1.本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种吲哚-3-甲酰胺化合物的制备方法。
背景技术：2.吲哚-3-甲酰胺是一种重要的结构骨架，广泛存在于天然产物和药物分子中。例如，化合物a是一类新的肾素抑制剂(bioorg.med.chem.lett.2010,20,6268-6272)。sar216471作为一种有效的新型可逆p2y12受体拮抗剂，被选为具有抗血小板活性的临床前候选药物(j.med.chem.2014,57,7293-7316)。化合物b具有显著的抗氧化活性(chin.chem.lett.2019,30,2157-2159)。
[0003][0004]
羰基化反应提供了一种直接、高效合成羰基化合物的重要方法(chem.rev.2019,119,2090-2127)。然而，基于羰基化反应合成吲哚-3-甲酰胺化合物的报道较少，目前应用并不广泛，但其具有较大的应用潜力，有待深入研究。
[0005]
基于此，我们发展了一种以2-氨基苯乙炔化合物和硝基芳烃为起始原料，通过钯催化的羰基化反应高效、快速地合成吲哚-3-甲酰胺化合物的方法。
技术实现要素：[0006]
本发明提供了一种吲哚-3-甲酰胺化合物的制备方法，该制备方法步骤简单，可以兼容多种官能团，反应适用性好。
[0007]
一种吲哚-3-甲酰胺化合物的制备方法，包括如下步骤：将钯催化剂、配体、碱、添加剂、水、2-氨基苯乙炔化合物和硝基芳烃加入到有机溶剂中于90～110℃进行反应10～14小时，反应完全后，后处理得到所述的吲哚-3-甲酰胺化合物；
[0008]
所述的2-氨基苯乙炔化合物的结构如式(ii)所示：
[0009][0010]
所述的硝基芳烃的结构如式(iii)所示：
[0011][0012]
所述的吲哚-3-甲酰胺化合物的结构如式(ⅰ)所示：
[0013][0014]
r1为取代或者未取代的苯基，所述苯基上的取代基选自c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、卤素或者三氟甲基；
[0015]
r2为h、c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、苯氧基或卤素。
[0016]
作为优选，r1为取代或者未取代的苯基，所述苯基上的取代基选自甲基、甲氧基、f、br或者三氟甲基；
[0017]
r2为h、甲基、甲氧基、苯氧基、f、cl或br。
[0018]
具体反应式如下：
[0019][0020]
反应中可能首先经历了碘单质与2-氨基苯乙炔化合物的碳碳三键配位。然后，2-氨基苯乙炔化合物的氨基分子内进攻碳碳三键生成烯基碘化合物。其次，钯插入烯基碘形成烯基钯中间体，羰基钼放出的一氧化碳插入烯基钯中间体生成酰基钯中间体。最后，硝基芳烃依次经历硝基还原、亲核进攻酰基钯中间体、还原消除得到吲哚-3-甲酰胺化合物。
[0021]
本发明中，可选用的后处理过程包括：过滤，硅胶拌样，最后经过柱层析纯化得到相应的吲哚-3-甲酰胺化合物，采用柱层析纯化为本领域常用的技术手段。
[0022]
作为优选，r1为取代或者未取代的苯基，所述苯基上的取代基选自甲氧基、甲基、正丁基、氟、溴或者三氟甲基；r2为h、me、ome、oph、cl、f或br。
[0023]
作为优选，所述的反应的时间为12小时，反应时间较短难以保证反应的完全。
[0024]
作为优选，所述的有机溶剂为乙腈，此时，各种原料都能以较高的转化率转化成产物。
[0025]
所述的有机溶剂的用量能将原料较好的溶解即可，0.2mmol的2-氨基苯乙炔化合物使用的有机溶剂的量约为1.5ml。
[0026]
作为优选，所述的钯催化剂为双(三苯基膦)二氯化钯，在众多钯催化剂中反应效率较高。
[0027]
作为优选，所述的配体为三苯基膦。
[0028]
作为优选，所述的碱为碳酸钾。
[0029]
作为优选，所述的添加剂为单质碘。
[0030]
作为优选，所述的一氧化碳替代物为羰基钼。
[0031]
所述的双(三苯基膦)二氯化钯、三苯基膦和羰基钼的摩尔比为0.1:0.2:2.0；
[0032]
作为进一步的优选，所述的吲哚-3-甲酰胺化合物为式(i-1)-式(i-5)所示化合物中的一种：
[0033]
[0034]
上述制备方法中，所述的硝基芳烃、双(三苯基膦)二氯化钯、三苯基膦和羰基钼一般采用市售产品，都能从市场上方便地得到，所述的2-氨基苯乙炔化合物可由相应的2-碘苯胺和末端炔烃偶联，再经磺酰化快速合成得到。
[0035]
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：该制备方法易于操作，后处理简便；反应起始原料廉价易得，底物官能团容忍范围广，反应效率高，一步高效、快速合成出吲哚-3-甲酰胺化合物，实用性较强。
具体实施方式
[0036]
下面结合具体实施例对本发明做进一步的描述。
[0037]
按照表1的原料配比在35ml的schlenk管中加入双(三苯基膦)二氯化钯、三苯基膦、羰基钼、碳酸钾、单质碘、水、2-氨基苯乙炔化合物(ii)、硝基芳烃(iii)和有机溶剂1.5ml，混合搅拌均匀，于100℃进行反应12小时，如表1所示。反应完全后，过滤，硅胶拌样，经过柱层析纯化得到相应的吲哚-3-甲酰胺化合物(ⅰ)，反应过程如下式所示：
[0038][0039]
