1.本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种替米沙坦微丸及其制备方法和药物制剂。
背景技术：2.高血压是目前全球范围内最为常见的心血管疾病，主要特征为动脉血压升高超出正常范围，并逐步伴有心、脑、肾、血管等器官的功能性改变或者器质性损害的慢性疾病。在我国有数亿心脑血管疾病患者，其中大都来自于高血压患者。因此，研究新型降血压药物或者改良现有降血压药物对于患者乃至公共卫生事业都具有重要意义。
3.目前常见的降血压药物主要包括利尿药、β受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素ⅱ受体阻滞剂。替米沙坦是一种经典的血管紧张素ⅱ受体阻滞剂药物，通过口服后吸收，与at1受体特异性结合进而取代原血管紧张素ⅱ的结合，并且这种结合作用是长效的。口服替米沙坦制剂一般在0.5～1.5h后达到最高血药浓度，替米沙坦40mg以及160mg的绝对生物利用度不高，分别为42％和58％，这与替米沙坦原料的溶解性较差有关，现代研究表明替米沙坦的溶解性与环境ph值呈现高度的依赖性，其pka为3.5、4.1、6.0，替米沙坦和其钠盐在ph3.0～6.0之间存在明显的溶解性下降区间(见表1和图1)，而这段ph区间恰好是人体胃肠道的主要生物ph范围。
4.表1替米沙坦的ph-溶解度表
[0005][0006]
目前，市场上主流的替米沙坦制剂为德国勃林格殷格翰公司原研开发的替米沙坦片以及其复方制剂替米沙坦氢氯噻嗪片其在国内也申请了专利，专利号cn200580005270和cn100571695c，然而因人体空腹肠道、餐后胃肠道ph范围均为替米沙坦溶解度急剧变化的区间，现有的替米沙坦制剂经过胃肠道的ph环境存在复杂的反复溶解和析出的问题，替米沙坦在肠道尤其是小肠嵌段(例如十二指肠段，环境ph值为4～5)极易析出，导致替米沙坦溶出度低下，极大的影响了药物吸收稳定性和生物利用度。
技术实现要素：[0007]
因此，本发明要解决的技术问题在于克服现有技术中的替米沙坦制剂溶出度低下的缺陷，从而提供一种替米沙坦微丸及其制备方法和药物制剂。
[0008]
本发明提供了一种替米沙坦微丸，包括含药丸芯和包覆于所述含药丸芯外的生物粘附膜包衣层，所述生物粘附膜包衣层包括粘附剂和含肠溶材料和水溶性材料的致孔颗粒，所述含药丸芯包括质量比为30：4-7的替米沙坦与第一金属氢氧化物以及质量比为51-71:4.5-11的磷酸碱金属盐与第二碱金属氢氧化物。
[0009]
进一步地，所述致孔颗粒的粒度d90为25～200μm，优选为75～125μm，更优选为85～101μm。
[0010]
进一步地，所述含药丸芯满足如下a-e中的至少一项：
[0011]
a、所述磷酸碱金属盐选自磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾和磷酸二氢钾中的至少一种；和/或，所述第一碱金属氢氧化物选自氢氧化钠和/或氢氧化钾；和/或，第二碱金属氢氧化物选自氢氧化钠和/或氢氧化钾；
[0012]
b、所述替米沙坦与第一碱金属氢氧化物的质量之和占含药丸芯总质量的百分数为10-20wt％；
[0013]
c、所述磷酸碱金属盐与第二碱金属氢氧化物的质量之和占含药丸芯总质量的百分数为20-30wt％；
[0014]
