在一些实施方案中，组合物的剂量-剂量眼用药剂浓度变化小于5％。
[0223]
在一些实施方案中，剂量-剂量眼用药剂浓度变化基于10个连续剂量。在一些实施方案中，剂量-剂量眼用药剂浓度变化基于8个连续剂量。在一些实施方案中，剂量-剂量眼用药剂浓度变化基于5个连续剂量。在一些实施方案中，剂量-剂量眼用药剂浓度变化基于3个连续剂量。在一些实施方案中，剂量-剂量眼用药剂浓度变化基于2个连续剂量。
[0224]
非沉降制剂不应需要摇动来均匀分散药物。“无摇动(no-shake)”制剂相对于需要摇动的制剂具有潜在优势，原因很简单，即患者的摇动行为是所给药物量的可变性的主要来源。据报道，尽管在标签上清楚地标明了摇动说明，但患者在施用剂量之前经常不摇动或忘记摇动需要摇动的眼用组合物。另一方面，即使对于确实摇动产品的那些患者，通常也不可能确定摇动的强度和/或持续时间是否足以使产品均匀。在一些实施方案中，本文所述的眼用凝胶组合物和眼用软膏组合物是保持本文所述的剂量-剂量均匀性的“无摇动”制剂。
[0225]
为了评价剂量-剂量均匀性，在测试开始前将含有眼用水性组合物、眼用凝胶组合物或眼用软膏组合物的滴瓶或滴管直立储存最少12小时。为了模拟这些产品的推荐剂量，以预定的时间间隔从每个商业瓶或管中分配预定数量的液滴或条状物(strip)，持续延长的时间段或直到没有产品留在瓶或管中。将所有液滴和条状物分配到配衡的玻璃小瓶中，加盖并在室温下储存直至分析。使用反相hplc方法测定表达液滴中毒蕈碱拮抗剂如阿托品的浓度。
[0226]
水溶液粘度
[0227]
在一些实施方案中，组合物在约20℃和1s-1
的剪切速率下具有约10至约50,000cps的brookfield rvdv粘度。在一些实施方案中，组合物在约20℃和1s-1
的剪切速率下具有约100至约40,000cps的brookfield rvdv粘度。在一些实施方案中，组合物在约20℃和1s-1
的剪切速率下具有约500至约30,000cps的brookfield rvdv粘度。在一些实施方案中，组合物在约20℃和1s-1
的剪切速率下具有约1000至约20,000cps的brookfield rvdv粘度。在一些
实施方案中，组合物在约20℃和1s-1
的剪切速率下具有约2000至约10,000cps的brookfield rvdv粘度。在一些实施方案中，组合物在约20℃和1s-1
的剪切速率下具有约4000至约8000cps的brookfield rvdv粘度。
[0228]
在一些实施方案中，眼用水性制剂含有增粘剂，其足以提供约500至50,000厘泊、约750至50,000厘泊；约1000至50,000厘泊；约1000至40,000厘泊；约2000至30,000厘泊；约3000至20,000厘泊；约4000至10,000厘泊或约5000至8000厘泊的粘度。
[0229]
在一些实施方案中，本文所述的组合物在体温下为低粘度组合物。在一些实施方案中，低粘度组合物含有约1％至约10％的增粘剂(例如，胶凝组分如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。在一些实施方案中，低粘度组合物含有约2％至约10％的增粘剂(例如，胶凝组分如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。在一些实施方案中，低粘度组合物含有约5％至约10％的增粘剂(例如，胶凝组分如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。在一些实施方案中，低粘度组合物基本上不含增粘剂(例如，胶凝组分如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。在一些实施方案中，本文所述的低粘度眼用药剂组合物提供约100cp至约10,000cp的表观粘度。在一些实施方案中，本文所述的低粘度眼用药剂组合物提供约500cp至约10,000cp的表观粘度。在一些实施方案中，本文所述的低粘度眼用药剂组合物提供约1000cp至约10,000cp的表观粘度。
[0230]
容量渗透压摩尔浓度
[0231]
在一些实施方案中，配制本文公开的组合物以便不破坏眼睛的离子平衡。在一些实施方案中，本文公开的组合物具有与眼睛相同或基本上相同的离子平衡。在一些实施方案中，本文公开的组合物不破坏眼睛的离子平衡。
[0232]
如本文所用，“实际容量渗透压摩尔浓度/重量渗透压摩尔浓度(practical osmolarity/osmolality)”或“可递送容量渗透压摩尔浓度/重量渗透压摩尔浓度”是指组合物的容量渗透压摩尔浓度/重量渗透压摩尔浓度，如通过测量除胶凝和/或增稠剂(例如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、羧甲基纤维素等)以外的眼用药剂和所有赋形剂的容量渗透压摩尔浓度/重量渗透压摩尔浓度所测定。本文公开的组合物的实际容量渗透压摩尔浓度通过合适的方法(例如，viegas等人，int.j.pharm.,1998,160,157-162中所述的冰点降低方法)测量。在一些情况下，本文公开的组合物的实际容量渗透压摩尔浓度通过蒸气压渗透压力测定法(例如，蒸气压降低法)测量，其允许在较高温度下测定组合物的容量渗透压摩尔浓度。在一些情况下，蒸气压降低法允许在较高温度下测定包含胶凝剂(例如热可逆聚合物)的组合物的容量渗透压摩尔浓度，其中胶凝剂为凝胶形式。
[0233]
在一些实施方案中，作用靶位点(例如眼睛)处的容量渗透压摩尔浓度与本文所述组合物的递送容量渗透压摩尔浓度大致相同。在一些实施方案中，本文所述组合物的可递送容量渗透压摩尔浓度为约150mosm/l至约500mosm/l、约250mosm/l至约500mosm/l、约250mosm/l至约350mosm/l、约280mosm/l至约370mosm/l或约250mosm/l至约320mosm/l。
[0234]
本文公开的眼用组合物的实际重量渗透压摩尔浓度为约100mosm/kg至约1000mosm/kg、约200mosm/kg至约800mosm/kg、约250mosm/kg至约500mosm/kg或约250mosm/kg至约320mosm/kg或约250mosm/kg至约350mosm/kg或约280mosm/kg至约320mosm/kg。在一些实施方案中，本文所述组合物的实际容量渗透压摩尔浓度为约100mosm/l至约1000mosm/l、约200mosm/l至约800mosm/l、约250mosm/l至约500mosm/l、约250mosm/l至约350mosm/l、约250mosm/l至约320mosm/l或约280mosm/l至约320mosm/l。
[0235]
在一些实施方案中，合适的容量渗透压摩尔浓度调节剂包括但不限于任何药学上可接受的糖、盐或其任何任意组合或混合物，例如但不限于右旋糖、甘油、甘露醇、山梨糖醇、氯化钠和其他电解质。在一些情况下，张力调节剂选自氯化钠、硝酸钠、硫酸钠、硫酸氢钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、氯化锌、乙酸钾、乙酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、硫代硫酸钠、硫酸镁、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、右旋糖、甘露醇、山梨糖醇、右旋糖、蔗糖、尿素、丙二醇、甘油或其组合。
[0236]
在一些情况下，容量渗透压摩尔浓度调节剂以约0.01％至约3.0％存在于组合物中。在一些情况下，容量渗透压摩尔浓度调节剂以约0.7％至约1.8％、约0.8％至约1.5％或约1％至约1.3％存在于组合物中。在一些情况下，容量渗透压摩尔浓度调节剂以约0.01wt％至约1.0wt％、约0.05wt％至约1.5wt％、约0.075wt％至约2.0wt％或约0.1wt％至约3.0wt％存在于组合物中。在一些情况下，容量渗透压摩尔浓度调节剂以约0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％或1.9％存在于组合物中。在一些情况下，容量渗透压摩尔浓度调节剂以约0.001％、0.002％、0.003％、0.004％、0.005％、0.006％、0.008％、0.009％、0.009％、0.01％、0.015％、0.02％、0.025％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、2.0％、3.0％、4.0％或超过4.0％存在于组合物中。在一些情况下，百分比是重量百分比。
[0237]
在一些实施方案中，容量渗透压摩尔浓度调节剂为氯化钠。在一些情况下，氯化钠以约0.01％至约3.0％存在于组合物中。在一些情况下，氯化钠以约0.7％至约1.8％、约0.8％至约1.5％或约1％至约1.3％存在于组合物中。在一些情况下，氯化钠以约0.01wt％至约1.0wt％、约0.05wt％至约1.5wt％、约0.075wt％至约2.0wt％或约0.1wt％至约3.0wt％存在于组合物中。在一些情况下，氯化钠以约0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％或1.9％存在于组合物中。在一些情况下，氯化钠以约0.001％、0.002％、0.003％、0.004％、0.005％、0.006％、0.008％、0.009％、0.009％、0.01％、0.015％、0.02％、0.025％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、2.0％、3.0％、4.0％或超过4.0％存在于组合物中。在一些情况下，百分比是重量百分比。
[0238]
在一些实施方案中，本文所述的眼用组合物包含使组合物的重量渗透压摩尔浓度达到可接受范围所需的量的一种或多种盐。这些盐包括具有钠、钾或铵阳离子和氯离子、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的那些盐；合适的盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。
[0239]
无菌性
[0240]
在一些实施方案中，将组合物灭菌。本文公开的实施方案包括用于对本文公开的用于人的药物组合物进行灭菌的方法和过程。目的是提供一种安全的药物产品，相对不含引起感染的微生物。美国食品和药物管理局在“工业指南：用无菌工艺生产的无菌药品(guidance for industry:sterile drug products produced by aseptic processing)”出版物中提供了监管指南(网址为：http://www.fda.gov/cder/guidance/5882fnl.htm)，该出版物全部内容通过引用并入本文。
[0241]
如本文所用，灭菌是指用于破坏或去除存在于产品或包装中的微生物的过程。使用可用于物体和组合物灭菌的任何合适的方法。用于灭活微生物的可用方法包括但不限于施加极热、致死化学品或γ辐射。在一些实施方案中，用于制备眼用制剂的过程包括使制剂进行选自热灭菌、化学灭菌、辐射灭菌或过滤灭菌的灭菌方法处理。所使用的方法主要取决于待灭菌的装置或组合物的性质。在由lippincott、williams&wilkins出版的《雷明顿:药学技术与实践》(remington:the science and practice of pharmacy)的第40章中给出了许多灭菌方法的详细描述，并通过引用并入本文过滤
[0242]
过滤灭菌是一种用于从溶液中除去但不破坏微生物的方法。膜过滤器用于过滤热敏性溶液。这种过滤器是混合纤维素酯(mce)、聚偏二氟乙烯(pvf；也称为pvdf)或聚四氟乙烯(ptfe)的薄的、坚固的、均匀的聚合物，并且具有0.1μm至0.22μm的孔径。任选地使用不同的滤膜过滤各种特性的溶液。例如，pvf和ptfe膜非常适合于过滤有机溶剂，而水溶液通过pvf或mce膜过滤。过滤装置可用于许多规模，从连接于注射器的单点使用一次性过滤器到用于制造工厂的商业规模过滤器。膜滤器通过高压灭菌或化学灭菌进行灭菌。膜过滤系统的验证是按照标准化的方案(microbiological evaluation of filters for sterilizing liquids,vol 4,no.3.washington,d.c:health industry manufacturers association,1981)进行的，并且涉及用已知量(大约107/cm2)的异常小的微生物，例如缺陷短波单胞菌(atcc19146)来攻击膜过滤器。
[0243]
药物组合物任选地通过膜滤器灭菌。包含纳米颗粒(美国专利第6,139,870号)或多层膜囊泡(richard等人，international journal of pharmaceutics(2006),312(1-2):144-50)适于通过0.22μm过滤器过滤灭菌而不破坏其有组织的结构。
[0244]
在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过过滤灭菌对制剂(或其组分)进行灭菌。在包含热固性聚合物的眼用凝胶组合物中，在低于本文所述制剂的凝胶温度(tgel)(例如，约5℃)下进行过滤，并且粘度允许使用蠕动泵在合理的时间内过滤(例如，低于100cp的理论值)。
[0245]
因此，本文提供了防止聚合物组分(例如，热固性和/或其他增粘剂)和/或眼用药剂在灭菌过程中降解的眼用制剂的灭菌方法。在一些实施方案中，通过使用缓冲剂组分的特定ph范围和制剂中增粘剂的特定比例来减少或消除眼用药剂(例如，毒蕈碱拮抗剂如阿托品或硫酸阿托品)的降解。在一些实施方案中，选择合适的增粘剂或热固性聚合物允许通过过滤对本文所述的制剂进行灭菌。在一些实施方案中，合适的热固性聚合物或其他增粘剂与制剂的特定ph范围的组合的使用允许所述制剂的高温灭菌，而基本上不会出现治疗剂或聚合物赋形剂的降解。本文提供的灭菌方法的优点在于，在某些情况下，制剂通过高压灭菌进行终末灭菌，而不会在灭菌步骤期间损失眼用药剂和/或赋形剂和/或增粘剂，并且基本上不含微生物和/或热原。辐射灭菌
[0246]
辐射灭菌的一个优点是能够对许多类型的产品进行灭菌而没有热降解或其他损坏。通常采用的辐射是β辐射，或者是来自
60
co源的γ辐射。γ辐射的穿透能力允许其用于许多产品类型的灭菌，包括溶液、组合物和非均匀混合物。辐射的杀菌效果源于γ辐射与生物大分子的相互作用。这种相互作用产生了带电物质和自由基。随后的化学反应，例如重排和
交联过程，导致这些生物大分子的正常功能丧失。本文所述的制剂还任选地使用β辐射灭菌。热灭菌
[0247]
许多方法可用于通过施加高热进行灭菌。一种方法是通过使用饱和蒸汽高压釜。在该方法中，使温度为至少121℃的饱和蒸汽与待灭菌的物体接触。在待灭菌物体的情况下，热传递直接传递到微生物，或通过加热待灭菌的大部分水溶液间接传递到微生物。由于该方法在灭菌过程中具有灵活性、安全性和经济性，因此该方法被广泛实施。环氧乙烷灭菌
[0248]