表1实施例1～15的原料加入量
[0040][0041][0042]
表2
[0043][0044]
表1和表2中，t为反应温度，t为反应时间，me为甲基，et为乙基，ome为甲氧基，ph为苯基，mecn为乙腈。
[0045]
实施例1～5制备得到化合物的结构确认数据：
[0046]
由实施例1制备得到的吲哚-3-甲酰胺化合物(i-1)的核磁共振(1hnmr、
13
c nmr)和高分辨(hrms)检测数据为：
[0047][0048]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.37(d,j＝8.4hz,1h),8.30(d,j＝7.8hz,1h),7.61(t,1h),7.54(t,j＝7.5hz,2h),7.49
–
7.43(m,3h),7.40(t,j＝7.6hz,1h),7.36(d,j＝8.0hz,2h),7.12(d,j＝8.0hz,2h),6.99(d,j＝8.1hz,2h),6.91(d,j＝8.1hz,2h),6.66(s,1h),2.34(s,3h),2.25(s,3h).
[0049]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ161.5,145.5,139.1,136.5,135.5,135.0,133.8,131.6,130.5,130.1,129.7,129.4,128.6,128.4,126.9,126.0,124.9,122.3,119.5,118.3,115.2,21.6,20.8.
[0050]
hrms(esi-tof)calcd.for c
29h25
n2o3s
+
[m+h]
+
:481.1580；found:481.1586.
[0051]
由实施例2制备得到的吲哚-3-甲酰胺化合物(i-2)的核磁共振(1hnmr、
13
c nmr)和高分辨(hrms)检测数据为：
[0052][0053]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.38(d,j＝8.3hz,1h),8.29(d,j＝7.3hz,1h),7.64(t,j＝7.5hz,1h),7.55(t,j＝7.6hz,2h),7.50
–
7.43(m,3h),7.41(t,j＝7.0hz,1h),7.36(d,j＝8.4hz,2h),7.15
–
7.10(m,4h),6.96(d,j＝8.8hz,2h),6.70(s,1h),2.34(s,3h).
[0054]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ161.7,145.6,139.4,136.5,136.2,135.5,131.7,130.6,130.0,129.9,129.1,128.9,128.7,128.2,127.0,126.1,125.0,122.2,120.6,117.9,115.2,21.7.hrms(esi-tof)calcd.for c
28h22
cln2o3s
+
[m+h]
+
:501.1034；found:501.1033.
[0055]
由实施例3制备得到吲哚-3-甲酰胺化合物(i-3)的核磁共振(1h nmr、
13
c nmr)和高分辨(hrms)检测数据为：
[0056][0057]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.38(d,j＝8.4hz,1h),8.31(d,j＝7.8hz,1h),7.65(t,j＝7.4hz,1h),7.56(t,j＝7.6hz,2h),7.49
–
7.41(m,4h),7.37(d,j＝8.3hz,2h),7.14
–
7.07(m,4h),6.77(s,1h),6.70(td,j＝8.3,2.5hz,1h),6.50(d,j＝8.0hz,1h),2.34(s,3h).
[0058]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ162.5,161.7,145.6,139.1,139.0,136.5,135.5,131.6,130.7,129.9,129.9,129.8,128.7,128.2,127.0,126.1,125.0,122.2,117.7,114.6,110.8,106.9,21.7.
[0059]
hrms(esi-tof)calcd.for c
28h22
fn2o3s
+
[m+h]
+
:485.1330；found:485.1329.
[0060]
由实施例4制备得到的吲哚-3-甲酰胺化合物(i-4)的核磁共振(1h nmr、
13
c nmr)和高分辨(hrms)检测数据为：
[0061][0062]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.38(d,j＝8.4hz,1h),8.30(d,j＝7.8hz,1h),7.44(td,j＝8.3,1.1hz,1h),7.42
–
7.37(m,2h),7.35(d,j＝8.0hz,3h),7.21(t,j＝7.8hz,2h),7.11
(t,j＝8.0hz,4h),7.03(dd,j＝16.6,8.0hz,3h),6.88(s,1h),3.93(s,3h),2.34(s,3h).