d、所述含药丸芯还包括填充剂、粘结剂和润滑剂中的至少一种，优选地，以含药丸芯的总质量为基准，所述含药丸芯还包括40-60wt％的填充剂、5-7wt％的粘合剂和2-4wt％的润滑剂；优选地，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、糊精和壳聚糖中的至少一种；优选地，所述粘合剂选用聚维酮、羟丙甲纤维素、羟乙纤维素、羟丙纤维素、乙基纤维素和甲基纤维素至少一种；优选地，所述润滑剂选用聚乙二醇、聚氧乙烯、山嵛酸甘油酯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯和棕榈酸甘油酯中的至少一种；
[0015]
e、以含药丸芯的总质量为基准，所述含药丸芯中还包括0.5-1.2wt％的增稠剂，优选地，所述增稠剂选自角豆胶、阿拉伯胶、虫胶、角叉菜胶、黄原胶、西黄蓍胶、瓜耳胶和海藻酸钠中的至少一种。
[0016]
进一步地，所述生物粘附膜包衣层满足如下(1)-(3)中的至少一项：
[0017]
(1)所述粘附剂选自羟乙纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素、壳聚糖、聚卡波非和卡波姆中的至少一种；和/或，所述水溶性材料选自乳糖、蔗糖、山梨醇、木糖醇、阿力糖、海藻糖和氯化钠中的至少一种；和/或，所述肠溶材料选自醋酸纤维素酞酸酯、聚丙烯醇酞酸酯、甲基丙烯酸共聚物、醋酸纤维素苯三酸酯、羟丙甲纤维素酞酸酯和丙烯酸树脂中的至少一种；
[0018]
(2)所述含药丸芯与生物粘附膜包衣层的质量比为263：35-40；
[0019]
(3)以生物粘附膜包衣层的总质量为基准，所述粘附剂含量为60-80wt％，致孔颗粒含量为20-40wt％，其中，致孔颗粒中，肠溶材料与水溶性材料的质量比为1：7-12。
[0020]
本发明还提供了一种制备上述任一所述的替米沙坦微丸的方法，包括，
[0021]
含药丸芯的制备步骤：将所述含药丸芯的各组分与溶剂混合制成软材，采用挤出滚圆法将所述软材制成含药丸芯；
[0022]
致孔颗粒制备步骤：将肠溶材料与溶剂混合制成制粒液，采用制粒液对所述水溶性材料进行流化制粒，制成致孔颗粒；
[0023]
包衣液制备与包衣步骤：将粘附剂和质控颗粒分散于溶剂中，制得包衣液，流化包衣法采用所述包衣液对所述含药丸芯进行包衣，干燥，制得替米沙坦微丸。
[0024]
进一步地，所述替米沙坦微丸的制备过程中，采用的溶剂为水；和/或，所述制粒液的固含量为15-30wt％；和/或，所述包衣液的固含量为30-40wt％。
[0025]
进一步地，所述软材的制备方法包括如下步骤：
[0026]
(1)将替米沙坦、粘合剂、第一碱性金属氢氧化物与溶剂混合，得到含药粘合剂溶液；
[0027]
(2)将含药微丸的其他组分混合，加入含药粘合剂溶液制备含药软材。
[0028]
其中，所述含药微丸的其他组分包括ph缓冲对，还可以包括填充剂、润滑剂和增稠剂。采用的溶剂可以是制备软材的常规溶剂，例如水。
[0029]
进一步地，含药粘合剂溶液的固含量为25-40wt％。
[0030]
本发明还提供了一种药物制剂，包括上述任一所述的替米沙坦微丸或者上述任一所述的制备方法制得的替米沙坦微丸，以及药学上可接受的辅料(例如空心胶囊)。
[0031]
进一步地，所述药物制剂的剂型为胶囊剂。
[0032]
本发明技术方案，具有如下优点：
[0033]
1.本发明提供的替米沙坦微丸，包括含药丸芯和包覆于所述含药丸芯外的生物粘附膜包衣层；所述生物粘附膜包衣层包括粘附剂和含肠溶材料和水溶性材料的致孔颗粒，所述含药丸芯中包含ph缓冲对以及质量比为30：4-7的替米沙坦与第一碱金属氢氧化物，所述ph缓冲对包括质量比为51-71：4.5-11的磷酸碱金属盐与第二碱金属氢氧化物。
[0034]