在一些实施方案中，本文公开的方法包括使用环氧乙烷(eto)灭菌对制剂(或其组分)进行灭菌。在一些情况下，用于环氧乙烷灭菌的方法包括使用灭菌剂(sterilant)或消毒剂(sterilizing agent)注入室或灭菌单元。在一些情况下，灭菌剂或消毒剂是气体灭菌剂。在一些情况下，杀菌剂或消毒剂是环氧乙烷。在一些情况下，气体灭菌剂是环氧乙烷。微生物
[0249]
在一些实施方案中，组合物基本上不含微生物。可接受的生物负载或无菌水平基于定义治疗上可接受的组合物的适用标准，包括但不限于美国药典第《1111》章等。例如，可接受的无菌(例如，生物负载)水平包括约10菌落形成单位(cfu)/克制剂、约50cfu/克制剂、约100cfu/克制剂、约500cfu/克制剂或约1000cfu/克制剂。在一些实施方案中，制剂的可接受的生物负载水平或无菌性包括小于10cfu/ml、小于50cfu/ml、小于500cfu/ml或小于1000cfu/ml的微生物制剂。此外，可接受的生物负载水平或无菌性包括排除规定的有害微生物制剂。例如，规定的有害微生物包括但不限于大肠杆菌、沙门氏菌属、铜绿假单胞菌和/或其他特定微生物制剂。
[0250]
无菌保证质量控制、质量保证和验证过程的一个重要组成部分是无菌检测方法。仅作为示例，通过两种方法进行无菌检测。第一种是直接接种，其中将待测试组合物的样品加入到生长培养基中，并孵育长达21天的时间。生长培养基的浊度表示污染。该方法的缺点包括大块材料的小取样尺寸，这降低了灵敏度，以及基于视觉观察的微生物生长检测。另一种方法是膜过滤无菌检测。在该方法中，一定体积的产品通过小的膜滤纸。然后将滤纸置于培养基中以促进微生物的生长。该方法的优点是当采样整个大块产品时具有更大的灵敏度。可任选地使用市售的millipore steritest无菌检测系统，通过膜过滤无菌检测进行测定。使用steritest过滤系统no.tlhvsl210进行乳膏或软膏的过滤测试。使用steritest过滤系统no.tlarem210或tdarem210进行乳液或粘性产品的过滤测试。使用steritest过滤系统no.tthasy210进行预填充注射器的过滤测试。使用steritest过滤系统no.tthva210进行作为气溶胶或泡沫分配的材料的过滤测试。使用steritest过滤系统no.tthada210或tthadv210进行安瓿或小瓶中可溶性粉末的过滤测试。
[0251]
测试大肠杆菌和沙门氏菌包括使用在30-35℃下培养24-72小时的乳糖肉汤、在macconkey和/或emb琼脂中培养18-24小时和/或使用rappaport培养基。检测铜绿假单胞菌的测试包括使用nac琼脂。美国药典第《62》章还列举了规定的有害微生物的测试程序。
[0252]
在某些实施方案中，本文所述的眼用制剂具有每克制剂小于约60个菌落形成单位(cfu)、小于约50个菌落形成单位、小于约40个菌落形成单位或小于约30个菌落形成单位的微生物制剂。在某些实施方案中，本文所述的眼用制剂被配制成与眼睛等渗。
内毒素
[0253]
灭菌过程的附加方面是除去杀死微生物的副产物(下文中称为“产品”)。去热原过程从样品中除去热原。热原是诱导免疫应答的内毒素或外毒素。内毒素的示例是在革兰氏阴性菌的细胞壁中发现的脂多糖(lps)分子。虽然灭菌程序(例如高压灭菌或用环氧乙烷处理)杀死细菌，但lps残留物会诱导促炎性免疫应答，例如脓毒性休克。因为内毒素的分子大小变化很大，所以内毒素的存在以“内毒素单位”(eu)表示。一个eu相当于100皮克的e.coli lps。在一些情况下，人体对低至5eu/kg体重产生应答。生物负载(例如，微生物限度)和/或无菌性(例如，内毒素水平)以本领域公认的任何单位表示。在某些实施方案中，当与常规可接受的内毒素水平(例如，5eu/kg对象体重)相比时，本文所述的眼用组合物含有较低的内毒素水平(例如，＜4eu/kg对象体重)。在一些实施方案中，眼用制剂小于约5eu/kg对象体重。在其他实施方案中，眼用制剂小于约4eu/kg对象体重。在附加的实施方案中，眼用制剂小于约3eu/kg对象体重。在附加的实施方案中，眼用制剂小于约2eu/kg对象体重。
[0254]
在一些实施方案中，眼用制剂小于约5eu/kg制剂。在其他实施方案中，眼用制剂小于约4eu/kg制剂。在附加的实施方案中，眼用制剂小于约3eu/kg制剂。在一些实施方案中，眼用制剂小于约2eu/kg产品。在其他实施方案中，眼用制剂小于约1eu/kg产品。在附加的实施方案中，眼用制剂小于约0.2eu/kg产品。在一些实施方案中，眼用制剂小于约5eu/g单位或产品(unit or product)。在其他实施方案中，眼用制剂小于约4eu/g单位或产品。在附加的实施方案中，眼用制剂小于约3eu/g单位或产物。在一些实施方案中，眼用制剂小于约5eu/mg单位或产品。在其他实施方案中，眼用制剂小于约4eu/mg单位或产品。在附加的实施方案中，眼用制剂小于约3eu/mg单位或产品。在某些实施方案中，本文所述的眼用制剂含有约1至约5eu/ml的制剂。在某些实施方案中，本文所述的眼用制剂含有约2至约5eu/ml制剂、约3至约5eu/ml制剂或约4至约5eu/ml制剂。
[0255]
在某些实施方案中，当与常规可接受的内毒素水平(例如，0.5eu/ml制剂)相比时，本文所述的眼用组合物含有较低的内毒素水平(例如，＜0.5eu/ml制剂)。在一些实施方案中，眼用制剂小于约0.5eu/ml制剂。在其他实施方案中，眼用制剂小于约0.4eu/ml制剂。在附加的实施方案中，眼用制剂小于约0.2eu/ml制剂。
[0256]
仅作为示例，通过几种方法进行热原检测。合适的无菌性试验包括美国药典(usp)《71》无菌试验(第23版，1995年)中描述的试验。兔热原试验和鲎变形细胞溶解物试验均在美国药典第《85》和《151》章(usp23/nf 18,biological tests,the united states pharmacopeial convention,rockville,md,1995)中规定。已经开发了基于单核细胞活化-细胞因子测定的可替代的热原测定。已经开发了适合于质量控制应用的均一细胞系，并且已经证明了在已经通过兔热原试验和鲎变形细胞溶解物试验的样品中检测热原性的能力(taktak等人，j.pharm.pharmacol.(1990),43:578-82)。在附加的实施方案中，眼用制剂经过去热原处理。在进一步的实施方案中，制造眼用制剂的过程包括测试制剂的热原性。在某些实施方案中，本文所述的制剂基本上不含热原。
[0257]
眼用粘液渗透颗粒(mpp)组合物
[0258]
粘液渗透颗粒(mpp)是快速穿过粘液(例如人体粘液)的颗粒。在一些情况下，mpp包括颗粒大小为约200nm至500nm的纳米颗粒。在一些情况下，纳米颗粒进一步用粘液渗透剂包衣。在一些情况下，本文所述的组合物用mpp配制，用于粘液渗透。在一些情况下，本文
所述的眼用药剂组合物用mpp配制，用于粘液渗透。在一些情况下，眼用药剂是毒蕈碱拮抗剂。在一些情况下，眼用药剂是阿柏西普、兰尼单抗、哌加他尼、环喷托酯、苯肾上腺素、后马托品、东莨菪碱、环喷托酯/苯肾上腺素、苯肾上腺素/东莨菪碱、托吡卡胺、酮咯酸/苯肾上腺素、羟苯丙胺/托吡卡胺、半胱胺、奥克纤溶酶、丝裂霉素、达哌唑、利多卡因、丙美卡因、丁卡因、奥布卡因、阿奇霉素、杆菌肽、贝西沙星、硼酸、氯霉素、环丙沙星、红霉素、更昔洛韦、加替沙星、庆大霉素、碘苷、左氧氟沙星、莫西沙星、纳他霉素、诺氟沙星、氧氟沙星、杆菌肽/多粘菌素b、妥布霉素、多粘菌素b/甲氧苄啶、聚维酮碘、曲氟尿苷、短杆菌肽/新霉素/多粘菌素b、磺胺乙酰钠、磺胺异噁唑、杆菌肽/新霉素/多粘菌素b、土霉素/多粘菌素b、苯肾上腺素/磺胺乙酰钠、阿糖腺苷、溴芬酸、奈帕芬胺、酮咯酸、环孢素、氟比洛芬、舒洛芬、双氯芬酸、阿卡他定、氮卓斯汀、贝他斯汀、色甘酸、依美斯汀、依匹斯汀、酮替芬、左卡巴斯汀、洛度沙胺、奈多罗米、萘甲唑啉、萘甲唑啉/非尼拉敏、萘甲唑啉/硫酸锌、奥洛他定、羟甲唑啉、哌罗来斯、苯肾上腺素/硫酸锌、四氢唑啉、四氢唑啉/硫酸锌、荧光素、荧光素/丙美卡因、奥布卡因/荧光素、吲哚菁绿、台盼蓝、乙酰胆碱、安普乐定、倍他洛尔、比马前列素、溴莫尼定、布林佐胺、溴莫尼定/布林佐胺、卡巴胆碱、卡替洛尔、地美溴铵、地匹福林、多佐胺、多佐胺/噻吗洛尔、依可碘酯、肾上腺素、肾上腺素/毛果芸香碱、拉坦前列素、左布洛尔、左倍他洛尔、美替洛尔、毒扁豆碱、毛果芸香碱、他氟前列素、噻吗洛尔、曲伏前列素、乌诺前列酮、人工泪液、地塞米松、二氟泼尼酯、氟轻松、氟米龙、氟替泼诺、甲羟松、泼尼松龙、利美索龙、曲安西龙、氟米龙/磺胺乙酰钠、地塞米松/新霉素、地塞米松/妥布霉素、地塞米松/新霉素/多粘菌素b、氯替泼诺/妥布霉素、泼尼松龙/磺胺乙酰钠、杆菌肽/氢化可的松/新霉素/多粘菌素b、氢化可的松/新霉素/多粘菌素b、氯霉素/氢化可的松/多粘菌素b、新霉素/多粘菌素b/泼尼松龙、庆大霉素/泼尼松龙、酮咯酸/苯肾上腺素、苯海拉明、茶苯海明、双环胺、黄酮哌酯、奥昔布宁、噻托溴铵、天仙子碱、东莨菪碱(l-天仙子碱)、羟嗪、异丙托铵、哌仑西平、索利那新、达非那新、苯扎托品、美贝维林、丙环定、阿地溴铵、盐酸苯海索/苯海索、托特罗定、醋克立定或其任何组合。在一些实施方案中，眼用药剂是醋克立定、托吡卡胺、毛果芸香碱或其组合。
[0259]
在一些情况下，本文所述的毒蕈碱拮抗剂组合物用mpp配制，用于粘液渗透。在一些情况下，毒蕈碱拮抗剂包括阿托品、硫酸阿托品、去甲阿托品、阿托品-n-氧化物、托品碱、托品酸、甲基硝酸阿托品、苯海拉明、茶苯海明、双环胺、黄酮哌酯、奥昔布宁、噻托溴铵、天仙子碱、东莨菪碱(l-天仙子碱)、羟嗪、异丙托铵、托吡卡胺、环喷托酯、哌仑西平、后马托品、索利那新、达非那新、苯扎托品、美贝维林、丙环定、阿地溴铵、盐酸苯海索/苯海索或托特罗定。在一些情况下，毒蕈碱拮抗剂为阿托品或其药学上可接受的盐。在一些情况下，毒蕈碱拮抗剂为硫酸阿托品。在一些情况下，本文所述的阿托品组合物用mpp配制，用于粘液渗透。在一些情况下，本文所述的硫酸阿托品组合物用mpp配制用于粘液渗透。在非限制性示例中，用于所公开的组合物中的mmp获自kala pharmaceuticals,inc.(100beaver street#201,waltham,ma 02453)。
[0260]
在一些实施方案中，纳米颗粒包括任何合适的材料，例如有机材料、无机材料、聚合物或其组合。在一些情况下，纳米颗粒包括无机材料，例如金属(例如，ag、au、pt、fe、cr、co、ni、cu、zn和其他过渡金属)、半导体(例如，硅、硅化合物和合金、硒化镉、硫化镉、砷化铟和磷化铟)或绝缘体(例如，陶瓷，例如二氧化硅)。在一些情况下，纳米颗粒包括有机材料，
例如合成聚合物和/或天然聚合物。合成聚合物的示例包括不可降解的聚合物(例如聚甲基丙烯酸酯)和可降解的聚合物(例如聚乳酸、聚乙醇酸及其共聚物)。天然聚合物的示例包括透明质酸、壳聚糖和胶原。
[0261]
在一些实施方案中，纳米颗粒用粘液渗透剂包衣。在一些情况下，粘液渗透剂包括任何合适的材料，例如疏水性材料、亲水性材料和/或两亲性材料。在一些情况下，粘液渗透剂是聚合物。在一些情况下，聚合物为合成聚合物(即，自然界中未产生的聚合物)。在其他实施方案中，聚合物是天然聚合物(例如，蛋白质、多糖、橡胶)。在某些实施方案中，聚合物是表面活性聚合物。在某些实施方案中，聚合物是非离子聚合物。在某些实施方案中，聚合物是非离子嵌段共聚物。在一些实施方案中，聚合物是二嵌段共聚物、三嵌段共聚物，例如其中一个嵌段是疏水性聚合物而另一个嵌段是亲水性聚合物。在一些实施方案中，聚合物是带电荷的或不带电荷的。
[0262]
合适聚合物的附加示例包括但不限于聚胺、聚醚、聚酰胺、聚酯、聚氨基甲酸酯、聚脲、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚酰亚胺、聚砜、聚氨酯、聚乙炔、聚乙烯、聚乙烯亚胺、聚异氰酸酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯腈和聚芳酯。具体聚合物的非限制性示例包括聚(己内酯)(pcl)、乙烯乙酸乙烯酯聚合物(eva)、聚(乳酸)(pla)、聚(l-乳酸)(plla)、聚(乙醇酸)(pga)、聚(乳酸-co-乙醇酸)(plga)、聚(l-乳酸-co-乙醇酸)(pllga)、聚(d,l-丙交酯)(pdla)、聚(l-丙交酯)(plla)、聚(d,l-丙交酯-co-己内酯)、聚(d,l-丙交酯-co-己内酯-co-乙交酯)、聚(d,l-丙交酯-co-peo-co-d,l-丙交酯)、聚(d,l-丙交酯-co-ppo-co-d,l-丙交酯)、聚氰基丙烯酸烷基酯、聚氨酯、聚-l-赖氨酸(pll)、甲基丙烯酸羟丙酯(hpma)、聚(乙二醇)、聚-l-谷氨酸、聚(羟基酸)、聚酸酐、聚原酸酯、聚酯胺、聚酰胺、聚酯醚、聚碳酸酯、聚烯烃(例如聚乙烯和聚丙烯)、聚二醇(例如聚乙二醇(peg))、聚环氧乙烷(peo)、聚对苯二甲酸烯烃酯(例如聚对苯二甲酸乙二酯)、聚乙烯醇(pva)、聚乙烯醚、聚乙烯基酯(例如聚(乙酸乙烯酯)、聚乙烯基卤化物(例如聚(氯乙烯)(pvc))、聚乙烯吡咯烷酮、聚硅氧烷、聚苯乙烯(ps)、聚氨酯、衍生纤维素(例如烷基纤维素、羟烷基纤维素、纤维素醚、纤维素酯、硝基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素)、丙烯酸的聚合物(例如聚(甲基丙烯酸(甲)酯)(pmma)、聚(乙基丙烯酸(甲)酯)、聚(丁基丙烯酸(甲)酯)、聚(异丁基丙烯酸(甲)酯)、聚(己基丙烯酸(甲)酯)、聚(异癸基丙烯酸(甲)酯)、聚(异月桂基丙烯酸(甲)酯)、聚(苯基丙烯酸(甲)酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸异丙酯)、聚(丙烯酸异丁酯)、聚(丙烯酸十八烷基酯))(本文共同称为“聚丙烯酸类”)及其共聚物和混合物、聚二噁烷酮及其共聚物、聚羟基脂肪酸、聚丙烯富马酸酯、聚甲醛、泊洛沙姆、聚(原)酯、聚丁酸、聚戊酸、聚(丙交酯-co-己内酯)、以及碳酸三亚甲基酯、聚乙烯吡咯烷酮。
[0263]
在一些情况下，mpp制剂中眼用药剂(例如，毒蕈碱拮抗剂如阿托品或硫酸阿托品)的浓度按组合物重量计约0.001wt％至约0.05wt％、约0.005％至约0.050％、约0.010％至约0.050％、约0.015％至约0.050％、约0.020％至约0.050％、约0.025％至约0.050％、约0.030％至约0.050％、约0.035％至约0.050％、约0.040％至约0.050％或约0.045％至约0.050％的眼用药剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些情况下，在mpp制剂中配制附加的药剂(例如缓冲剂、ph调节剂和/或防腐剂)。
[0264]
在一些情况中，使用任何合适的方法配制眼用药剂-mpp组合物。在一些实施方案中，使用磨碎过程来减小固体材料的大小，以形成微米至纳米大小范围内的颗粒。在一些情
