1.本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种四氢-β-咔啉酮化合物的制备方法。
背景技术：2.β-咔啉酮化合物是一种重要的含羰基含氮杂环，广泛存在于各种具有重要生物活性分子骨架中，如具有抗病毒活性的天然产物bauerine c(j.nat.prod.1994,57,419-421)和治疗焦虑的候选药物分子sl651498(cns drug rev.2003,9,3-20)等。
[0003][0004]
尽管四氢-β-咔啉酮骨架极为重要，然而，通过羰基化反应合成该类化合物的报道较少，且均需要过渡金属钯催化。目前该类反应并不广泛，具有较大的应用前景。
[0005]
基于此，我们发展了一种以色胺衍生物为起始原料，过渡金属钴催化的c-h活化羰基化反应高效地合成四氢-β-咔啉酮化合物的方法。
技术实现要素：[0006]
本发明提供了一种四氢-β-咔啉酮化合物的制备方法，该制备方法步骤简单，可以兼容多种官能团，反应适用性好，此方法还可以扩大至克级，为工业上大规模生产应用提供了可能。
[0007]
一种四氢-β-咔啉酮化合物的制备方法，包括如下步骤：将钴催化剂、一氧化碳替代物、碱、添加剂、色胺衍生物以及氧化剂加入到有机溶剂中，于120～140℃进行反应16～24小时，反应完全后，后处理得到所述的四氢-β-咔啉酮化合物；
[0008]
所述的色胺衍生物的结构如式(ii)所示：
[0009][0010]
所述的四氢-β-咔啉酮化合物的结构如式(ⅰ)所示：
[0011][0012]
式(ⅰ)～(ii)中，r1、r2为h、c1～c4烷基、c1～c4烷氧基、卤素。
[0013]
作为优选，所述的钴催化剂为四水醋酸钴。
[0014]
作为优选，所述的碱为三乙胺。
[0015]
作为优选，所述的添加剂为特戊酸。
[0016]
作为优选，所述的一氧化碳替代物为1,3,5-三甲酸苯酚酯。
[0017]
作为优选，所述的氧化剂为碳酸银。
[0018]
所述的色胺衍生物、三乙胺、特戊酸、四水醋酸钴、1,3,5-三甲酸苯酚酯和碳酸银的摩尔比为1:3.5:2:0.3:3:1.5；
[0019]
反应式如下：
[0020][0021]
反应可能的机理：首先，钴(ii)催化剂被碳酸银氧化且与色胺衍生物配位生成钴(iii)中间体。其次，色胺2位c-h键活化形成钴(iii)配合物。随后，1,3,5-三甲酸苯酚酯放出的一氧化碳插入钴(iii)配合物生成酰基钴(iii)中间体。最后，酰基钴(iii)中间体经历还原消除且水解得到四氢-β-咔啉酮化合物。
[0022]
本发明中，可选用的后处理过程包括：过滤，硅胶拌样，最后经过柱层析纯化得到相应的四氢-β-咔啉酮化合物，采用柱层析纯化为本领域常用的技术手段。
[0023]
作为优选，r1为h、甲基、甲氧基、br或cl等取代基，r2为h、甲基、甲氧基、br、cl、苯基、苄基、萘基或者烯丙基，反应的产率较高。
[0024]
作为优选，所述的反应的时间为16～24小时，反应时间较短难以保证反应的完全。
[0025]
本发明中，作为优选，所述的有机溶剂为二氧六环，此时，各种原料都能以较高的转化率转化成产物。
[0026]
所述的有机溶剂的用量能将原料较好的溶解即可，0.2mmol的色胺衍生物使用的有机溶剂的量约为2.0ml。
[0027]
作为优选，所述的催化剂为四水醋酸钴，在众多钴催化剂中反应效率较高。
[0028]
作为进一步的优选，所述的四氢-β-咔啉酮化合物为式(i-1)-式(i-5)所示化合物中的一种：
[0029][0030][0031]
上述制备方法中，所述的四水醋酸钴、特戊酸、三乙胺和碳酸银一般采用市售产品，都能从市场上方便地得到；所述的色胺衍生物可由相应的色胺和吡啶甲酸快速合成得到；所述的1,3,5-三甲酸苯酚酯可由均三苯酚和甲酸快速合成得到。
[0032]
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：该制备方法易于操作，后处理简便；反应起始原料及催化剂廉价易得，底物官能团容忍范围广，反应效率高，2-吡啶甲酰基可在反应中自行离去，能够快速合成四氢-β-咔啉酮化合物，实用性较强。
具体实施方式
[0033]
下面结合具体实施例对本发明做进一步的描述。
[0034]