本发明除了加入与替米沙坦生成盐的第一碱金属氢氧化物之外，还加入与磷酸碱金属盐构成ph缓冲对的第二碱金属氢氧化物，通过控制替米沙坦与第一碱金属氢氧化物的配比，以及控制磷酸碱金属盐与第二碱金属氢氧化物的配比，使得含药丸芯溶解部位的微环境ph值维持在6.0以上(例如6.5～7.5)。含药丸芯外包覆的生物粘附膜包衣层，肠溶材料和水溶性材料的组成的致孔颗粒在肠道内不断溶解，生物粘附膜包衣层表面形成大量的释药孔，水分渗入丸芯，使得含药微丸在肠道内以足够的、均匀的速度不断释放活性药物。同时粘附剂的存在使替米沙坦微丸较为稳定地固定在肠道粘膜表面并稳定地维持在粘附位置，从而保证释药系统微环境ph值稳定地维持在6.0以上，从而避免药物出现反复溶解、析出过程，保证替米沙坦的溶解和吸收，进而提高替米沙坦的溶出和生物利用度，降低用药剂量，降低不良反应，达到“减毒增效”的结果。
[0035]
2.本发明提供的替米沙坦微丸，控制所述致孔颗粒的粒度d90为25～200μm，能够确保不影响粘附能力的情况下保证ph缓冲对和替米沙坦药物的释放，尤其是控制粒度d90为85～101μm时，替米沙坦微丸中的药物具有更加适宜的溶出速度。
[0036]
3.本发明提供的替米沙坦微丸，所述含药丸芯中还包括0.5-1.2wt％的增稠剂；增稠剂的添加，使得含药丸芯溶解部位的微环境ph值更加稳定地维持在6.5～7.5，进一步提高了药物的溶出度。
[0037]
4.本发明提供的替米沙坦微丸，所述含药丸芯与生物粘附膜包衣层的质量比为263：35-40，使得药物具有更佳适宜的溶出速度和良好的粘附效果。
[0038]
5.本发明提供的替米沙坦微丸，以含药丸芯的总质量为基准，控制所述粘附剂含量为60-80wt％，致孔颗粒含量为20-40wt％，其中，致孔颗粒中，肠溶材料与水溶性材料的质量比为1：7-12，使得药物具有更佳适宜的溶出速度和良好的粘附效果。
附图说明
[0039]
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0040]
图1是背景技术中替米沙坦钠盐的溶解量(wt％)与环境ph值的关系曲线。
具体实施方式
[0041]
提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。
[0042]
实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。聚维酮，型号k30，购自博爱新开源药业有限公司，微晶纤维素，型号101，购自安徽山河药业有限公司，角豆胶购自默克，羟乙纤维素购自亚什兰，丙烯酸树脂采用丙烯酸树脂(ii)，购自连云港恒阳药业有限公司，硬脂酸购自湖州展望药业有限公司，替米沙坦购自江苏中邦药业有限公司。
[0043]
实施例1替米沙坦胶囊(每粒胶囊含300mg替米沙坦微丸)
[0044]
本实施例提供了一种替米沙坦微丸，其处方如下：
[0045][0046][0047]
其制备方法包括：
[0048]
(1)按照上表配方称取替米沙坦、粘合剂、第一碱金属氢氧化物混合，加入纯化水溶解，得到含药粘合剂溶液(固含量为32wt％)；
[0049]
将ph缓冲对、填充剂、增稠剂和润滑剂投入湿法制粒机中，搅拌速度150rpm、剪切
速度1200rpm、搅拌时间5min，加入含药粘合剂溶液，搅拌速度150rpm、剪切速度1000rpm、搅拌时间2min，制备含药软材。将含药软材投入挤出机，采用2.0mm筛孔板挤出，挤出速度控制25r/min。将挤出物投入滚圆机中，滚圆机参数设置，滚圆速度750r/min、滚圆时间3min，得到含药丸芯，投入流化床中沸腾干燥，微丸干燥失重控制3％以内。