况下，干磨和湿磨过程(例如喷射磨碎、低温磨碎、球磨、介质磨碎和均化)是已知的并且用于本文所述的方法中。通常，在湿磨过程中，将待用作纳米颗粒的材料的悬浮液与具有或不具有赋形剂的磨碎介质混合，以减小颗粒大小。干磨是其中将用作纳米颗粒的材料与具有或不具有赋形剂的磨碎介质混合以减小颗粒大小的过程。在低温磨碎过程中，在冷却温度下，将待用作纳米颗粒的材料的悬浮液与具有或不具有赋形剂的磨碎介质混合。
[0265]
在一些实施方案中，任何合适的研磨介质用于磨碎。在一些实施方案中，使用陶瓷和/或聚合物材料和/或金属。合适材料的示例包括氧化锆、碳化硅、氧化硅、氮化硅、硅酸锆、氧化钇、玻璃、氧化铝(alumina)、α-氧化铝、氧化铝(aluminum oxide)、聚苯乙烯、聚(甲基丙烯酸甲酯)、钛、钢。在一些情况下，研磨介质具有任何合适的大小。例如，研磨介质的平均直径为至少约0.1mm、至少约0.2mm、至少约0.5mm、至少约0.8mm、至少约1mm、至少约2mm或至少约5mm。在一些情况下，研磨介质的平均直径为小于或等于约5mm、小于或等于约2mm、小于或等于约1mm、小于或等于约0.8、小于或等于约0.5mm、或小于或等于约0.2mm。上述参考范围的组合也是可能的(例如，至少约0.5毫米并且小于或等于约1mm的平均直径)。其他范围也是可能的。
[0266]
在一些实施方案中，使用任何合适的溶剂进行磨碎。在一些情况下，溶剂的选择取决于因素，例如待磨碎的固体材料(例如，毒蕈碱拮抗剂，例如阿托品)、所用的稳定剂/粘液渗透剂(例如，使颗粒粘液渗透的稳定剂/粘液渗透剂)的特定类型、所用的研磨材料，以及其他因素。在一些情况下，合适的溶剂是基本上不溶解固体材料或研磨材料，但将稳定剂/粘液渗透剂溶解至合适程度的溶剂。溶剂的非限制性示例包括但不限于水、缓冲溶液、其他水溶液、醇(例如，乙醇、甲醇、丁醇)及其混合物，其任选地包括其他组分，例如药物赋形剂、聚合物、药剂、盐、防腐剂、粘度调节剂、张力调节剂、掩味剂、抗氧化剂、ph调节剂以及其他药物赋形剂。在其他实施方案中，使用有机溶剂。在一些情况下，药剂(例如，毒蕈碱拮抗剂，例如阿托品)在这些或其他溶剂中具有任何合适的溶解度，例如在上述水溶解度或在包衣溶液中的溶解度中的一个或多个范围内的溶解度。
[0267]
在一些情况下，mpp是如wo2013/166385中所述的mpp。在一些情况下，mpp是如lai等人，“rapid transport of large polymeric nanoparticles in fresh undiluted human mucus,”pnas 104(5):1482-1487(2007)中所述的mpp。在一些情况下，使用如wo2013/166385中所述的方法配制眼用药剂-mpp组合物。在一些情况下，使用如lai等人，“rapid transport of large polymeric nanoparticles in fresh undiluted human mucus,”pnas 104(5):1482-1487(2007)中所述的方法配制眼用药剂-mpp组合物。在一些情况下，眼用药剂是毒蕈碱拮抗剂，例如阿托品或硫酸阿托品。
[0268]
眼用凝胶组合物
[0269]
已经以各种方式定义了凝胶。例如，美国药典将凝胶定义为由小无机颗粒组成的悬浮液或由液体渗透的大有机分子组成的半固体体系。凝胶包括单相或两相体系。单相凝胶由以分散的大分子和液体之间不存在明显边界的方式均匀地分布在整个液体中的有机大分子组成。一些单相凝胶由合成大分子(例如，卡波姆)或天然树胶(例如，黄蓍胶)制备。在一些实施方案中，单相凝胶通常含水，但也将使用醇和油来制备。两相凝胶由小离散颗粒的网状物组成。
[0270]
在一些实施方案中，凝胶也分为疏水的或亲水的。在某些实施方案中，疏水性凝胶
的非限制性示例的基质包括具有聚乙烯的液体石蜡或用胶体二氧化硅或铝或锌皂胶凝的脂肪油。相反，亲水性凝胶的非限制性示例的基质包括用合适的胶凝剂(例如，黄蓍胶、淀粉、纤维素衍生物、羧基乙烯基聚合物和硅酸镁铝)胶凝的水、甘油或丙二醇。在某些实施方案中，本文公开的组合物的流变性为假塑性、塑性、触变性或膨胀性。
[0271]
在一些实施方案中，眼用组合物是眼用凝胶，并且其中眼用可接受的载体包括水和至少一种增粘剂。在一些实施方案中，增粘剂选自基于纤维素的聚合物、聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物、基于葡聚糖的聚合物、聚乙烯醇、糊精、聚乙烯吡咯烷酮、聚亚烷基二醇、壳聚糖、胶原、明胶、透明质酸或其组合。
[0272]
在一些实施方案中，本文所述的眼用凝胶组合物在局部施用之前(例如，在室温下)是胶凝状态的半固体或固体。例如，用于此类凝胶的合适的增粘剂仅作为示例包括胶凝剂和悬浮剂。在一个实施方案中，粘度增强的制剂不包括缓冲剂。在其他实施方案中，粘度增强的制剂包括药学上可接受的缓冲剂。如有必要，氯化钠或其他张力剂任选地用于调节张力。
[0273]
仅作为示例，眼用可接受的粘度剂包括羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、硫酸软骨素钠、透明质酸钠。与眼靶位点相容的其他增粘剂包括但不限于阿拉伯树胶(阿拉伯胶)、琼脂、硅酸铝镁、海藻酸钠、硬脂酸钠、墨角藻、膨润土、卡波姆、角叉菜胶、卡波普、黄原胶、纤维素、微晶纤维素(mcc)、角豆胶、壳多糖、羧甲基化壳聚糖、角叉菜、右旋糖、红藻胶、明胶、印度树胶、瓜尔胶、水辉石、乳糖、蔗糖、麦芽糖糊精、甘露醇、山梨醇、蜂蜜、玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、马铃薯淀粉、明胶、梧桐树胶、黄原胶、黄蓍胶、乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、乙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、氧化聚明胶、果胶、聚明胶肽、聚维酮、碳酸丙烯酯、甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物(pvm/ma)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙氧基乙酯)，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羧甲基纤维素钠(cmc)、二氧化硅、聚乙烯吡咯烷酮(pvp；聚维酮)、(右旋糖、麦芽糖糊精和三氯蔗糖)或其组合。在具体的实施方案中，增粘赋形剂是mcc和cmc的组合。在另一实施方案中，增粘剂是羧甲基化壳聚糖或壳多糖和海藻酸盐的组合。壳多糖和海藻酸盐的组合与本文公开的眼用药剂用作控释制剂，其限制眼用药剂从制剂中扩散。此外，羧甲基化壳聚糖和海藻酸盐的组合任选地用于帮助增加眼用药剂在眼中的渗透性。
[0274]
在一些实施方案中是一种粘度增强的制剂，其包含约0.1mm至约100mm的眼用药剂、药学上可接受的粘度剂以及注射用水，粘度剂在水中的浓度足以提供最终粘度为约100至约100,000cp的粘度增强的制剂。在某些实施方案中，凝胶的粘度在约100至约50,000cp、约100cp至约1,000cp、约500cp至约1500cp、约1000cp至约3000cp、约2000cp至约8,000cp、约4,000cp至约50,000cp、约10,000cp至约500,000cp、约15,000cp至约1,000,000cp的范围内。在其他实施方案中，当需要甚至更粘稠的介质时，生物相容性凝胶包含按重量计至少约35％、至少约45％、至少约55％、至少约65％、至少约70％、至少约75％或甚至至少约80％左右的眼用药剂。在高度浓缩的样品中，生物相容性粘度增强的制剂包含按重量计至少约25％、至少约35％、至少约45％、至少约55％、至少约65％、至少约75％、至少约85％、至少约90％或至少约95％或更多的眼用药剂。
[0275]
在一个实施方案中，药学上可接受的粘度增强的眼用可接受的制剂包含至少一种
眼用药剂和至少一种胶凝剂。用于制备凝胶制剂的合适的胶凝剂包括但不限于纤维素、纤维素衍生物、纤维素醚(例如，羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素)、瓜尔胶、黄原胶、刺槐豆胶、海藻酸盐(例如，海藻酸)、硅酸盐、淀粉、黄蓍胶、羧基乙烯基聚合物、角叉菜胶、石蜡、凡士林及其任何组合或混合物。在一些其他实施方案中，羟丙基甲基纤维素用作胶凝剂。在某些实施方案中，本文所述的增粘剂也用作本文提供的凝胶制剂的胶凝剂。
[0276]
在一些实施方案中，本文所述的眼用凝胶组合物是原位凝胶制剂。在一些情况下，原位凝胶形成基于眼用组合物的角膜前停留时间增加，其改善了眼部生物利用度、角膜粘膜粘附、溶酶体相互作用和离子胶凝、改善的角膜吸收、热胶凝或其组合。在一些情况下，原位凝胶制剂通过ph、温度、离子、uv或溶剂交换来活化。
[0277]
在一些情况下，眼用凝胶组合物包含眼用药剂(例如毒蕈碱拮抗剂)和一种或多种胶凝剂。在一些情况下，胶凝剂包括但不限于泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆407)、tetronics、乙基(羟乙基)纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素(cap)、卡波普(例如，卡波普1342p nf、卡波普980nf)、海藻酸盐(例如，低乙酰基结冷胶)、结冷胶、透明质酸、普朗尼克(例如，普朗尼克f-127)、壳聚糖、聚乙烯醇(pva)、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、右旋糖、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羟乙基纤维素(hec)、甲基纤维素(mc)、硫醇化木葡聚糖、聚甲基丙烯酸(pmma)、聚乙二醇(peg)、假胶乳、木葡聚糖或其组合。
[0278]
在一些情况下，原位凝胶形成还包含渗透增强剂。在一些情况下，渗透增强剂包括表面活性剂(例如，非离子表面活性剂)、苯扎氯铵、edta、表面活性杂糖苷、钙螯合剂、羟丙基β环糊精(hpβcd)、胆汁盐等。在一些情况下，渗透增强剂是edta。在一些实施方案中，edta以约0.001％、0.005％、0.010％、0.015％、0.020％、0.025％、0.030％、0.035％、0.040％、0.045％、0.050％、0.055％、0.060％、0.065％、0.070％、0.075％、0.080％、0.085％、0.090％、0.095％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.5％、2.0％、2.5％或3.0％存在于组合物中。在一些实施方案中，edta以约0.001％至约0.05％、约0.001％至约0.04％、约0.001％至约0.03％、约0.001％至约0.025％、约0.001％至约0.02％、约0.001％至约0.01％、约0.001％至约0.008％或约0.001％至约0.005％存在于组合物中。在一些情况下，百分比是重量百分比。
[0279]
在一些实施方案中，其他凝胶制剂是有用的，这取决于所使用的特定眼用药剂、其他药剂或赋形剂/添加剂，并且因此被认为落入本发明的范围内。例如，其他市售的基于甘油的凝胶、甘油衍生的化合物、缀合或交联的凝胶、基质、水凝胶和聚合物，以及明胶及其衍生物、海藻酸盐和基于海藻酸盐的凝胶，甚至各种天然和合成的水凝胶和水凝胶衍生的化合物都预计可用于本文所述的眼用药剂制剂中。在一些实施方案中，眼用可接受的凝胶包括但不限于海藻酸盐水凝胶-gel(convatec,princeton,n.j.)、hydroactive gel(convatec)、nu-(johnson&johnson medical,arlington,tex.)；(v)acemannan hydrogel(carrington laboratories,inc.,irving,tex.)；甘油凝胶hydrogel(swiss-american products,inc.,dallas,tex.)和k-sterile(johnson&johnson)。在进一步的实施方案中，生物可降解的生物相容性凝胶还代表存在于本文公开和描述的眼用可接受的制剂中的化合物。
[0280]
在一些实施方案中，增粘剂是基于纤维素的聚合物，选自纤维素胶、烷基纤维素、羟基-烷基纤维素、羟基-烷基烷基纤维素、羧基-烷基纤维素或其组合。在一些实施方案中，增粘剂是羟基-烷基烷基纤维素。在一些实施方案中，增粘剂是羟丙基甲基纤维素。
[0281]
在某些实施方案中，粘度增强的制剂的特征在于在室温和体温之间的相变(包括严重发热的个体，例如，高达约42℃)。在一些实施方案中，相变发生在低于体温1℃、低于体温2℃、低于体温3℃、低于体温4℃、低于体温6℃、低于体温8℃或低于体温10℃时。在一些实施方案中，相变发生在低于体温约15℃、低于体温约20℃或低于体温约25℃时。在具体实施方案中，本文所述的制剂的胶凝温度(tgel)为约20℃、约25℃或约30℃。在某些实施方案中，本文所述的制剂的胶凝温度(tgel)为约35℃或约40℃。包括在体温定义内的是健康个体或不健康个体的体温，包括发热(高达约42℃)的个体。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物在约室温下为液体，并且在室温或约室温下施用。
[0282]
聚氧丙烯和聚氧乙烯的共聚物(例如，聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物)在掺入水溶液中时形成热固性凝胶。这些聚合物具有在接近体温的温度下从液态变为凝胶态的能力，因此允许将有用的制剂施加至眼靶位点。液态到凝胶态的相变取决于聚合物浓度和溶液中的成分。
[0283]