[0063]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ161.9,161.3,145.5,139.5,137.7,136.6,135.6,133.2,129.7,128.9,128.4,126.9,125.9,124.9,124.2,122.2,121.5,119.6,118.00,115.3,114.1,55.6,21.7.
[0064]
hrms(esi-tof)calcd.for c
29h25
n2o4s
+
[m+h]
+
:497.1530；found:497.1532.
[0065]
由实施例5制备得到的吲哚-3-甲酰胺化合物(i-5)的核磁共振(1h nmr、
13
c nmr)和高分辨(hrms)检测数据为：
[0066][0067]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.37(d,j＝8.4hz,1h),8.16(d,j＝7.9hz,1h),7.66(d,j＝8.0hz,2h),7.47(t,j＝7.1hz,1h),7.40(t,j＝7.1hz,1h),7.34(d,j＝8.1hz,4h),7.26
–
7.19(m,2h),7.16
–
7.09(m,4h),7.08
–
7.00(m,1h),6.73(s,1h),2.34(s,3h).
[0068]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ161.5,145.7,138.0,137.4,136.7,135.2,133.1,131.7,129.8,129.1,128.8,128.2,126.9,126.3,125.1,125.0,124.5,121.9,119.6,119.0,115.5,21.7.hrms(esi-tof)calcd.for c
28h22
brn2o3s
+
[m+h]
+
:545.0529；found:545.0523.
技术特征：1.一种吲哚-3-甲酰胺化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将钯催化剂、配体、碱、添加剂、水、一氧化碳替代物、2-氨基苯乙炔化合物以及硝基芳烃加入到有机溶剂中，于90～110℃进行反应10～14小时，反应完全后，后处理得到所述的吲哚-3-甲酰胺化合物；所述的2-氨基苯乙炔化合物的结构如式(ii)所示：所述的硝基芳烃的结构如式(iii)所示：所述的吲哚-3-甲酰胺化合物的结构如式(ⅰ)所示：r1为取代或者未取代的苯基，所述苯基上的取代基选自c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、卤素或者三氟甲基；r2为h、c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、苯氧基或卤素。2.根据权利要求1所述的吲哚-3-甲酰胺化合物的制备方法，其特征在于，r1为取代或者未取代的苯基，所述苯基上的取代基选自甲基、甲氧基、f、br或者三氟甲基；r2为h、甲基、甲氧基、苯氧基、f、cl或br。3.根据权利要求1所述的吲哚-3-甲酰胺化合物的制备方法，其特征在于，以摩尔量计，2-氨基苯乙炔化合物：硝基芳烃：钯催化剂：配体：碱：添加剂：水：一氧化碳替代物＝1.0:1.4～1.6:0.1～0.2:0.2～0.3:4～6:1.5～2.0:3.0～4.0:2.0～3.0。4.根据权利要求1所述的吲哚-3-甲酰胺化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为乙腈。5.根据权利要求1所述的吲哚-3-甲酰胺化合物的制备方法，其特征在于，所述的钯催化剂为双(三苯基膦)二氯化钯。6.根据权利要求1所述的吲哚-3-甲酰胺化合物的制备方法，其特征在于，所述的配体为三苯基膦。7.根据权利要求1所述的吲哚-3-甲酰胺化合物的制备方法，其特征在于，所述的碱为碳酸钾。8.根据权利要求1所述的吲哚-3-甲酰胺化合物的制备方法，其特征在于，所述的添加剂为单质碘。
9.根据权利要求1所述的吲哚-3-甲酰胺化合物的制备方法，其特征在于，所述的一氧化碳替代物为羰基钼。10.根据权利要求1所述的吲哚-3-甲酰胺化合物的制备方法，其特征在于，所述的吲哚-3-甲酰胺化合物为式(i-1)-式(i-5)所示化合物中的一种：5)所示化合物中的一种：
技术总结本发明公开了一种吲哚-3-甲酰胺化合物的制备方法，包括如下步骤：将钯催化剂、配体、碱、添加剂、水、一氧化碳替代物、2-氨基苯乙炔化合物以及硝基芳烃加入到有机溶剂中，于100℃反应12小时，反应完全后，后处理得到所述的吲哚-3-甲酰胺化合物。该制备方法操作简单，起始原料廉价易得，反应效率高，底物兼容性好，一步高效、快速合成吲哚-3-甲酰胺化合物，便于操作的同时拓宽了此方法的实用性。同时拓宽了此方法的实用性。
技术研发人员：应俊 吴小锋 章江杰 王上源
受保护的技术使用者：浙江理工大学
技术研发日：2022.07.01
技术公布日：2022/11/1