[0050]
(2)将肠溶材料与水混合制成制粒液(固含量20.5wt％)，水溶性材料过200目筛处理，再投入流化床，控制物料温度30℃、泵速维持8rpm、雾化压力0.2mpa，制备得到致孔颗粒，经测试，致孔颗粒粒度d90为92μm。
[0051]
(3)将粘附剂加水溶解，配制成溶液(固含量为26wt％)，加入致孔颗粒，混匀，得到包衣液，流化包衣法采用包衣液对含药丸芯进行包衣，包衣过程控制进液速度5ml/min、雾化压力0.3mpa、出风温度45℃，制得替米沙坦微丸。
[0052]
将本实施例制得的替米沙坦微丸采用2号胶囊充填，控制充填速度1000粒/min，充填装量300mg(
±
5％)。
[0053]
实施例2替米沙坦胶囊(每粒胶囊含300mg替米沙坦微丸)
[0054]
本实施例提供了一种替米沙坦微丸，其处方如下：
[0055][0056]
其制备方法包括：
[0057]
(1)将粘合剂、第一碱金属氢氧化物加入纯化水中溶解，再加入替米沙坦溶解，得到含药粘合剂溶液(固含量为32wt％)；
[0058]
将ph缓冲对和增稠剂投入湿法制粒机中，搅拌速度150rpm、剪切速度1200rpm、搅拌时间5min，加入处方量的填充剂和润滑剂，搅拌速度150rpm、剪切速度1200rpm、搅拌时间5min，加入含药粘合剂溶液，搅拌速度150rpm、剪切速度1000rpm、搅拌时间2min，制备含药软材。将含药软材投入挤出机，采用2.0mm筛孔板挤出，挤出速度控制25r/min。将挤出物投入滚圆机中，滚圆机参数设置，滚圆速度750r/min，滚圆时间3min，得到含药丸芯，投入流化床中沸腾干燥，微丸干燥失重控制3％以内。
[0059]
(2)将肠溶材料与水混合制成制粒液(固含量为20.5wt％)，水溶性材料过200目筛
处理，再投入流化床，调节入风风量500～1200m3/h确保水溶性材料沸腾流化状体，控制物料温度25℃、泵速维持8rpm、雾化压力0.2mpa，制备得到致孔颗粒。经测试，致孔颗粒粒度d90为85μm。
[0060]
(3)将粘附剂加水溶解，配制成溶液(固含量为26wt％)，加入致孔颗粒，混匀，得到包衣液，流化包衣法采用包衣液对含药丸芯进行包衣，包衣过程中维持包衣液搅拌转速200rpm/min以确保致孔颗粒的混悬状态，包衣过程控制进液速度5ml/min，雾化压力0.3mpa，出风温度45℃。
[0061]
本实施例还提供了一种替米沙坦的胶囊剂，将本实施例制得的替米沙坦微丸采用2号胶囊充填，控制充填速度1000粒/min，充填装量300mg(
±
5％)。
[0062]
实施例3替米沙坦胶囊(每粒胶囊含300mg替米沙坦微丸)
[0063]
本实施例提供了一种替米沙坦微丸，其处方如下：
[0064][0065][0066]
其制备方法包括：
[0067]
(1)将粘合剂、第一碱金属氢氧化物加入纯化水中溶解，再加入替米沙坦溶解，得到含药粘合剂溶液(固含量为40wt％)；
[0068]
将ph缓冲对和增稠剂投入湿法制粒机中，搅拌速度150rpm、剪切速度1200rpm、搅拌时间5min，制备ph调节组合物；将处方量的填充剂、ph调节组合物和润滑剂投入湿法制粒机中，搅拌速度150rpm、剪切速度1200rpm、搅拌时间5min，加入含药粘合剂溶液，搅拌速度150rpm、剪切速度1000rpm、搅拌时间2min，制备含药软材。将含药软材投入挤出机，采用2.0mm筛孔板挤出，挤出速度控制25r/min。将挤出物投入滚圆机中，滚圆机参数设置，滚圆速度750r/min，滚圆时间3min，得到含药丸芯，投入流化床中沸腾干燥，微丸干燥失重控制3％以内。