在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中热固性聚合物的量为制剂总重量的约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％或约40％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中热固性聚合物的量为制剂总重量的约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％或约25％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中热固性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量为制剂总重量的约7.5％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中热固性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量为制剂总重量的约10％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中热固性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量为制剂总重量的约11％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中热固性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量为制剂总重量的约12％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中热固性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量为制剂总重量的约13％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中热固性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量为制剂总重量的约14％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中热固性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量为制剂总重量的约15％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中热固性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量为制剂总重量的约16％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中热固性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量为制剂总重量的约17％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中热固性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量为制剂总重量的约18％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中热固性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量为制剂总重量的约19％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中热固性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量为制剂总重量的约20％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中热固性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量为制剂总重量的约21％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中热固性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量为制剂总重量的约23％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中热固性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量为制剂总重量的约25％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中增稠剂(例如，胶凝剂)的量为制剂总重量的约1％、约5％、约10％或约15％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中增稠剂
(例如，胶凝剂)的量为制剂总重量的约0.5％、约1％、约1.5％、约2％、约2.5％、约3％、约3.5％、约4％、约4.5％或约5％。
[0284]
在替代实施方案中，热凝胶是peg-plga-peg三嵌段共聚物(jeong等人，nature(1997),388:860-2；jeong等人，j.control.release(2000),63:155-63；jeong等人，adv.drug delivery rev.(2002),54:37-51)。聚合物在约5％w/w至约40％w/w的浓度下表现出溶胶-凝胶行为。根据所期望的特性，plga共聚物中丙交酯/乙交酯的摩尔比范围为约1∶1至约20∶1。所得共聚物可溶于水，并且在室温下形成自由流动的液体，但在体温下形成水凝胶。市售的peg-plga-peg三嵌段共聚物是由boehringer ingelheim制造的resomer rgp t50106。该材料由50∶50聚(dl-丙交酯-co-乙交酯)的plga共聚物组成，并且为10％w/w peg，分子量为约6000。
[0285]
附加的生物可降解的热塑性聚酯包括(由atrix laboratories,inc.提供)和/或例如在美国专利第5,324,519、4,938,763、5,702,716、5,744,153和5,990,194号中公开的那些；其中合适的生物可降解的热塑性聚酯被公开为热塑性聚合物。合适的生物可降解的热塑性聚酯的示例包括聚交酯、聚乙交酯、聚己内酯、其共聚物、其三元共聚物及其任何组合。在一些这样的实施方案中，合适的生物可降解的热塑性聚酯是聚交酯、聚乙交酯、其共聚物、其三元共聚物或其组合。在一个实施方案中，生物可降解的热塑性聚酯是具有羧基末端基团的50/50聚(dl-丙交酯-co-乙交酯)；以组合物的约30wt.％至约40wt.％存在；并且平均分子量为约23,000至约45,000。可替代地，在一个实施方案中，生物可降解的热塑性聚酯是没有羧基末端基团的75/25聚(dl-丙交酯-co-乙交酯)；以组合物的约40wt.％至约50wt.％存在；并且平均分子量为约15,000至约24,000。在进一步或可替代的实施方案中，聚(dl-丙交酯-co-乙交酯)的末端基团是羟基、羧基或酯，这取决于聚合方法。乳酸或乙醇酸的缩聚提供了具有末端羟基和羧基的聚合物。环状丙交酯或乙交酯单体与水、乳酸或乙醇酸的开环聚合提供了具有相同末端基团的聚合物。然而，环状单体与单官能醇(例如甲醇、乙醇或1-十二烷醇)的开环提供了具有一个羟基和一个酯末端基团的聚合物。环状单体与二醇(例如1,6-己二醇或聚乙二醇)的开环聚合提供了仅具有羟基末端基团的聚合物。
[0286]
由于热固性凝胶的聚合物体系在降低的温度下更完全地溶解，因此溶解方法包括将所需量的聚合物添加至在降低的温度下使用的水量。通常在通过摇动浸湿聚合物之后，将混合物封盖并置于约0-10℃下的冷却室或恒温容器中，以便溶解聚合物。搅拌或摇动混合物，以使热固性凝胶聚合物更快速地溶解。随后加入并且溶解眼用药剂和各种添加剂，例如缓冲剂、盐和防腐剂。在一些情况下，如果药剂不溶于水，则将其悬浮。通过加入适当的缓冲剂调节ph。
[0287]
眼用软膏组合物
[0288]
软膏是均质、粘性、半固体制品，最常见的是具有高粘度的油性稠油(例如，油80％-水20％)，其旨在外部施加至皮肤或粘膜。软膏具有水数，其定义了它含有的水的最大量。它们用作润肤剂或用于将活性成分施加至皮肤以达到保护、治疗或预防目的，并且其中需要一定程度的吸收。软膏局部用在各种体表上。这些包括眼(眼膏)、外阴、肛门和鼻的皮肤和粘膜。
[0289]
软膏的载体称为软膏基质。基质的选择取决于软膏的临床适应症。不同类型的软
膏基质是烃基质，例如硬石蜡、软石蜡、微晶蜡和地蜡；吸收基质，例如羊毛脂、蜂蜡；水溶性基质，例如聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400；乳化基质，例如乳化蜡、西曲溴铵；植物油，例如橄榄油、椰子油、芝麻油、杏仁油和花生油。
[0290]
使用疏水性、亲水性或水乳化性基质配制软膏，以提供与皮肤分泌物不混溶、混溶或可乳化的制品。在一些实施方案中，它们还衍生自烃(脂肪)、吸收、水可除去的或水溶性的基质。活性剂分散在基质中，并且随后它们在药物渗透进入靶位点(例如膜、皮肤等)后分离。
[0291]
本发明认识到有时难以将具有足够的剂量-剂量均匀性的低浓度药物掺入软膏中来有效治疗病症或疾病。在一些实施方案中，聚(乙二醇)、聚乙氧基化蓖麻油(el)、具有12至20个碳原子的醇或所述组分中的两种或更多种的混合物是用于将有效量的眼用药物、特别是子囊霉素和星形孢菌素衍生物分散和/或溶解在膏剂基质中、特别是基本上包含油性和烃组分的膏剂基质中的有效赋形剂，并且所得软膏被皮肤和眼组织极好地耐受。
[0292]
本发明还认识到，当将组合物局部施用于患者的眼表、特别是巩膜时，掺入本文所述的软膏组合物中的眼用药物(例如毒蕈碱拮抗剂(例如阿托品或其药学上可接受的盐))靶向所述患者的脉络膜和/或视网膜。在一些实施方案中，眼用软膏组合物包含眼用药物、软膏基质和用于将所述药物分散和/或溶解在软膏基质中的试剂，该试剂选自聚(乙二醇)、聚乙氧基化蓖麻油、具有12至20个碳原子的醇和所述组分中的两种或更多种的混合物。
[0293]
在一些实施方案中，软膏基质包含眼用可接受的油和脂肪基质，例如天然蜡，例如白色和黄色蜂蜡、巴西棕榈蜡、羊毛蜡(羊毛脂)、纯化的羊毛脂、无水羊毛脂；石油蜡，例如硬石蜡、微晶蜡；烃类，例如液体石蜡、白色和黄色软石蜡、白凡士林、黄凡士林；或其组合。
[0294]
例如，在英国药典2001版或欧洲药典第3版中更详细地描述了上述油和脂肪基质。
[0295]
在一些实施方案中，基于组合物的总重量，软膏基质按重量计的量为约50％至约95％、优选70％至90％。
[0296]
优选的软膏基质包含类似以上指出的那些的一种或多种天然蜡、优选羊毛蜡(羊毛脂)，以及类似以上指出的那些的一种或多种烃、优选软石蜡或凡士林的一种或多种的组合，更优选与液体石蜡的组合。
[0297]
上述软膏基质的具体实施方案包含例如5-17重量份的羊毛脂、50-65重量份的白凡士林以及20-30重量份的液体石蜡。
[0298]
在一些实施方案中，用于将眼用药物分散和/或溶解在软膏基质中的试剂选自聚(乙二醇)、聚乙氧基化蓖麻油、具有12至20个碳原子的醇和所述组分中的两种或更多种的混合物。该试剂的用量优选为整个半固体眼用组合物的1-20wt％，更优选为1-10wt％。
[0299]
具有12至20个碳原子的醇特别包括硬脂醇(c
18h37
oh)、鲸蜡醇(c16h33oh)及其混合物。优选的是所谓的鲸蜡硬脂醇、基本上由硬脂醇和鲸蜡醇组成并且优选包含不小于40wt％的硬脂醇和总计至少90wt％的硬脂醇和鲸蜡醇的总和的固体醇的混合物，以及包含不小于80wt％的鲸蜡硬脂醇和乳化剂、特别是鲸蜡硬脂基硫酸钠和/或月桂基硫酸钠、优选量不小于7wt％的乳化剂的组合物。
[0300]
聚乙氧基化蓖麻油是天然或氢化蓖麻油与乙二醇的反应产物。在一些情况下，这样的产物以已知的方式获得，例如通过使天然或氢化蓖麻油或其馏分与环氧乙烷例如以约
1∶30至约1∶60的摩尔比反应，并可选地从产物中除去游离的聚乙二醇组分，例如根据德国auslegeschriften 1,182,388和1,518,819中公开的方法。特别合适和优选的是商品名为el的市售产品，其分子量(通过蒸汽渗透压测定法)＝ca.1630，皂化值＝ca.65-70，酸值＝ca.2，碘值＝ca.28-32，并且nd 25＝ca.1.471。例如，hco-60也适用于这一类别，其是氢化蓖麻油与环氧乙烷的反应产物，具有以下特征：酸值＝ca.0.3；皂化值＝ca.47.4；羟值＝ca.42.5；ph(5％)＝ca.4.6；apha色值＝ca.40；m.p.＝ca.36.0℃；凝固点＝ca.32.4℃；h2o含量(％，kf)＝ca.0.03。
[0301]
聚(乙二醇)在一些实施方案中用作用于将眼用药物分散和/或溶解在根据本发明的软膏基质中的试剂。合适的聚(乙二醇)通常是通式h-(och2-ch2)noh的聚合化合物的混合物，其中指数n的范围通常为4至230，平均分子量为约200至约10000。优选n为约6至约22的数，平均分子量为约300至约1000，更优选n的范围为约6至约13，平均分子量为约300至约600，最优选n的值为约8.5至约9，相对分子量为约400。合适的聚(乙二醇)很容易在市场上购得，例如平均分子量为约200、300、400、600、1000、1500、2000、3000、4000、6000、8000和10000的聚(乙二醇)。
[0302]
聚(乙二醇)、特别是前述段落中描述的优选类型，优选以整个半固体眼用组合物的1-10wt％、更优选1-5wt％的量使用。
[0303]
根据本发明的组合物的特别优选的实施方案包含用于将药物分散和/或溶解在软膏基质中的试剂，其选自聚(乙二醇)、聚乙氧基化蓖麻油和优选所述组分的混合物。
[0304]
凝胶/软膏粘度
[0305]
在一些实施方案中，组合物在约20℃和1s-1
的剪切速率下的brookfield rvdv粘度为约10,000至约300,000cps。在一些实施方案中，组合物在约20℃和1s-1
的剪切速率下的brookfield rvdv粘度为约15,000至约200,000cps。在一些实施方案中，组合物在约20℃和1s-1
的剪切速率下的brookfield rvdv粘度为约50,000至约150,000cps。在一些实施方案中，组合物在约20℃和1s-1
的剪切速率下的brookfield rvdv粘度为约70,000至约130,000cps。在一些实施方案中，组合物在约20℃和1s-1
的剪切速率下的brookfield rvdv粘度为约90,000至约110,000cps。
[0306]
在一些实施方案中，眼用凝胶制剂含有增粘剂，其足以提供约500至1,000,000厘泊、约750至1,000,000厘泊、约1000至1,000,000厘泊、约1000至400,000厘泊、约2000至100,000厘泊、约3000至50,000厘泊、约4000至25,000厘泊、约5000至20,000厘泊或约6000至15,000厘泊的粘度。在一些实施方案中，眼用凝胶制剂含有增粘剂，其足以提供约50,0000-1,000,000厘泊的粘度。
[0307]
在一些实施方案中，本文所述的组合物在体温下为低粘度组合物。在一些实施方案中，低粘度组合物含有约1％至约10％的增粘剂(例如，胶凝组分，例如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。在一些实施方案中，低粘度组合物含有约2％至约10％的增粘剂(例如，胶凝组分，例如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。在一些实施方案中，低粘度组合物含有约5％至约10％的增粘剂(例如，胶凝组分，例如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。在一些实施方案中，低粘度组合物基本上不含增粘剂(例如，胶凝组分，例如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。在一些实施方案中，本文所述的低粘度眼用药剂组合物提供约100cp至约10,000cp的表观粘度。在一些实施方案中，本文所述的低粘度眼用药剂组合物提供约500cp至约10,000cp的表观粘度。