按照表1的原料配比在35ml的schlenk管中加入四水醋酸钴、特戊酸、三乙胺、1,3,5-三甲酸苯酚酯、色胺衍生物(ii)、碳酸银和有机溶剂2.0ml，混合搅拌均匀，按照表2的反应条件反应t小时，过滤，硅胶拌样，经过柱层析纯化得到相应的四氢-β-咔啉酮化合物(ⅰ)，反应过程如下式所示：
[0035][0036]
表1实施例1～15的原料加入量
[0037][0038][0039]
表2
[0040]
[0041]
表1和表2中，t为反应温度，t为反应时间，me为甲基，ome为甲氧基，dioxane为二氧六环。
[0042]
实施例1～5制备得到化合物的结构确认数据：
[0043]
由实施例1制备得到的四氢-β-咔啉酮化合物(i-1)的核磁共振(1hnmr、
13
c nmr)和高分辨(hrms)检测数据为：
[0044][0045]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.43(s,1h),7.50(d,j＝8.7hz,1h),7.44(s,1h),6.89(d,j＝2.2hz,1h),6.76(dd,j＝8.7,2.3hz,1h),3.82(s,3h),3.52(td,j＝7.0,2.5hz,2h),2.91(t,j＝7.0hz,2h).
[0046]
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δ162.4,158.0,138.6,126.6,121.4,119.8,119.3,111.1,94.8,55.6,41.6,20.9.
[0047]
hrms(esi):[m+h]
+
calcd.for c
12h13
n2o
+
,201.1022；found,201.1022.
[0048]
由实施例2制备得到的四氢-β-咔啉酮化合物(i-2，cas 314033-34-6)的核磁共振(1h nmr、
13
c nmr)检测数据为：
[0049][0050]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.80(s,1h),7.67(s,1h),7.65(s,1h),7.44(d,j＝1.6hz,1h),7.12(dd,j＝8.5,1.9hz,1h),3.55(td,j＝7.0,2.5hz,2h),2.96(t,j＝7.0hz,2h).
[0051]
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δ162.0,137.8,129.0,128.7,124.2,122.2,120.4,118.8,112.4,41.5,20.7.
[0052]
由实施例3制备得到的四氢-β-咔啉酮化合物(i-3，cas 17952-87-3)的核磁共振(1h nmr、
13
c nmr)检测数据为：
[0053][0054]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.06(s,1h),7.15(s,1h),6.92(d,j＝8.9hz,1h),6.69(d,j＝2.3hz,1h),6.51(dd,j＝8.9,2.5hz,1h),3.14(td,j＝6.9,2.4hz,2h),2.98(s,3h),2.53(t,j＝6.9hz,2h).
[0055]
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δ162.3,154.0,132.8,128.2,125.5,118.2,115.6,113.8,101.2,55.8,41.7,20.9.
[0056]
由实施例4制备得到的四氢-β-咔啉酮化合物(i-4，cas 945491-41-8)的核磁共振(1h nmr、
13
c nmr)检测数据为：
[0057][0058]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.00(s,1h),7.74(s,1h),7.40(dd,j＝8.2,0.5hz,1h),7.22(t,j＝7.9hz,1h),7.12(dd,j＝7.5,0.5hz,1h),3.57(td,j＝7.0,2.5hz,2h),3.23(t,j＝7.0hz,2h).