[0069]
(2)将肠溶材料与水混合制成制粒液(固含量为30wt％)，水溶性材料过200目筛处理，再投入流化床，调节入风风量500～1200m3/h确保水溶性材料沸腾流化状体，控制物料温度35℃、泵速维持8rpm、雾化压力0.2mpa，制备得到致孔颗粒。经测试，致孔颗粒粒度d90
为101μm。
[0070]
(3)将粘附剂加水溶解，配制成溶液，加入致孔颗粒，混匀，得到包衣液(固含量为30wt％)，流化包衣法采用包衣液对含药丸芯进行包衣，包衣过程中维持包衣液搅拌转速200rpm/min以确保致孔颗粒的混悬状态，包衣过程控制进液速度5ml/min，雾化压力0.3mpa，出风温度45℃。
[0071]
本实施例还提供了一种替米沙坦的胶囊剂，将本实施例制得的替米沙坦微丸采用2号胶囊充填，控制充填速度1000粒/min，充填装量300mg(
±
5％)。
[0072]
实施例4替米沙坦胶囊(每粒胶囊含300mg替米沙坦微丸)
[0073]
本实施例提供了一种替米沙坦微丸及胶囊，其处方如下，制备方法同实施例2，制得的致孔颗粒粒度d90为89μm。
[0074][0075]
实施例5替米沙坦胶囊(每粒胶囊含300mg替米沙坦微丸)
[0076]
本实施例提供了一种替米沙坦微丸及胶囊，其处方如下，制备方法同实施例2，制得的致孔颗粒粒度d90为97μm。
[0077]
[0078][0079]
实施例6替米沙坦胶囊(每粒胶囊含300mg替米沙坦微丸)
[0080]
本实施例提供了一种替米沙坦微丸及胶囊，与实施例1处方和工艺基本一致，区别仅在于，步骤(2)致孔颗粒制备中泵速为12rpm，雾化压力为0.1mpa，制得的致孔颗粒粒度d90为125μm。
[0081]
实施例7替米沙坦胶囊(每粒胶囊含300mg替米沙坦微丸)
[0082]
本实施例提供了一种替米沙坦微丸及胶囊，与实施例1处方和工艺基本一致，区别仅在于，步骤(2)致孔颗粒制备中泵速为6rpm，雾化压力为0.3mpa，制得的致孔颗粒粒度d90为75μm。
[0083]
实施例8替米沙坦胶囊(每粒胶囊含300mg替米沙坦微丸)
[0084]
本实施例提供了一种替米沙坦微丸及胶囊，其处方如下：
[0085][0086][0087]
其制备方法与实施例1基本相同，区别仅在于步骤(1)未加入增稠剂，制得的致孔颗粒粒度d90为93μm。
[0088]
对比例1替米沙坦胶囊(每粒胶囊含300mg替米沙坦微丸)
[0089]
本对比例提供了一种替米沙坦微丸，其处方如下：
[0090]
处方原辅料处方/g活性物质替米沙坦30第一碱金属氢氧化物氢氧化钠5
粘合剂聚维酮16填充剂微晶纤维素204润滑剂硬脂酸8粘附剂羟乙纤维素26肠溶材料丙烯酸树脂1水溶性材料乳糖10
[0091]
其制备方法与实施例1基本相同，区别仅在于，步骤(1)中未加入ph缓冲对。
[0092]
对比例2替米沙坦胶囊(每粒胶囊含300mg替米沙坦微丸)
[0093]
本对比例提供了一种替米沙坦微丸，其处方如下：
[0094][0095][0096]
其制备方法与实施例1基本相同，区别仅在于步骤(2)中采用欧巴代oy-c-7000a代替粘附剂。
[0097]
对比例3替米沙坦胶囊(每粒胶囊含300mg替米沙坦微丸)
[0098]
本对比例提供了一种替米沙坦微丸，其处方如下：
[0099][0100]
其制备方法与实施例1基本相同，区别仅在于省略步骤(2)，步骤(3)中未加入致孔颗粒。胶囊充填装量为300mg/粒(
±