在一些实施方案中，本文所述的低粘度眼用药剂组合物提供约1000cp至约10,000cp的表观粘度。
[0308]
在一些实施方案中，本文所述的组合物在体温下为粘性组合物。在一些实施方案中，粘性组合物含有约10％至约25％的强粘剂(例如，胶凝组分，例如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。在一些实施方案中，粘性组合物含有约14％至约22％的增粘剂(例如，胶凝组分，例如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。在一些实施方案中，粘性组合物含有约15％至约21％的增粘剂(例如，胶凝组分，例如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。在一些实施方案中，本文所述的粘性眼用组合物提供约100,000cp至约1,000,000cp的表观粘度。在一些实施方案中，本文所述的粘性眼用组合物提供约150,000cp至约500,000cp的表观粘度。在一些实施方案中，本文所述的粘性眼用组合物提供约250,000cp至约500,000cp的表观粘度。在一些此类实施方案中，粘性眼用组合物在室温下为液体，而在约室温和体温(包括严重发热的个体，例如，高达约42℃)之间的温度下为凝胶。在一些实施方案中，粘性眼用组合物作为用于治疗本文所述的眼部疾病或病状的单一疗法施用。
[0309]
在一些实施方案中，本文提供的凝胶制剂的粘度通过所述的任何方法来测量。例如，在一些实施方案中，使用lvdv-ii+cp锥板粘度计和锥锭子cpe-40来计算本文所述的凝胶制剂的粘度。在其他实施方案中，使用brookfield(锭子和量杯)粘度计来计算本文所述的凝胶制剂的粘度。在一些实施方案中，本文提及的粘度范围在室温下测量。在其他实施方案中，本文提及的粘度范围在体温下(例如，在健康人体的平均体温下)测量。
[0310]
凝胶/软膏剂量-剂量均匀性
[0311]
典型的眼用凝胶包装在滴眼瓶中，并且作为滴剂施用。例如，眼用凝胶的单次施用(即单次剂量)包括单滴、两滴、三滴或更多滴入患者的眼睛。此外，典型的眼用软膏包装在具有分配喷嘴的管或其他可挤压容器中，软膏条通过该分配喷嘴被递送。例如，眼用软膏的单次施用(即单次剂量)包括单条或多条进入患者的眼睛。在一些实施方案中，本文所述的眼用凝胶的一个剂量是来自滴眼瓶的一滴凝胶组合物。在一些实施方案中，眼用软膏的一个剂量是通过分配管的喷嘴分配的一条软膏组合物。
[0312]
在一些情况下，本文所述包括提供剂量-剂量均匀浓度的眼用凝胶组合物。在一些情况下，剂量-剂量均匀浓度不存在药物含量从一个剂量到另一个剂量的显著变化。在一些情况下，剂量-剂量均匀浓度确实提供了从一个剂量到另一个剂量的一致的药物含量。
[0313]
在一些情况下，本文所述包括提供剂量-剂量均匀浓度的眼用软膏组合物。在一些情况下，剂量-剂量均匀浓度不存在药物含量从一个剂量到另一个剂量的显著变化。在一些情况下，剂量-剂量均匀浓度确实提供了从一个剂量到另一个剂量的一致的药物含量。
[0314]
在一些实施方案中，组合物的剂量-剂量眼用药剂浓度变化小于50％。在一些实施方案中，组合物的剂量-剂量眼用药剂浓度变化小于40％。在一些实施方案中，组合物的剂量-剂量眼用药剂浓度变化小于30％。在一些实施方案中，组合物的剂量-剂量眼用药剂浓度变化小于20％。在一些实施方案中，组合物的剂量-剂量眼用药剂浓度变化小于10％。在一些实施方案中，组合物的剂量-剂量眼用药剂浓度变化小于5％。
[0315]
在一些实施方案中，剂量-剂量眼用药剂浓度变化基于10个连续剂量。在一些实施方案中，剂量-剂量眼用药剂浓度变化基于8个连续剂量。在一些实施方案中，剂量-剂量眼用药剂浓度变化基于5个连续剂量。在一些实施方案中，剂量-剂量眼用药剂浓度变化基于3
个连续剂量。在一些实施方案中，剂量-剂量眼用药剂浓度变化基于2个连续剂量。
[0316]
非沉降制剂不应需要摇动来均匀分散药物。“无摇动”制剂相对于需要摇动的制剂具有潜在优势，原因很简单，即患者的摇动行为是所给药物量的可变性的主要来源。据报道，尽管在标签上清楚地标明了摇动说明，但患者在施用剂量之前经常不摇动或忘记摇动需要摇动的眼用组合物。另一方面，即使对于确实摇动产品的那些患者，通常也不可能确定摇动的强度和/或持续时间是否足以使产品均匀。在一些实施方案中，本文所述的眼用凝胶组合物和眼用软膏组合物是保持本文所述的剂量-剂量均匀性的“无摇动”制剂。
[0317]
为了评价剂量-剂量均匀性，在测试开始前将含有眼用水性组合物、眼用凝胶组合物或眼用软膏组合物的滴瓶或滴管直立储存最少12小时。为了模拟这些产品的推荐剂量，以预定的时间间隔从每个商业瓶或管中分配预定数量的液滴或条状物，持续延长的时间段或直到没有产品留在瓶或管中。将所有液滴和条状物分配到配衡的玻璃小瓶中，加盖并在室温下储存直至分析。使用反相hplc方法测定表达液滴中毒蕈碱拮抗剂如阿托品的浓度。
[0318]
治疗方法
[0319]
本文公开了通过向有需要的个体的眼睛施用有效量的如上所述的眼用组合物来阻止近视发展或减缓近视进展的方法。本文还公开了通过向有需要的个体的眼睛施用有效量的如上所述的眼用组合物来预防近视发展的方法。
[0320]
在一些实施方案中，本文所述的眼用水性制剂包装在滴眼瓶中，并且作为滴剂施用。例如，眼用水性制剂的单次施用(即单次剂量)包括单滴、两滴、三滴或更多滴入患者的眼睛。在一些实施方案中，本文所述的眼用凝胶制剂包装在滴眼瓶中，并且作为滴剂施用。例如，眼用凝胶的单次施用(即单次剂量)包括单滴、两滴、三滴或更多滴入患者的眼睛。在一些实施方案中，本文所述的眼用软膏制剂包装在具有分配喷嘴的管或其他可挤压容器中，软膏条通过该分配喷嘴被递送。例如，眼用软膏的单次施用(即单次剂量)包括单条或多条进入患者的眼睛。在一些实施方案中，本文所述的眼用水性制剂的一个剂量是来自滴眼瓶的一滴水性组合物。在一些实施方案中，本文所述的眼用凝胶的一个剂量是来自滴眼瓶的一滴凝胶组合物。在一些实施方案中，眼用软膏的一个剂量是通过分配管的喷嘴分配的一条软膏组合物。在一些实施方案中，药物组合物不配置为可注射的制剂。
[0321]
在一些实施方案中，眼用组合物配制为用于治疗近视前期、近视、近视的进展或减缓近视的进展的眼用溶液。
[0322]
在所公开的方法的一些实施方案中，眼用组合物在第一次使用之前储存在室温以下。在所公开的方法的一些实施方案中，眼用组合物在第一次使用之前储存在约2℃至约10℃。在所公开的方法的一些实施方案中，眼用组合物在第一次使用之前储存在约2℃、约3℃、约4℃、约5℃、约6℃、约7℃、约8℃、约9℃或约10℃。在所公开的方法的一些实施方案中，眼用组合物在第一次使用之前储存在约4℃至约8℃。
[0323]
在所公开的方法的一些实施方案中，眼用组合物在第一次使用后储存在室温下。在所公开的方法的一些实施方案中，眼用组合物在第一次使用后储存在约16℃至约26℃。在所公开的方法的一些实施方案中，眼用组合物在第一次使用后储存在约16℃、约17℃、约18℃、约19℃、约20℃、约21℃、约22℃、约23℃、约24℃、约25℃或约26℃。
[0324]
在一些实施方案中，眼用水性制剂如下施用：将待施用的眼睛的下眼睑拉下，并且将预定量的水性制剂(例如1-3滴)施加至眼睑的内侧。分配机构的眼用尖端不接触任何表
面，以避免污染和/或损伤。
[0325]
在一些实施方案中，眼用凝胶制剂如下施用：将待施用的眼睛的下眼睑拉下，并且将预定量的凝胶(例如1-3滴)施加至眼睑的内侧。分配机构的眼用尖端不接触任何表面，以避免污染和/或损伤。
[0326]
在一些实施方案中，眼用软膏制剂如下施用：将待施用的眼睛的下眼睑拉下，并且将少量软膏(大约0.25英寸)施加至眼睑的内侧。分配机构的眼用尖端不接触任何表面，以避免污染和/或损伤。
[0327]
在一些实施方案中，在延长的时间段内以预定的时间间隔施用眼用组合物。在一些实施方案中，眼用组合物每天施用一次。在一些实施方案中，每隔一天施用眼用组合物。在一些实施方案中，在1周、2周、1个月、2个月、3个月、6个月、1年、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年、10年、11年或12-15年内施用眼用组合物。
[0328]
在一些实施方案中，眼用组合物以具有小于50％、小于40％、小于30％、小于20％、小于10％或小于5％的剂量-剂量眼用药剂浓度变化的剂量施用。
[0329]
向有需要的个体施用组合物的次数取决于医学专家的判断、病症、病症的严重程度以及个体对制剂的应答。在一些实施方案中，向具有轻度急性病状的有需要的个体施用一次本文公开的组合物。在一些实施方案中，向具有中度或重度急性病状的有需要的个体多于一次施用本文公开的组合物。在其中患者的病状未好转的情况下，根据医生的判断，眼用药剂的施用为长期施用，即，持续延长的时间段，包括患者生命的整个持续时间，以便改善或以其他方式控制或限制患者的疾病或病状的症状。
[0330]
在其中患者的病状未好转的情况下，根据医生的判断，眼用药剂的施用为长期施用，即，持续延长的时间段，包括患者生命的整个持续时间，以便改善或以其他方式控制或限制患者的疾病或病状的症状。
[0331]
在其中患者状态确实好转的情况下，根据医生的判断，眼用药剂的施用为连续给予；可替代地，在一定时间长度(即，“药物假期”)内暂时减少或暂时中止所施用的药物剂量。药物假期的长度在2天至1年之间变化，仅作为示例包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天和365天。在药物假期期间的剂量减少量为10％-100％，仅作为示例包括10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％和100％。
[0332]
一旦患者的眼部病状发生好转，如有必要，就施用维持眼用药剂剂量。随后，根据症状，任选地将施用的剂量或频率或两者降低至保持疾病、病症或病状好转的水平。在某些实施方案中，患者在任何症状复发时需要长期的间歇治疗。
[0333]
将对应于这样的量的眼用药剂的量将根据因素(例如特定化合物、疾病病状及其严重程度)而变化，这取决于围绕病例的特定环境，包括例如所施用的具体眼用药剂、施用途径、所治疗的病状、所治疗的靶区域以及所治疗的对象或宿主。期望的剂量以单次剂量或作为同时(或在短时间段内)或以适当间隔施用的分剂量呈现。
[0334]
在一些实施方案中，初始施用是特定的眼用药剂，并且随后施用不同的制剂或眼用药剂。
[0335]
流体分配装置
[0336]
在某些实施方案中，本文所述包括眼用产品和本文所述的组合物，眼用产品包括流体分配装置，该流体分配装置包括贮存器和装配到贮存器上的分配尖端，其中将组合物从分配尖端分配到有需要的个体的眼睛中。在一些情况下，贮存器中的组合物基本上不含防腐剂。在其他情况下，贮存器中的组合物包含防腐剂，但在从分配尖端分配之前被过滤掉，所分配的组合物基本上不含防腐剂。
[0337]
在一些实施方案中，眼用组合物包含毒蕈碱拮抗剂。在一些情况下，眼用产品包括流体分配装置，该流体分配装置包括贮存器和装配到贮存器上的分配尖端；以及眼用组合物，该眼用组合物在贮存器中包含约0.001wt％至约0.05wt％的毒蕈碱拮抗剂和氘化水，ph为约4.2至约7.9；其中眼用组合物从分配尖端分配到有需要的个体的眼睛中，并且其中分配的眼用组合物基本上不含防腐剂。
[0338]
在一些实施方案中，眼用组合物包含眼用药剂。在一些情况下，眼用产品包括流体分配装置，该流体分配装置包括贮存器和装配到贮存器上的分配尖端；以及眼用组合物，该眼用组合物在贮存器中包含眼用药剂和氘化水，ph为约4至约8；其中眼用药剂不是毒蕈碱拮抗剂并且不延长单线态氧寿命，其中眼用组合物从分配尖端分配到有需要的个体的眼睛中，并且其中分配的眼用组合物基本上不含防腐剂。
[0339]
在一些实施方案中，眼用组合物从单剂量容器中分配。在一些实施方案中，使用单剂量系统来分配眼用组合物。在一些实施方案中，眼用组合物从多剂量容器中分配。在一些实施方案中，单剂量容器或多剂量容器是一次性的。在一些实施方案中，眼用组合物从作为安瓿提供的单剂量或多剂量容器中分配。在一些实施方案中，眼用组合物从含有包含毒蕈碱拮抗剂(例如，阿托品或硫酸阿托品)的眼用制剂的第一容器中分配，其中第一容器被配置为一次性单剂量容器或多剂量容器，第二容器封装第一容器并且包含一种或多种缓冲剂。在一些情况下，容器中的眼用组合物基本上不含防腐剂。在一些情况下，容器中的眼用组合物包含防腐剂，但在分配之前被过滤掉，所分配的眼用组合物基本上不含防腐剂。
[0340]
在一些实施方案中，容器包括聚合材料，例如聚氯乙烯(pvc)塑料或非pvc塑料。在一些情况下，容器包括高密度聚乙烯(hdpe)、低密度聚乙烯(ldpe)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(pet)、聚氯乙烯(pvc)、聚丙烯(pp)、聚苯乙烯(ps)、氟处理的hdpe、消费后树脂(pcr)、k-树脂(sbc)或生物塑料。在一些实施方案中，贮存器的材料包括乙烯乙酸乙烯酯(eva)和嵌段共聚物，例如在一些情况下，容器包括高密度聚乙烯(hdpe)。在一些情况下，容器包括低密度聚乙烯(ldpe)。在一些情况下，容器包括聚对苯二甲酸乙二醇酯(pet)。在一些情况下，容器包括聚丙烯(pp)。在一些情况下，容器包括聚苯乙烯(ps)。在一些情况下，贮存器的材料包括乙烯乙酸乙烯酯(eva)。
[0341]
如本文所用，术语“基本上不含防腐剂”是指组合物具有以下中的一种：小于约1％、小于约0.5％、小于约0.4％、小于约0.3％、小于约0.2％、小于约0.1％、小于约0.01％或小于约0.001％的防腐剂。在一些情况下，该术语是指组合物具有0％的防腐剂或不含防腐剂。
[0342]
在一些实施方案中，贮存器由聚合材料组成，例如聚氯乙烯(pvc)塑料或非pvc塑料。在一些情况下，贮存器的材料包括高密度聚乙烯(hdpe)、低密度聚乙烯(ldpe)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(pet)、聚氯乙烯(pvc)、聚丙烯(pp)、聚苯乙烯(ps)、氟处理的hdpe、消费后树脂(pcr)、k-树脂(sbc)或生物塑料。在一些实施方案中，贮存器的材料包括乙烯乙酸乙烯
酯(eva)和嵌段共聚物，例如。在一些情况下，贮存器的材料包括高密度聚乙烯(hdpe)。在一些情况下，贮存器的材料包括低密度聚乙烯(ldpe)。在一些情况下，贮存器的材料包括聚对苯二甲酸乙二醇酯(pet)。在一些情况下，贮存器的材料包括聚丙烯(pp)。在一些情况下，贮存器的材料包括聚苯乙烯(ps)。在一些情况下，贮存器的材料包括乙烯乙酸乙烯酯(eva)。
[0343]
在一些情况下，贮存器进一步包括增塑剂。示例性增塑剂包括邻苯二甲酸酯家族，例如邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(dehp)、邻苯二甲酸单(2-乙基己基)酯(mehp)和偏苯三酸三乙基己酯(tehtm)；柠檬酸酯类，例如乙酰柠檬酸三正己酯、乙酰柠檬酸三正(己基/辛基/癸基)酯、乙酰柠檬酸三正(辛基/癸基)酯和丁酰柠檬酸三正己酯；以及非邻苯二甲酸酯增塑剂，例如tehtm、环己烷-1,2-二甲酸二异壬基酯(dinch)或丁酰柠檬酸三正己酯。