[0059]
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δ161.8,138.7,128.8,126.5,125.1,122.8,120.3,117.7,112.2,41.5,22.3.
[0060]
由实施例5制备得到的四氢-β-咔啉酮化合物(i-5，cas 71672-19-0)的核磁共振(1h nmr、
13
c nmr)检测数据为：
[0061][0062]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.71(s,1h),7.67(d,j＝8.0hz,1h),7.55(d,j＝8.4hz,1h),7.37
–
7.33(m,1h),7.18
–
7.14(m,1h),4.07(s,3h),3.52(td,j＝6.9,2.7hz,2h),2.96(t,j＝6.9hz,2h).
[0063]
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δ162.6,138.9,126.6,124.8,124.3,120.8,120.2,119.4,111.0,41.3,31.4,21.0。
技术特征：1.一种四氢-β-咔啉酮化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将钴催化剂、一氧化碳替代物、碱、添加剂、色胺衍生物以及氧化剂加入到有机溶剂中，于120～140℃进行反应16～24小时，反应完全后，后处理得到所述的四氢-β-咔啉酮化合物；所述的色胺衍生物的结构如式(ii)所示：所述的四氢-β-咔啉酮化合物的结构如式(ⅰ)所示：式(ⅰ)～(ii)中，r1、r2为h、c1～c4烷基、c1～c4烷氧基、卤素、芳基、烯丙基或者苄基。2.根据权利要求1所述的四氢-β-咔啉酮化合物的制备方法，其特征在于，r1为h、甲基、甲氧基、br、cl或苯基；r2为h、甲基、甲氧基、br、cl、苯基、苄基、萘基或者烯丙基。3.根据权利要求1所述的四氢-β-咔啉酮化合物的制备方法，其特征在于，以摩尔量计，色胺衍生物：碱：添加剂：钴催化剂：一氧化碳替代物：氧化剂＝1:3～4:2.0～2.2:0.2～0.4:2.5～3.5:1.2～1.8。4.根据权利要求1所述的四氢-β-咔啉酮化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为二氧六环。5.根据权利要求1所述的四氢-β-咔啉酮化合物的制备方法，其特征在于，所述的钴催化剂为四水醋酸钴。6.根据权利要求1所述的四氢-β-咔啉酮化合物的制备方法，其特征在于，所述的碱为三乙胺。7.根据权利要求1所述的四氢-β-咔啉酮化合物的制备方法，其特征在于，所述的添加剂为特戊酸。8.根据权利要求1所述的四氢-β-咔啉酮化合物的制备方法，其特征在于，所述的一氧化碳替代物为1,3,5-三甲酸苯酚酯。9.根据权利要求1所述的四氢-β-咔啉酮化合物的制备方法，其特征在于，所述的氧化剂为碳酸银。10.根据权利要求1所述的四氢-β-咔啉酮化合物的制备方法，其特征在于，所述的四氢-β-咔啉酮化合物为式(i-1)-式(i-5)所示化合物中的一种：
技术总结本发明公开了一种四氢-β-咔啉酮化合物的制备方法，包括如下步骤：将钴催化剂、碱、一氧化碳替代物、添加剂、色胺衍生物以及氧化剂加入到有机溶剂中，于120～140℃进行反应16～24小时，反应完全后，后处理得到所述的吲四氢-β-咔啉酮化合物。该制备方法操作简单，起始原料及催化剂廉价易得，反应效率高，底物兼容性好，可以快速制备四氢-β-咔啉酮化合物，有较强的实用性。强的实用性。
技术研发人员：应俊 吴小锋 朱意文
受保护的技术使用者：浙江理工大学
技术研发日：2022.07.01
技术公布日：2022/11/1