5％)。
[0101]
实验例1局部ph调节能力测试
[0102]
将实施例1-8和对比例1得到的胶囊分别投入各自溶出小杯中，采用桨法50rpm的溶出条件，测试采用ph5.0的磷酸盐缓冲介质，介质体积200ml。分别测定刚投片时、投片1h、2h、3h的溶出介质ph值。
[0103]
表1溶出介质ph值
[0104][0105][0106]
本实验是对人体胃肠环境ph的模拟测试，结果表明相比于对比例1，实施例1-8的胶囊均具备明显提升的ph调节能力，能够在模拟胃肠道环境下，将介质ph值由5.0左右调整6.0及以上，从而避开替米沙坦ph3.0～6.0的低溶解度区间，尤其是实施例1-7，在2～3h的时间内介质ph值可以稳定地维持在6.5～7.5之间，进而更好地提高药物溶出。实施例8由于ph调节组合物中无增稠剂，能够达到ph调节效果，但后期ph调节对维持效果稍差，存在调节缓冲盐流失较快的情况。对比例1由于不含有ph调节组合物而无法将局部介质ph值提升至目标值(例如6.0以上)。
[0107]
实验例2粘附力测试试验
[0108]
准确称取8.07g牛黄胆酸钠、2.84g卵磷脂、8.65g醋酸和15.2g氯化钾，加入到容器中，加水充分搅拌，溶解后加水定容至1000ml，最后用氢氧化钠溶液调节ph值至5.0，得到人
工模拟肠液。
[0109]
采用sd大鼠小肠粘膜切片作为粘附基膜。将胶囊打开，取内容微丸用人工模拟肠液润湿10min后与小肠粘膜接触，并持续浸泡于人工肠液中，人工肠液采用循环流动的模式，流速5ml/min，观察微丸在小肠粘膜表面的粘附时间，记录90％微丸保留的最长时间和90％微丸脱落的时间，结果如下表：
[0110]
表2粘附力结果
[0111][0112][0113]
由上表数据可知，相比于对比例2来说，本发明实施例1-8测得的90％微丸保留的最长时间和90％微丸脱落的时间明显延长，尤其是均在3h以上，足够满足替米沙坦吸收时间。由实施例6与实施例1比较而言，致孔颗粒粒径在本发明优选的范围内能够进一步提高粘附效果。
[0114]
实验例3人工模拟肠液溶出度测试
[0115]
测试方法：准确称取8.07g牛黄胆酸钠、2.84g卵磷脂、8.65g醋酸和15.2g氯化钾，加入到容器中，加水充分搅拌，溶解后加水定容至1000ml，最后用氢氧化钠溶液调节ph值至5.0，得到人工模拟肠液。
[0116]
照溶出度与释放度测定法(中国药典2020年版四部通则0931第二法)测定本发明实施例1-8、对比例1、对比例3以及参比制剂美卡素的溶出度，测定时，以1000ml人工模拟肠液为溶出介质，浆法，转速为每分钟75转，依法操作，分别在第5、10、15、30、45、60、90、120分钟取溶液10ml，滤过并及时补充溶出介质10ml，采用超高效液相色谱法测定滤液中替米沙坦药物的含量，计算累积溶出度。
[0117]
表3累积溶出度结果
[0118]
[0119][0120]
上表数据表明实施例1-8释放基本一致，且释放速度均匀，这得益于特定粒度的肠溶型致孔剂，与参比制剂接近，尤其是实施例1-5、8。
[0121]
对比例1由于无ph调节组合物，30min之后几乎无药物溶出，替米沙坦累积溶出度仅为32％左右，无法完全溶出。
[0122]
对比例3因采用无致孔颗粒的普通生物粘附释药体系，严重阻碍了内部药物的释放，2h后仍未达到终溶，不利于体内吸收。
[0123]