[0344]
在一些实施方案中，贮存器是至少部分可弹性变形的，以便通过按压贮存器来分配眼用组合物。
[0345]
在一些实施方案中，贮存器包括玻璃。
[0346]
在一些实施方案中，贮存器储存多单位剂量的本文所述的组合物。
[0347]
在一些实施方案中，本文所述的流体分配装置是多剂量流体分配装置。
[0348]
在一些实施方案中，本文所述的流体分配装置能够储存不含防腐剂或基本上不含防腐剂的组合物。在一些情况下，流体分配装置是多剂量不含防腐剂的装置。
[0349]
在一些情况下，来自aptar pharma(aptargroup)的流体分配装置用于递送本文所述的组合物。在一些情况下，组合物不含防腐剂。
[0350]
在一些情况下，来自nemera la verpilli
è
re s.a.s.的流体分配装置用于递送本文所述的组合物。在一些情况下，如美国专利第8,986,266号和/或第8,863,998号中所述的流体分配装置用于递送本文所述的组合物。在一些情况下，组合物不含防腐剂。
[0351]
在一些情况下，来自cis pharma的流体分配装置用于递送本文所述的组合物。在一些情况下，组合物不含防腐剂。
[0352]
在一些实施方案中，本文所述的流体分配装置任选地包括雾化器、泵或喷雾器。在此类情况下，将机械系统(例如泵、喷雾器或雾化器)并入流体分配装置中，以促进本文所述的组合物的递送并且任选地促进剂量均匀性(例如，在每次施用之间，使过量的药物体积最小化和/或增强液滴均匀性)。在附加的情况下，将机械系统(例如泵、喷雾器或雾化器)并入流体分配装置中，以增强和/或优化递送至眼睛的药物的量。
[0353]
在一些情况下，来自aero pump gmbh(adelphi healthcare packaging)的雾化器和/或泵系统与本文所述的流体分配装置和组合物一起使用。在一些情况下，来自aero pump gmbh的多剂量流体分配装置用于递送本文所述的组合物。在一些情况下，如美国专利公开2016/279663和/或2015/076174(aero pump gmbh)中所述的流体分配装置与本文所述的流体分配装置和组合物一起使用。
[0354]
在一些实施方案中，来自eyenovia,inc.的流体分配装置用于递送本文所述的组合物。在一些情况下，包括美国专利和专利公开9,539,604、9,087,145、9,463,486或2012/143152中所述的递送系统和/或组件中的一个或多个的流体分配装置用于递送本文所述的组合物。
[0355]
在一些情况下，包括来自kedalion therapeutics的递送系统和/或组件中的一个
或多个的流体分配装置用于递送本文所述的组合物。
[0356]
在一些情况下，包括来自aptar pharma(例如，泵分配系统)的递送系统和/或组件中的一个或多个的流体分配装置用于递送本文所述的组合物。
[0357]
在一些实施方案中，流体分配装置任选地包括内部过滤器或膜。在一些情况下，内部过滤器或膜位于流体分配装置内的能够在将眼用组合物分配至个体眼睛中之前从眼用组合物中除去防腐剂的位置。在一些情况下，防腐剂选自苯扎氯铵、西曲铵、过硼酸钠、稳定的氧氯复合物、sofzia、聚季铵盐-1、氯丁醇、依地酸二钠、聚六亚甲基双胍或其组合。在一些情况下，内部过滤器或膜位于流体分配装置内的能够在将眼用组合物分配至个体眼睛中之前从眼用组合物中除去防腐剂的位置，该防腐剂选自苯扎氯铵、西曲铵、过硼酸钠、稳定的氧氯复合物、sofzia、聚季铵盐-1、氯丁醇、依地酸二钠、聚六亚甲基双胍或其组合。在一些情况下，内部过滤器或膜位于流体分配装置内的能够在将眼用组合物分配至个体眼睛中之前从眼用组合物中除去防腐剂的位置，该防腐剂选自苯扎氯铵(bak、bac或bkc)。在一些情况下，内部过滤器或膜位于将分配尖端连接至贮存器的连接处。在其他情况下，内部过滤器或膜位于分配尖端内。
[0358]
在一些情况下，内部过滤器或膜位于流体分配装置内的能够在将眼用组合物分配至个体眼睛中之前从眼用组合物中除去微生物和/或内毒素的位置。在一些情况下，内部过滤器或膜位于将分配尖端连接至贮存器的连接处。在其他情况下，内部过滤器或膜位于分配尖端内。在一些情况下，眼用组合物是不含防腐剂的组合物。
[0359]
在一些情况下，内部过滤器或膜包含醋酸纤维素、硝酸纤维素、尼龙、聚醚砜(pes)、聚丙烯(pp)、聚二氟乙烯(pvdf)、硅酮、聚碳酸酯或其组合。
[0360]
在一些实施方案中，来自tearclear的过滤系统与本文所述的流体分配装置和组合物一起使用。在一些情况下，来自tearclear的过滤器系统从本文所述的组合物中原位除去防腐剂，例如，过滤器系统在流体分配装置内，当组合物从过滤器通过并且分配至个体眼睛中时，该流体分配装置从组合物中除去防腐剂。
[0361]
在一些情况下，所分配的组合物包含以下中的一种：小于约1％、小于约0.5％、小于约0.4％、小于约0.3％、小于约0.2％、小于约0.1％、小于约0.01％、小于约0.001％或小于约0.0001％的防腐剂。在一些情况下，所分配的组合物不含防腐剂。
[0362]
在一些情况下，从本文所述的流体分配装置分配的液滴体积为约0.1μl至约50μl。在一些情况下，液滴体积为以下中的一种：约0.1μl至约40μl、约0.5μl至约30μl、约1μl至约30μl、约5μl至约20μl、约10μl至约20μl、约5μl至约40μl、约5μl至约30μl、约6μl至约8μl、约6μl至约7μl、约7μl至约8μl、约10μl至约40μl、或约10μl至约30μl。在一些情况下，从本文所述的流体分配装置分配的液滴体积为约0.1μl、约0.2μl、约0.3μl、约0.4μl、约0.5μl、约1μl、约5μl、约6μl、约7μl、约8μl、约9μl、约10μl、约20μl、约30μl、约40μl、或约50μl。
[0363]
在一些实施方案中，当液滴为球形时的线性大小或直径为约1至小于100微米。在一些情况下，液滴的线性大小或直径为约20-100微米、约1-20微米、1-15微米、1-10微米、8-20微米、8-15微米、8-12微米、或1-5微米。在气溶胶或薄雾的情况下，液滴的大小为例如1-5微米、1-10微米、小于10微米、大于10微米或高达100微米。
[0364]
在一些情况下，使用等式v＝4πr3计算液滴的直径，其中直径＝2r。
[0365]
在一些情况下，流体分配装置适用于分配具有本文所述粘度的本文所述组合物。
在一些情况下，组合物的粘度高达500cp、高达600cp、高达1000cp、高达10,000cp、或高达50,000cp。
[0366]
在一些情况下，本文所述的流体分配装置有助于至少60％、70％、80％、85％、90％、95％或99％的喷射质量的液滴沉积在个体眼睛上。在一些情况下，本文所述的流体分配装置有助于将至少70％的喷射质量的液滴沉积在个体眼睛上。在一些情况下，本文所述的流体分配装置有助于将至少80％的喷射质量的液滴沉积在个体眼睛上。在一些情况下，本文所述的流体分配装置有助于将至少90％的喷射质量的液滴沉积在个体眼睛上。在一些情况下，本文所述的流体分配装置有助于将至少95％的喷射质量的液滴沉积在个体眼睛上。在一些情况下，本文所述的流体分配装置有助于至少99％的喷射质量的液滴沉积在个体眼睛上。
[0367]
试剂盒/制品
[0368]
本发明还提供了用于预防或阻止近视发展的试剂盒。此类试剂盒通常将包括本文公开的眼用组合物中的一种或多种，以及使用该试剂盒的说明。本发明还设想了眼用组合物中的一种或多种在药物制造中的用途，用于治疗、降低、减轻或改善患有近视、怀疑患有近视或处于患近视的风险中的哺乳动物(例如人)的疾病、功能障碍或病症的症状。
[0369]
在一些实施方案中，试剂盒包括载体、包装或容器，其被分隔以容纳一个或多个容器，例如小瓶、管等，容器中的每一个包括在本文所述的方法中使用的单独元件之一。合适的容器包括例如瓶、小瓶、注射器以及试管。在其他实施方案中，容器由各种材料(例如玻璃或塑料)形成。
[0370]
本文所提供的制品包含包装材料。本文还提供了用于包装药物产品的包装材料。参见例如美国专利第5,323,907、5,052,558和5,033,252号。药物包装材料的示例包括但不限于滴瓶、管、泵、袋、小瓶、容器、注射器、瓶，以及适用于所选制剂和预期施用和治疗模式的任何包装材料。将本文提供的多种眼用组合物设想作为通过向眼睛控释施用眼用药剂而受益的任何疾病、病症或病状的多种治疗。
[0371]
在一些实施方案中，试剂盒包括一个或多个附加的容器，每个容器具有从商业和用户角度考虑供本文所述的制剂使用所需的不同材料(例如漂洗剂、擦拭物和/或装置)中的一种或多种。此类材料还包括列出内容物和/或使用说明的标签和具有使用说明的包装说明书。任选地包括一组说明。在进一步的实施方案中，标签位于容器上或与容器相关联。在又进一步的实施方案中，当形成标签的字母、数字或其他字符被附接、模制或蚀刻到容器本身上时，标签位于容器上；当标签存在于也容纳容器的容器或载体内时，标签与容器相关联，例如作为包装说明书。在其他实施方案中，标签用于表明内容物将用于特定的治疗应用。在另一实施方案中，标签还表明使用内容物的用法说明，例如在本文所述的方法中。
[0372]
在某些实施方案中，眼用组合物存在于分配器装置中，该分配器装置包含含有本文所提供的化合物的一个或多个单位剂型。在进一步的实施方案中，分配器装置附有施用说明。在又进一步的实施方案中，分配器还附有与容器相关联的注意事项，该注意事项的形式由管理药物的制造、使用或销售的政府机关规定，该注意事项反映了机关对人体或兽医施用的药物的形式的批准。在另一实施方案中，此类注意事项例如是由美国食品和药品管理局批准的用于处方药的标签，或批准的产品说明书。在另一实施方案中，还制备了在相容的药物载体中配制的含有本文所提供的化合物的组合物，将其置于合适的容器中，并且贴
上标签用于治疗所示的病状。实施例实施例1－眼用制剂
[0373]
用于制备眼用制剂的示例性组合物描述于表1-18中。表19显示了眼用制剂#1至眼用制剂#20的组合物。表1表2表2表3
表4表4表5
表6表7
表8表9表10
表11表12
表13表14表15
表16表17
表18表19眼用制剂#1-#20的组合物
*
在一些实施方案中，以0.04％w/v加入柠檬酸，并且在适当的溶剂中用naoh或hcl
调节ph。用0.9％(w/v)nacl使制剂等渗。在一些情况下，磷酸盐缓冲剂由0.044％的无水磷酸一钠+0.863％的无水磷酸二钠组成，并且在适当的溶剂中用naoh或hcl调节ph。在一些实施方案中，用0.04％(w/v)nacl使制剂等渗。实施例2－在d2o中含有0.1％、0.03％和0.01％阿托品的水溶液制剂的制备
[0374]
1％储备溶液
[0375]
在100ml溶液中，加入1克阿托品和0.77g nacl(和其他成分/组分，优选在它们的干燥状态下)以及足以等于100ml无菌注射用氘化水的量。在加热板上的具有搅拌子的适当大小的烧杯中将溶液混合，直至所有的固体粉末已经溶解并且溶液变得澄清，没有可见的颗粒。接着，移除搅拌子，并且将溶液倒入过滤瓶中，通过0.22微米的聚醚砜膜过滤器真空过滤到无菌瓶中。从无菌储备瓶中取出过滤器顶部，并且用无菌瓶盖盖住储备瓶用于储存。
[0376]
稀释的0.1％溶液
[0377]
将3.0ml的1％溶液与足以达到30ml总量的无菌注射用0.9％氯化钠usp(例如，0.9％氯化钠注射剂，usp)的量组合，以产生0.1％溶液。将溶液充分混合。记录溶液的ph。将0.22微米的过滤器置于注射器的尖端，并且将溶液等分到单独的无菌容器中。
[0378]
稀释的0.01％溶液
[0379]
将3.0ml的0.1％溶液与足以达到30ml总量的无菌注射用0.9％氯化钠usp(例如，0.9％氯化钠注射剂，usp)的量组合，以产生0.01％溶液。将溶液充分混合。记录溶液的ph。将0.22微米的过滤器置于注射器的尖端，并且将溶液等分到单独的无菌容器中。
[0380]
稀释的0.03％溶液
[0381]
将3.0ml的0.1％溶液与足以达到10ml总量的无菌注射用0.9％氯化钠usp(例如，0.9％氯化钠注射剂，usp)的量组合，以产生0.03％溶液。将溶液充分混合。记录溶液的ph。将0.22微米的过滤器置于注射器的尖端，并且将溶液等分到单独的无菌容器中。实施例3－稳定性分析
[0382]
由1％的硫酸阿托品储备溶液(如实施例2所述制备)制备五种0.1％的硫酸阿托品溶液。对于溶液1-5，五种溶液的ph分别为5.87、5.97、5.90、6.24和6.16。将各溶液充分混合。将0.22微米的过滤器置于注射器的尖端，并且根据表20将溶液等分到单独的无菌容器中。表20容器填充概况
[0383]
然后将样品储存在不同条件下，用于稳定性分析。在长达2个月的不同时间点分析样品。储存条件包括：40℃，75％的相对湿度(rh)(3天后样品从2-8℃条件转移)；25℃，60％rh；以及60℃。时间点为1周、2周、1个月和2个月。在时间点中的每一个，从储存条件中的每一个取出一个塑料点眼药器(ldpe塑料)和一个玻璃小瓶，并且使其平衡至环境条件。一旦
平衡，就将塑料点眼药器和玻璃小瓶颠倒3次。点眼药器中的溶液通过滴管以逐滴的方式转移到hplc小瓶中。使用玻璃巴斯德吸管将玻璃小瓶中的溶液等分到hplc小瓶中。然后使用表21中列出的uplc方法来测试样品的纯度和效力。表21 uplc方法参数uplc方法参数
*
对原始方法进行修改，以将灵敏度保持在100μg/ml标称值。
[0384]
确定0.10％的硫酸阿托品溶液的稳定性数据和基于arrhenius的保质期预测。实施例4－眼用制剂#1-#20的稳定性分析
[0385]
使用实施例3中所述的方法来分析眼用制剂#1-#20的稳定性。阿托品降解的主要途径是碱催化水解形成托品酸。在许多情况下，托品酸的形成是制剂的保质期限制因素。分析关于眼用制剂#1-#20中的每一个的托品酸随时间形成的数据，并且计算托品酸形成的一级速率常数。数据如图1所示，由ln(ao/at)对时间的图组成，其中ao是阿托品的初始浓度，at是在时间t时的浓度。在时间t时的浓度通过从阿托品的初始浓度减去托品酸浓度的增加而非常接近。一级速率常数由直线的斜率给出(图1)。实施例5－托品酸形成的动力学
[0386]
确定托品酸形成的一级速率常数，并且将其与眼用制剂#1-#20的ph测量值相关联。在眼用制剂#1-#20中的每一个中存在足够的缓冲剂，以保持ph随时间恒定。根据实施例4在多个时间点测量眼用制剂#1-#20的ph，并且取平均值以得到更精确的值。将这些数据拟合成动力学模型，发现它们是关于阿托品浓度的一级数据。图2-3显示了在25℃(k25/mo)和40℃(k40/mo)中的每一个下针对眼用制剂#1-#20中的每一个确定的一级速率常数。实施例6－ph对托品酸形成速率常数的影响
[0387]
求出眼用制剂#13-#18(硫酸阿托品水解)的托品酸形成的一级速率常数的对数。在许多情况下，托品酸形成的一级速率常数是组合物的保质期的限制因素。数据显示了托
品酸形成的一级速率常数的对数与ph呈线性关系。数据还显示了托品酸形成的一级速率常数的对数的斜率约为1(在25℃数据的情况下为0.92，在40℃数据的情况下为0.97)，这表明托品酸是通过特定碱催化降解产生(图4)。实施例7－d2o/h2o混合物中的d2o对托品酸形成速率的影响
[0388]
为了比较在d2o/h2o混合物中的稳定性，需要调节制剂之间的ph差异。因为降解速率与氢氧化物/氘氧化物离子浓度成比例，所以使用5.6的ph来调节标准测量ph的一级速率常数。在调节表观(测量的)ph中的ph差异之后，发现托品酸形成的一级速率常数与制剂中d2o的量(％体积)具有线性关系(图5)。实施例8－d2o/h2o比率对眼用组合物中感知ph的影响
[0389]
提供了眼用组合物中氧化氘水(d2o)与水(h2o)比率的影响。在100％水的情况下，测量的ph对应于实际的-log10[h
+
]，即水合氢离子浓度的负log10。据推测，在溶液中不存在物质h
+
，实际上为h3o
+
。在100％氧化氘的情况下，测量的ph可以通过表达式pd＝ph+0.41与pd(氘离子浓度的负log10，[d3o
+
])相关。例如，如果在5.6的测量ph下配制硫酸阿托品的两种溶液，一种为100％h2o，另一种为100％d2o，则当施用于眼睛时，患者将感知前者的ph为5.60，而将感知后者在pd 6.01时为较低酸性，并且更接近眼睛的生理ph(泪液ph接近7.0)。就其如何影响接受氧化氘溶液作为眼用滴剂的患者而言，在许多情况下，就在眼中耐受性而言的相关因素是pd，因为这限定了溶液与泪膜的生理ph的接近程度。理想地，眼用溶液应尽可能接近角膜泪膜的生理ph(约ph 7.0)。
[0390]
对于h2o和d2o的中间组合物，有效ph将由水合氢离子和氘离子的总和组成，其可用于计算oh-和od-的总浓度，oh-和od-是影响阿托品降解成托品酸的速率的催化物质。对于第一近似值，当将更多的水加入到氧化氘体系中时，可以假设测量ph的0.41ph单位偏移量呈线性下降(图6)。
[0391]
这与图5所示的随着d2o含量增加降解速率的线性下降一致。以这种方式来评估d2o/h2o体系的pd/ph(图6)，并且还评估其对托品酸形成速率的影响。图7结合了由增加d2o含量对托品酸形成速率和眼用组合物(例如滴眼剂)的感知ph的影响组成的观察结果。如这些数据所示，增加d2o含量会产生更稳定的制剂，同时还增加了滴眼剂的感知ph，这对于碱催化降解是与违反常识的。实施例9－眼用制剂#1-#20的总体评价
[0392]
该实施例显示了实施例1中提供的眼用制剂#1-#20的ph和保质期稳定性的评价。
[0393]
眼用制剂#1-#12
[0394]
图2显示了眼用制剂#1-#12中的每一个满足在25℃下24个月稳定性的标准，因为它们的速率常数各自低于基于阿托品浓度和速率常数确定的“在25℃下2年保质期”的黑色线。虽然10个具有至少50％v/v氧化氘(d2o)与水(h2o)的组合物的测试的眼用制剂中的9个(例如，眼用制剂#1-#7和#10-#11)通过了常用的在40℃下6个月加速稳定性标准，但是具有小于50％v/v氧化氘与水的组合物的测试的眼用制剂(例如，眼用制剂#8和#9)未通过在40℃下6个月稳定性标准。这些数据表明，具有至少50∶50的d2o与h2o的混合物的眼用制剂是强有力的临床候选者(例如，在配制成测量ph接近5.6的组合物中)。据推测，组合物可以以低于50∶50的d2o含量配制，例如，当制剂的测量ph降低时。应注意，图表顶部提供的数字(“满足在40℃下6个月的最大ph”)表明眼用制剂可以调节至并且仍满足在40℃下储存6个月的
稳定性标准的最大ph(例如，如图表上由刚好在0.0140k/mo下的粗水平黑线所示)。数据还表明，就减少的托品酸形成而言，柠檬酸缓冲剂明显优于磷酸盐缓冲剂体系。制剂1和3(均为100％d2o)的比较显示了bak对降解速率无影响。
[0395]
眼用制剂#13-#20
[0396]
图3表明了在眼用制剂中存在或不存在bak对保质期具有相对小的影响(例如，在h2o体系中)。与上述眼用制剂#1-#12的情况一样，托品酸形成常数小于“6个月保质期的最大k”线所示的托品酸形成常数的眼用制剂是非常理想的，因为在6个月时降解的温度依赖性强，并且在市场上经历偶然温度变化的产品被召回的可能性大大降低。可以看出，如果在测量ph 5.6下配制，则只有氧化氘体系(例如，眼用制剂#19和#20)将满足该要求，其他测试的眼用制剂在图3中提供(例如，眼用制剂#13-#18)，其包含水但不含氧化氘，将需要调节至较低ph，以满足更严格的在40℃下6个月保质期标准。实施例10－氧化氘含量对活化能的影响
[0397]
先前的工作已经显示了托品酸形成的动力学符合与温度的阿伦尼乌斯模型(arrhenius relationship)。尽管在这些研究中数据仅在两个温度下累积，但在40℃和25℃下的一级速率常数的比率应产生与活化能的指数成比例的值。更大的k2/k1比值表明体系的更大活化能。
[0398]
使用该分析的结果在图8中显示。可以看出，尽管分散，但降解反应在纯水中具有比在纯氧化氘中明显更高的ea(在99％置信水平下明显)。有趣的是，在任何中间组合物中，活化能似乎类似于100％氧化氘。因此，向阿托品溶液中加入氧化氘的另一个优点是在6个月时温度升高对降解为托品酸的反应的影响非常小。对于100％h2o体系、15℃的温差(从25℃至40℃)，降解为托品酸的速率增加12倍，相比之下，含有d2o的体系仅增加8倍。实施例11 ph和温度对托品酸形成速率的影响(100％d2o)
[0399]
生成log(k)对ph的图。图9显示了对于d2o体系和h2o体系，log(k)对ph的图都是线性的，斜率为1，这意味着反应在氧化氘和水体系中都是特异性碱催化的。在两种溶剂体系中降解也遵循阿伦尼乌斯动力学(n(k)对1/温度的线性图)。
[0400]
先前的报道进一步证明了用h2o稀释d2o中的缓冲体系的效果会导致ph线性下降(在混合的h2o/d2o生物缓冲剂中p(h,d)测量的实际矫正，kenneth a.rubinson,anal.methods,2017,9,2744
–
2750)。这是由于氧化氘含量对缓冲体系中存在的酸或碱的pka的影响，以及由ph探针(ph
*
)产生的测量中的偏移。在100％d2o中，对于使用水性缓冲剂校准的电极，该偏移为0.41ph单位。上述引用的论文证实，当用水稀释d2o/缓冲体系时，当体系有效地达到100％的水时，该偏移从0.41单位线性下降至零。这允许计算任何水∶氧化氘混合物的有效酸度(质子和水合氢离子的浓度)。实施例12－1％的硫酸阿托品(bausch+lomb)样品分析
[0401]
1％的硫酸阿托品样品获自bausch+lomb(lot 198421)。为了比较，在纯溶液以及使用媒介物稀释至当前标称浓度(0.01％的硫酸阿托品)的样品中确定1％的硫酸阿托品药物产品的ph。另外，用方法稀释剂将样品稀释至标称浓度。使用rp-uplc方法分析稀释至标称浓度的两种样品(表21)。实施例13－剂量均匀性(10-剂量)
[0402]
为了评估剂量-剂量均匀性，在测试开始之前，将含有眼用水性组合物的滴瓶直立
储存预定的时间段(例如12小时)。为了模拟产品的推荐剂量，以预定的时间间隔(例如连续地、每1分钟、每10分钟、每小时或每24小时)从每个瓶中分配10滴水性组合物。将所有液滴分配至配衡的玻璃小瓶中，加盖，并且在室温下储存直至分析。使用反相hplc方法来确定表达液滴中阿托品的浓度。实施例14－剂量均匀性(5-剂量)
[0403]
为了评估剂量-剂量均匀性，在测试开始之前，将含有眼用水性组合物的滴瓶直立储存预定的时间段(例如12小时)。为了模拟产品的推荐剂量，以预定的时间间隔(例如连续地、每1分钟、每10分钟、每小时或每24小时)从每个瓶中分配5滴水性组合物。将所有液滴分配至配衡的玻璃小瓶中，加盖，并且在室温下储存直至分析。使用反相hplc方法来确定表达液滴中阿托品的浓度。实施例15－剂量均匀性(2-剂量)
[0404]
为了评估剂量-剂量均匀性，在测试开始之前，将含有眼用水性组合物的滴瓶直立储存预定的时间段(例如12小时)。为了模拟产品的推荐剂量，以预定的时间间隔(例如连续地、每1分钟、每10分钟、每小时或每24小时)从每个瓶中分配2滴水性组合物。将所有液滴分配至配衡的玻璃小瓶中，加盖，并且在室温下储存直至分析。使用反相hplc方法来确定表达液滴中阿托品的浓度。实施例16－制剂稳定性比较以及保质期和活化能的确定
[0405]
硫酸阿托品一水合物(mp bio；批号7825k)和托品酸(sigma aldrich；批号stbd6457v)用于该实验。在t＝0、2周和4周时分析如实施例1中所述的各种制剂。测试的条件包括：40℃，75％的相对湿度(rh)；25℃，60％rh；以及60℃。使用rp-hplc方法进行分析。
[0406]
确定硫酸阿托品纯度、托品酸降解、硫酸阿托品效力以及ph和pd稳定性。数据还用于确定保质期和活化能。实施例17－ph对豚鼠眼部接受性的影响
[0407]
向一组豚鼠施用50μl的具有本文所述的不同ph值的眼用制剂。例如，向动物施用包含h2o或氘化水(例如，例如d2o)的眼用制剂。以预定的时间间隔记录动物行为，以评估眼用制剂的可接受性。实施例18－体内兔眼刺激性测试
[0408]
对本文公开的示例性组合物进行兔眼刺激性测试，以评估其安全性。在新西兰兔中对测试组合物进行眼刺激性测试(参见例如abraham m h等人，draize rabbit eye test compatibility with eye irritation thresholds in humans:a quantitative structure-activity relationship analysis.toxicol sci.2003december；76(2):384-91.epub 2003年9月26日；还参见gettings s d等人，a comparison of low volume,draize and in vitro eye irritation test data.iii.surfactant-based formulations.food chem toxicol.1998年3月；36(3):209-31)。研究涉及单眼施用至三只兔中的每一只的右眼中，并且在三只兔中的每一只的左眼中施用相同体积的安慰剂。立即和在滴注后4、24、48和72小时的组合物滴注之后检查兔子，以记录眼睛刺激性的迹象/症状(如果有的话)。测试组合物在兔眼的角膜、虹膜和结膜中没有显示出刺激性的迹象。实施例19－豚鼠中眼用水性制剂的体内测试
[0409]
使用乳胶罩覆盖一只眼睛来实现聚焦剥夺性近视(fdm)对于散焦引起的近视，通
过围绕动物头部的橡皮筋将乳胶制成的面罩保持在适当位置，使双眼、鼻子、嘴和耳朵自由暴露。将a-4.00d镜片粘合到塑料镜框上。然后，在镜片的光学中心与瞳孔中心对准之后，通过织物钩环紧固件将镜框附接至一个眼睛周围的面罩上。将镜片分离并且在两侧用水润湿的纱布清洁，每天至少一次，随后再附接至面罩上。所有动物在实验周期期间保持12-h光照(500lux)和12-h黑暗的循环。
[0410]
将3周龄的一组豚鼠随机分为fdm(单眼佩戴面罩)或散焦引起的近视(单眼佩戴-4.00d镜片)以及对照组。fdm组用眼用水性制剂、眼用载体(无眼用药剂)或仅fdm治疗。散焦引起的近视组用眼用水性制剂、眼用载体(无眼用药剂)或仅散焦治疗。对照组用眼用水性制剂、眼用载体(无眼用药剂)治疗或不治疗。在治疗前和治疗11天时在个体动物的双眼中测量眼部生物特征参数。
[0411]
尽管本文已经示出和描述了本发明的优选实施方案，但此类实施方案仅通过示例的方式提供。本文所述的实施方案的各种替代方案任选地用于实践本发明。以下权利要求旨在限定本发明的范围，并且因此涵盖这些权利要求及其等效物的范围内的方法和结构。
技术特征：1.一种眼用组合物，其包含约0.001wt％至约0.5wt％的毒蕈碱拮抗剂和ph为约4.2至约7.9的氘化水，其中所述眼用组合物基本上不含苯扎氯铵防腐剂。2.根据权利要求1所述的眼用组合物，其中所述眼用组合物基本上不含选自西曲铵、过硼酸钠、稳定的氧氯复合物、sofzia、聚季铵盐-1、氯丁醇、依地酸二钠、聚六亚甲基双胍或其组合的防腐剂。3.根据权利要求1或2中任一项所述的眼用组合物，其中所述眼用组合物不含可检测量的苯扎氯铵防腐剂。4.根据权利要求1至3中任一项所述的眼用组合物，其中所述眼用组合物不含可检测量的苯扎氯铵。5.根据权利要求1至4中任一项所述的眼用组合物，其中所述眼用组合物不含可检测量的防腐剂。6.根据权利要求1至5中任一项所述的眼用组合物，其中所述毒蕈碱拮抗剂包括阿托品、硫酸阿托品、去甲阿托品、阿托品-n-氧化物、托品碱、托品酸、天仙子碱、东莨菪碱、托吡卡胺、环喷托酯、哌仑西平、后马托品或其组合。7.根据权利要求1所述的眼用组合物，其中所述毒蕈碱拮抗剂为阿托品或阿托品的药学上可接受的盐。8.根据权利要求1所述的眼用组合物，其中所述毒蕈碱拮抗剂以下列之一的浓度存在于所述眼用组合物中：约0.001wt％至约0.40wt％、约0.001wt％至约0.30wt％、约0.001wt％至约0.20wt％、约0.001wt％至约0.10wt％、约0.001wt％至约0.09wt％、约0.001wt％至约0.08wt％、约0.001wt％至约0.07wt％、约0.001wt％至约0.06wt％、约0.001wt％至约0.05wt％、约0.001wt％至约0.04wt％、约0.001wt％至约0.03wt％、约0.001wt％至约0.025wt％、约0.001wt％至约0.02wt％、约0.001wt％至约0.01wt％、约0.001wt％至约0.008wt％或约0.001wt％至约0.005wt％。9.根据权利要求1所述的眼用组合物，其中所述毒蕈碱拮抗剂以约0.001wt％至约0.10wt％的浓度存在于所述眼用组合物中。10.根据权利要求1至8中任一项所述的眼用组合物，其中所述眼用组合物还包含0.004wt％至约0.20wt％的柠檬酸盐。11.根据权利要求1至8中任一项所述的眼用组合物，其中所述眼用组合物还包含容量渗透压摩尔浓度调节剂。12.根据权利要求11所述的眼用组合物，其中所述容量渗透压摩尔浓度调节剂为氯化钠。13.根据权利要求12所述的眼用组合物，其中所述氯化钠以下列之一的浓度存在于所述眼用组合物中：约0.01wt％至约1.0wt％、约0.05wt％至约1.5wt％、约0.075wt％至约2.0wt％或约0.1wt％至约3.0wt％。14.根据权利要求1至130中任一项所述的眼用组合物，其中所述眼用组合物还包含缓冲剂。15.根据权利要求14所述的眼用组合物，其中所述缓冲剂选自硼酸盐、硼酸盐-多元醇复合物、磷酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、碳酸盐缓冲剂、有机缓冲剂、氨基酸缓冲剂或其组合。