相比较于其他实施例，实施例6和实施例7均呈现溶出过快的特点，在45-60min之内溶出完全，尤其是实施例6溶出最快，结合生产过程情况，这是由于致孔颗粒粒径较大，包衣时存在致孔颗粒分散不均匀甚至沉淀的现象，生物粘附膜包衣层受大颗粒影响，一旦致孔颗粒中的肠溶材料溶解，生物粘附膜包衣层出现较大的释药孔而被破坏，溶出加快。而实施例7由于致孔颗粒粒径较小，在生物粘附膜包衣层中分布密度较大，导致一旦致孔颗粒溶解，整个生物粘附膜包衣层发生脱落的现象，存在突释时间段，也会导致溶出过快。因此，控制致孔剂颗粒粒度具有特别的意义。
[0124]
实验例4be实验
[0125]
本次be试验方案设计为：受试者随机分成2组，每组6人、两制剂两周期交叉试验，洗脱期为10天，每周期单次口服给药，采用240ml温水送服，服药剂量实施例1为30mg，参比制剂美卡素为40mg。
[0126]
试验中采血点设计为：0h、给药后0.25h、0.5h、0.75h、1h、1.25h、1.5h、1.75h、2h、2.33h、2.67h、3h、3.33h、3.67h、4h、5h、6h、8h、12h、24h、48h、72h(共22个采血点)，静脉采血4ml(前0.3ml弃去)，测试替米沙坦含量。计算药动学参数，比较两制剂药动学参数auc和cmax的差异，评估生物学等效性。受试制剂和参比制剂cmax和auc90％置信区间数据见下表：
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表4生物利用度结果
[0128][0129]
结果表明本发明，本发明微丸30mg即可与参比制剂替米沙坦(美卡素)40mg等效，用药量降低25％。
[0130]
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或
变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
技术特征：1.一种替米沙坦微丸，其特征在于，包括含药丸芯和包覆于所述含药丸芯外的生物粘附膜包衣层，所述生物粘附膜包衣层包括粘附剂和含肠溶材料和水溶性材料的致孔颗粒，所述含药丸芯包含ph缓冲对以及质量比为30：4-7的替米沙坦与第一碱金属氢氧化物，所述ph缓冲对包括质量比为51-71：4.5-11的磷酸碱金属盐与第二碱金属氢氧化物。2.根据权利要求1所述的替米沙坦微丸，其特征在于，所述致孔颗粒的粒度d90为25～200μm，优选为75～125μm，更优选为85～101μm。3.根据权利要求1或2所述的替米沙坦微丸，其特征在于，所述含药丸芯满足如下a-e中的至少一项：a、所述磷酸碱金属盐选自磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾和磷酸二氢钾中的至少一种；和/或，所述第一碱金属氢氧化物选自氢氧化钠和/或氢氧化钾；和/或，第二碱金属氢氧化物选自氢氧化钠和/或氢氧化钾；b、所述替米沙坦与第一碱金属氢氧化物的质量之和占含药丸芯的总质量的百分数为10-20wt％；c、所述磷酸碱金属盐与第二碱金属氢氧化物的质量之和占含药丸芯的总质量的百分数为20-30wt％；d、所述含药丸芯还包括填充剂、粘合剂和润滑剂中的至少一种，优选地，以含药丸芯的总质量为基准，所述含药丸芯还包括40-60wt％的填充剂、5-7wt％的粘合剂和2-4wt％的润滑剂；优选地，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、糊精和壳聚糖中的至少一种；优选地，所述粘合剂选用聚维酮、羟丙甲纤维素、羟乙纤维素、羟丙纤维素、乙基纤维素和甲基纤维素至少一种；优选地，所述润滑剂选用聚乙二醇、聚乙烯醇、山嵛酸甘油酯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯和棕榈酸甘油酯中的至少一种；e、以含药丸芯的总质量为基准，所述含药丸芯中还包括0.5-1.2wt％的增稠剂，优选地，所述增稠剂选自角豆胶、阿拉伯胶、虫胶、角叉菜胶、黄原胶、西黄蓍胶、瓜耳胶和海藻酸钠中的至少一种。