16.根据权利要求1至150中任一项所述的眼用组合物，其中所述眼用组合物基本上不含普鲁卡因和贝那替嗪或其药学上可接受的盐。17.根据权利要求1至16中任一项所述的眼用组合物，其中所述眼用组合物还包含ph调节剂。18.根据权利要求17所述的眼用组合物，其中所述ph调节剂包括dcl、hcl、naoh、naod、cd3cood、c6d8o7、ch3cooh、c6h8o7或其组合。19.根据权利要求1所述的眼用组合物，其中所述眼用组合物包含小于约10％的由毒蕈碱拮抗剂降解形成的毒蕈碱拮抗剂降解物。20.一种眼用组合物，其包含约0.001wt％至约0.5wt％的毒蕈碱拮抗剂、ph为约4.2至约7.9的氘化水和一种或多种磷酸钠缓冲剂，其中所述一种或多种磷酸钠缓冲剂中的至少一种磷酸钠缓冲剂以约0.004wt％至约0.20wt％的浓度存在于所述眼用组合物中。21.根据权利要求20所述的眼用组合物，其中所述毒蕈碱拮抗剂包括阿托品、硫酸阿托品、去甲阿托品、阿托品-n-氧化物、托品碱、托品酸、天仙子碱、东莨菪碱、托吡卡胺、环喷托酯、哌仑西平、后马托品或其组合。22.根据权利要求20所述的眼用组合物，其中所述毒蕈碱拮抗剂为阿托品或阿托品的药学上可接受的盐。23.根据权利要求20所述的眼用组合物，其中所述一种或多种磷酸钠缓冲剂中的第一磷酸钠缓冲剂为无水磷酸一钠。24.根据权利要求23所述的眼用组合物，其中所述无水磷酸一钠以约0.004wt％至约0.20wt％的浓度存在于所述眼用组合物中。25.根据权利要求23所述的眼用组合物，其中所述一种或多种磷酸钠缓冲剂中的第二磷酸钠缓冲剂为无水磷酸二钠。26.根据权利要求25所述的眼用组合物，其中所述无水磷酸二钠以约0.050wt％至约2.0wt％的浓度存在于所述眼用组合物中。27.根据权利要求20所述的眼用组合物，其中所述毒蕈碱拮抗剂以下列之一的浓度存在于所述眼用组合物中：约0.001wt％至约0.40wt％、约0.001wt％至约0.30wt％、约0.001wt％至约0.20wt％、约0.001wt％至约0.10wt％、约0.001wt％至约0.09wt％、约0.001wt％至约0.08wt％、约0.001wt％至约0.07wt％、约0.001wt％至约0.06wt％、约0.001wt％至约0.05wt％、约0.001wt％至约0.04wt％、约0.001wt％至约0.03wt％、约0.001wt％至约0.025wt％、约0.001wt％至约0.02wt％、约0.001wt％至约0.01wt％、约0.001wt％至约0.008wt％或约0.001wt％至约0.005wt％。28.根据权利要求20所述的眼用组合物，其中所述毒蕈碱拮抗剂以约0.001wt％至约0.10wt％的浓度存在于所述眼用组合物中。29.根据权利要求20所述的眼用组合物，其中所述眼用组合物基本上不含柠檬酸盐和乙酸盐缓冲剂。30.根据权利要求20至29中任一项所述的眼用组合物，其中所述眼用组合物还包含容量渗透压摩尔浓度调节剂。31.根据权利要求30所述的眼用组合物，其中所述容量渗透压摩尔浓度调节剂为氯化钠。
32.根据权利要求31所述的眼用组合物，其中所述氯化钠以下列之一的浓度存在于所述眼用组合物中：约0.01wt％至约1.0wt％、约0.05wt％至约1.5wt％、约0.075wt％至约2.0wt％或约0.1wt％至约3.0wt％。33.根据权利要求20至32中任一项所述的眼用组合物，其中所述眼用组合物不含选自苯扎氯铵、西曲铵、过硼酸钠、稳定的氧氯复合物、sofzia、聚季铵盐-1、氯丁醇、依地酸二钠、聚六亚甲基双胍或其组合的防腐剂。34.根据权利要求33所述的眼用组合物，其中所述眼用组合物基本上不含苯扎氯铵防腐剂。35.根据权利要求20至34中任一项所述的眼用组合物，其中所述眼用组合物基本上不含任何防腐剂。36.根据权利要求20至35中任一项所述的眼用组合物，其中所述眼用组合物还包含缓冲剂。37.根据权利要求36所述的眼用组合物，其中所述缓冲剂选自硼酸盐、硼酸盐-多元醇复合物、磷酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、碳酸盐缓冲剂、有机缓冲剂、氨基酸缓冲剂或其组合。38.根据权利要求20至37中任一项所述的眼用组合物，其中所述眼用组合物还包含edta。39.根据权利要求38所述的眼用组合物，其中所述edta以0.01wt％至约0.50wt％的浓度存在于所述眼用组合物中。40.根据权利要求20至39中任一项所述的眼用组合物，其中所述眼用组合物基本上不含普鲁卡因和贝那替嗪或其药学上可接受的盐。41.根据权利要求20至40中任一项所述的眼用组合物，其中所述眼用组合物还包含ph调节剂。42.根据权利要求41所述的眼用组合物，其中所述ph调节剂包括dcl、hcl、naoh、naod、cd3cood、c6d8o7、ch3cooh、c6h8o7或其组合。43.一种眼用组合物，其包含约0.001wt％至约0.5wt％的毒蕈碱拮抗剂、ph为约4.2至约7.9的氘化水和0.01wt％至约0.50wt％的edta。44.根据权利要求43所述的眼用组合物，其中所述毒蕈碱拮抗剂包括阿托品、硫酸阿托品、去甲阿托品、阿托品-n-氧化物、托品碱、托品酸、天仙子碱、东莨菪碱、托吡卡胺、环喷托酯、哌仑西平、后马托品或其组合。45.根据权利要求43所述的眼用组合物，其中所述毒蕈碱拮抗剂为阿托品或阿托品的药学上可接受的盐。46.根据权利要求43至45中任一项所述的眼用组合物，其中所述眼用组合物还包含一种或多种磷酸钠缓冲剂。47.根据权利要求46所述的眼用组合物，其中所述一种或多种磷酸钠缓冲剂中的第一磷酸钠缓冲剂为无水磷酸一钠。48.根据权利要求47所述的眼用组合物，其中所述无水磷酸钠以约0.004wt％至约0.20wt％的浓度存在于所述眼用组合物中。49.根据权利要求46所述的眼用组合物，其中所述一种或多种磷酸钠缓冲剂中的第二
磷酸钠为无水磷酸二钠。50.根据权利要求49所述的眼用组合物，其中所述无水磷酸二钠以约0.050wt％至约2.0wt％的浓度存在于所述眼用组合物中。51.根据权利要求43所述的眼用组合物，其中所述毒蕈碱拮抗剂以下列之一的浓度存在于所述眼用组合物中：约0.001wt％至约0.40wt％、约0.001wt％至约0.30wt％、约0.001wt％至约0.20wt％、约0.001wt％至约0.10wt％、约0.001wt％至约0.09wt％、约0.001wt％至约0.08wt％、约0.001wt％至约0.07wt％、约0.001wt％至约0.06wt％、约0.001wt％至约0.05wt％、约0.001wt％至约0.04wt％、约0.001wt％至约0.03wt％、约0.001wt％至约0.025wt％、约0.001wt％至约0.02wt％、约0.001wt％至约0.01wt％、约0.001wt％至约0.008wt％或约0.001wt％至约0.005wt％。52.根据权利要求43所述的眼用组合物，其中所述毒蕈碱拮抗剂以约0.001wt％至约0.10wt％的浓度存在于所述眼用组合物中。53.根据权利要求43至52中任一项所述的眼用组合物，其中所述眼用组合物还包含0.004wt％至约0.20wt％的柠檬酸盐。54.根据权利要求43至53中任一项所述的眼用组合物，其中所述眼用组合物还包含容量渗透压摩尔浓度调节剂。55.根据权利要求54所述的眼用组合物，其中所述容量渗透压摩尔浓度调节剂为氯化钠。56.根据权利要求55所述的眼用组合物，其中所述氯化钠以下列之一的浓度存在于所述眼用组合物中：约0.01wt％至约1.0wt％、约0.05wt％至约1.5wt％、约0.075wt％至约2.0wt％或约0.1wt％至约3.0wt％。57.根据权利要求43至56中任一项所述的眼用组合物，其中所述眼用组合物不含选自苯扎氯铵、西曲铵、过硼酸钠、稳定的氧氯复合物、sofzia、聚季铵盐-1、氯丁醇、依地酸二钠、聚六亚甲基双胍或其组合的防腐剂。58.根据权利要求57所述的眼用组合物，其中所述眼用组合物基本上不含苯扎氯铵防腐剂。59.根据权利要求43至58中任一项所述的眼用组合物，其中所述眼用组合物基本上不含任何防腐剂。60.根据权利要求43至59中任一项所述的眼用组合物，其中所述眼用组合物还包含缓冲剂。61.根据权利要求60所述的眼用组合物，其中所述缓冲剂选自硼酸盐、硼酸盐-多元醇复合物、磷酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、碳酸盐缓冲剂、有机缓冲剂、氨基酸缓冲剂或其组合。62.根据权利要求43至61中任一项所述的眼用组合物，其中所述眼用组合物基本上不含普鲁卡因和贝那替嗪或其药学上可接受的盐。63.根据权利要求43至62中任一项所述的眼用组合物，其中所述眼用组合物还包含ph调节剂。64.根据权利要求63所述的眼用组合物，其中所述ph调节剂包括dcl、hcl、naoh、naod、cd3cood、c6d8o7、ch3cooh、c6h8o7或其组合。
65.一种眼用组合物，其包含约0.001wt％至约0.5wt％的毒蕈碱拮抗剂、ph为约4.2至约7.9的氘化水和水，其中所述水与所述氘化水的比率在60∶40至99∶1的范围内。66.根据权利要求65所述的眼用组合物，其中所述毒蕈碱拮抗剂包括阿托品、硫酸阿托品、去甲阿托品、阿托品-n-氧化物、托品碱、托品酸、天仙子碱、东莨菪碱、托吡卡胺、环喷托酯、哌仑西平、后马托品或其组合。67.根据权利要求65所述的眼用组合物，其中所述毒蕈碱拮抗剂为阿托品或阿托品的药学上可接受的盐。68.根据权利要求65所述的眼用组合物，其中所述毒蕈碱拮抗剂以下列之一的浓度存在于所述眼用组合物中：约0.001wt％至约0.40wt％、约0.001wt％至约0.30wt％、约0.001wt％至约0.20wt％、约0.001wt％至约0.10wt％、约0.001wt％至约0.09wt％、约0.001wt％至约0.08wt％、约0.001wt％至约0.07wt％、约0.001wt％至约0.06wt％、约0.001wt％至约0.05wt％、约0.001wt％至约0.04wt％、约0.001wt％至约0.03wt％、约0.001wt％至约0.025wt％、约0.001wt％至约0.02wt％、约0.001wt％至约0.01wt％、约0.001wt％至约0.008wt％或约0.001wt％至约0.005wt％。69.根据权利要求65所述的眼用组合物，其中所述毒蕈碱拮抗剂以约0.001wt％至约0.10wt％的浓度存在于所述眼用组合物中。70.根据权利要求65所述的眼用组合物，其中所述水与所述氘化水的比率在约80∶20至约60∶40的范围内。71.根据权利要求65所述的眼用组合物，其中所述水与所述氘化水的比率为约65∶35。72.根据权利要求65所述的眼用组合物，其中所述水与所述氘化水的比率为约90∶10。73.根据权利要求65所述的眼用组合物，其中所述毒蕈碱拮抗剂以约0.01wt％至约0.05wt％的浓度存在于所述眼用组合物中。74.根据权利要求65所述的眼用组合物，其中所述毒蕈碱拮抗剂以约0.01wt％至约0.03wt％的浓度存在于所述眼用组合物中。75.根据权利要求65所述的眼用组合物，其中所述毒蕈碱拮抗剂以约0.01wt％的浓度存在于所述眼用组合物中。76.根据权利要求65所述的眼用组合物，其中所述毒蕈碱拮抗剂以约0.03wt％的浓度存在于所述眼用组合物中。77.根据权利要求65至76中任一项所述的眼用组合物，其中所述眼用组合物基本上不含苯扎氯铵防腐剂。78.根据权利要求65至76中任一项所述的眼用组合物，其中所述眼用组合物不含可检测量的苯扎氯铵防腐剂。79.根据权利要求65至76中任一项所述的眼用组合物，其中所述眼用组合物不含可检测量的防腐剂。80.根据权利要求65所述的眼用组合物，其中所述眼用组合物的ph为约5.1至约6.0。81.根据权利要求65所述的眼用组合物，其中所述眼用组合物的ph为约5.54至约5.59。82.根据权利要求65至81中任一项所述的眼用组合物，其中所述眼用组合物还包含0.004wt％至约0.20wt％的柠檬酸盐。83.根据权利要求65至82中任一项所述的眼用组合物，其中所述眼用组合物还包含一
种或多种磷酸钠缓冲剂。84.根据权利要求83所述的眼用组合物，其中所述一种或多种磷酸钠缓冲剂中的第一磷酸钠缓冲剂为无水磷酸一钠。85.根据权利要求84所述的眼用组合物，其中所述无水磷酸一钠以约0.004wt％至约0.20wt％的浓度存在于所述眼用组合物中。86.根据权利要求85所述的眼用组合物，其中所述一种或多种磷酸钠缓冲剂中的第二磷酸钠为无水磷酸二钠。87.根据权利要求86所述的眼用组合物，其中所述无水磷酸二钠以约0.050wt％至约2.0wt％的浓度存在于所述眼用组合物中。88.根据权利要求65至87中任一项所述的眼用组合物，其中所述眼用组合物还包含容量渗透压摩尔浓度调节剂。89.根据权利要求65至88中任一项所述的眼用组合物，其中所述容量渗透压摩尔浓度调节剂为氯化钠。90.根据权利要求89所述的眼用组合物，其中所述氯化钠以下列之一的浓度存在于所述眼用组合物中：约0.01wt％至约1.0wt％、约0.05wt％至约1.5wt％、约0.075wt％至约2.0wt％或约0.1wt％至约3.0wt％。91.根据权利要求65至90中任一项所述的眼用组合物，其中所述眼用组合物不含选自苯扎氯铵、西曲铵、过硼酸钠、稳定的氧氯复合物、sofzia、聚季铵盐-1、氯丁醇、依地酸二钠、聚六亚甲基双胍或其组合的防腐剂。92.根据权利要求91所述的眼用组合物，其中所述眼用组合物基本上不含苯扎氯铵防腐剂。93.根据权利要求65至92中任一项所述的眼用组合物，其中所述眼用组合物基本上不含任何防腐剂。94.根据权利要求65至93中任一项所述的眼用组合物，其中所述眼用组合物还包含缓冲剂。95.根据权利要求94所述的眼用组合物，其中所述缓冲剂选自硼酸盐、硼酸盐-多元醇复合物、磷酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、碳酸盐缓冲剂、有机缓冲剂、氨基酸缓冲剂或其组合。96.根据权利要求65至95中任一项所述的眼用组合物，其中所述眼用组合物还包含edta。97.根据权利要求96所述的眼用组合物，其中所述edta以0.01wt％至约0.50wt％的浓度存在于所述眼用组合物中。98.根据权利要求65至97中任一项所述的眼用组合物，其中所述眼用组合物基本上不含普鲁卡因和贝那替嗪或其药学上可接受的盐。99.根据权利要求65至98中任一项所述的眼用组合物，其中所述眼用组合物还包含ph调节剂。100.根据权利要求99所述的眼用组合物，其中所述ph调节剂包括dcl、hcl、naoh、naod、cd3cood、c6d8o7、ch3cooh、c6h8o7或其组合。101.根据权利要求65所述的眼用组合物，其中所述眼用组合物包含小于约10％的由毒
蕈碱拮抗剂降解形成的毒蕈碱拮抗剂降解物。102.根据权利要求1至101所述的眼用组合物，其中所述眼用组合物被配制为用于治疗近视前期、近视、近视的进展或减缓近视的进展的眼用溶液。
技术总结本文提供了一种眼用组合物。在一些实施方案中，眼用组合物包含低浓度的用于治疗眼科病症或病状的眼用药剂。本文还公开了一种包含低浓度的眼用药剂和氘化水的眼用组合物。本文还公开了一种包含低浓度的眼用药剂和各种比例的水与氘化水的眼用组合物。的水与氘化水的眼用组合物。的水与氘化水的眼用组合物。
技术研发人员：格雷戈里
受保护的技术使用者：西德奈克西斯公司
技术研发日：2020.12.15
技术公布日：2022/11/1