4.根据权利要求1-3中任一所述的替米沙坦微丸，其特征在于，所述生物粘附膜包衣层满足如下(1)-(3)中的至少一项：(1)所述粘附剂选自羟乙纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素、壳聚糖、聚卡波非和卡波姆中的至少一种；和/或，所述水溶性材料选自乳糖、蔗糖、山梨醇、木糖醇、阿力糖、海藻糖和氯化钠中的至少一种；和/或，所述肠溶材料选自醋酸纤维素酞酸酯、聚丙烯醇酞酸酯、甲基丙烯酸共聚物、醋酸纤维素苯三酸酯、羟丙甲纤维素酞酸酯和丙烯酸树脂中的至少一种；(2)所述含药丸芯与生物粘附膜包衣层的质量比为263：35-40；(3)以生物粘附膜包衣层的总质量为基准，所述粘附剂含量为60-80wt％，致孔颗粒含量为20-40wt％，其中，致孔颗粒中，肠溶材料与水溶性材料的质量比为1：7-12。5.一种制备权利要求1-4中任一所述的替米沙坦微丸的方法，其特征在于，包括，含药丸芯的制备步骤：将所述含药丸芯的各组分与溶剂混合制成软材，采用挤出滚圆法将所述软材制成含药丸芯；致孔颗粒制备步骤：将肠溶材料与溶剂混合制成制粒液，采用制粒液对所述水溶性材料进行流化制粒，制成致孔颗粒；
包衣液制备与包衣步骤：将粘附剂和致孔颗粒分散于溶剂中，制得包衣液，流化包衣法采用所述包衣液对所述含药丸芯进行包衣，干燥，制得替米沙坦微丸。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述替米沙坦微丸的制备过程中，采用的溶剂为水；和/或，所述制粒液的固含量为15-30wt％；和/或，所述包衣液的固含量为30-40wt％。7.根据权利要求5或6所述的替米沙坦微丸的制备方法，其特征在于，所述软材的制备方法包括如下步骤：(1)将替米沙坦、粘合剂、第一碱性金属氢氧化物与溶剂混合，得到含药粘合剂溶液；(2)将含药丸芯的其他组分混合，加入含药粘合剂溶液制备含药软材。8.根据权利要求7所述的替米沙坦微丸的制备方法，其特征在于，所述含药粘合剂溶液的固含量为25-40wt％。9.一种药物制剂，包括权利要求1-4中任一所述的替米沙坦微丸或者权利要求5-8中任一所述的制备方法制得的替米沙坦微丸，以及药学上可接受的辅料。10.根据权利要求9所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂的剂型为胶囊剂。
技术总结本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种替米沙坦微丸及其制备方法和药物制剂，替米沙坦微丸，包括含药丸芯和包覆于所述含药丸芯外的生物粘附膜包衣层，所述生物粘附膜包衣层包括粘附剂和含肠溶材料和水溶性材料的致孔颗粒，所述含药丸芯包括质量比为30：4-7的替米沙坦与第一金属氢氧化物以及质量比为51-71:4.5-11的磷酸碱金属盐与第二碱金属氢氧化物，该微丸避免药物因胃肠道pH变化而出现反复溶解、析出过程，保证替米沙坦的溶解和吸收，进而提高替米沙坦的溶出和生物利用度，降低用药剂量，降低不良反应，达到“减毒增效”的结果。的结果。
技术研发人员：李莎莎
受保护的技术使用者：苏州中化药品工业有限公司
技术研发日：2022.06.13
技术公布日：2022/11/1
