一种制备吡唑类衍生物的绿色三组分氧化环合方法

1.本发明涉及绿色化学和有机合成技术领域，尤其涉及一种制备吡唑类衍生物的绿色三组分氧化环合方法。


背景技术：

2.吡唑啉及吡唑类衍生物是一类重要的含氮杂环化合物，具有一定的药物作用和广泛的生物活性，是许多天然产物以及药物活性分子的中间体，其展现出了广泛及可调节的理化性质，在医药、化学生物学及材料化学领域有着广泛的应用。例如，apixaban已经被批准作为抗血栓及中风的药物。许多其他含有2-吡唑啉的分子在治疗血栓、癌症、抑郁症、高血压、肥胖症、细菌感染及糖尿病方面有着良好的药物活性。吡唑类化合物在医药及农药领域中，有着广泛而重要的应用。在化学生物学领域，2-吡唑啉是一类重要的荧光发色团，在活细胞荧光显微镜成像方面有重要应用，也可以作为多种金属离子的荧光化学传感器。此外，在材料领域，吡唑啉由于其独特的光电性质，在材料领域可以作为有机光电器件，例如发光二极管及染料敏化太阳能电池等。吡唑结构在染料及高分子材料螯合剂方面，有重要的应用。含有2-吡唑啉结构的功能分子具体如图1所示。
3.目前已有一些新近发展的合成吡唑啉的方法(1.t.vahedpour,m.hamzeh-mivehroud,s.hemmati and s.dastmalchi,chemistryselect,2021,6,6483-6506.2.z.wang,y.yang,f.gao,z.wang,q.luo and l.fang,org.lett.,2018,20,934-937.3.k.alex,a.tillack,n.schwarz and m.beller,org.lett.,2008,10,2377-2379.4.d.-y.zhang,l.shao,j.xu and x.-p.hu,acs catal,2015,5,5026-5030.5.m.-n.yang,d.-m.yan,q.-q.zhao,j.-r.chen and w.-j.xiao,org.lett.,2017,19,5208-5211.6.x.-q.hu,j.-r.chen,q.wei,f.-l.liu,q.-h.deng,a.m.beauchemin and w.-j.xiao,angew.chem.int.ed.,2014,53,12163-12167.7.m.chen,l.-j.wang,p.-x.ren,x.-y.hou,z.fang,m.-n.han and w.li,org.lett.,2018,20,510-513.8.s.safaei,i.mohammadpoor-baltork,a.r.khosropour,m.moghadam,s.tangestaninejad and v.mirkhani,adv.synth.catal.,2012,354,3095-3104.9.x.-b.wu,q.gao,j.-j.fan,z.-y.zhao,x.-q.tu,h.-q.cao and j.yu,org.lett.,2021,23,9134-9139.10.wu,q.；liu,p.；pan,y.m.；xu,y.l.；wang,h.s.rsc adv.2012,2,10167-10170.11.annes,s.b.；vairaprakash,p.；ramesh,s.rsc adv.2018,8,30071-30075.)。
4.但最常用的合成吡唑啉通用的方法主要有2种：1)肼与α,β-不饱和酮的缩合反应.(b.varghese,s.n.al-busafi,f.o.suliman and s.m.z.al-kindy,rsc adv.,2017,7,46999-47016.)2)腈亚胺与烯烃的[3+2]环加成反应(1.m.p.sibi,l.m.stanley and c.p.jasperse,j.am.chem.soc.,2005,127,8276-8277.2.g.wang,x.liu,t.huang,y.kuang,l.lin and x.feng,org.lett.,2013,15,76-79.3.a.singh,a.l.loomer and g.p.roth,org.lett.,2012,14,5266-5269.4.c.spiteri,s.keeling and j.e.moses,org.lett.,2010,12,3368-3371.5.a.l.gerten,m.c.slade,k.m.pugh and l.m.stanley,
org.biomol.chem.,2013,11,7834.6.l.tu,l.gao,x.wang,r.shi,r.ma,j.li,x.lan,y.zheng and j.liu,j.org.chem.,2021,86,559-573.)。肼与各种α,β-不饱和酮的缩合反应19世纪由fisher和knoevenagel报道，今天仍然是合成吡唑啉最受欢迎的经典反应。而腈亚胺与烯烃的[3+2]环加成反应虽然能以高产率合成各种多样取代的2-吡唑啉，但从商品化的原料(肼、醛或酰氯、烯烃)出发不仅需要4步反应，而且需要从腙或者酰肼制备腈亚胺的前体——腙酰卤。该前体稳定性不高，而且需要用到化学计量的卤代试剂(pph3/ccl4或者ncs)，从而产生化学计量的有机废物。而合成吡唑的方法较为多样，但同样存着大量有机废物产生的问题。
[0005]
从绿色化学以及可持续发展的角度，已有的方法还存在一定的不足。因此，针对已有问题，开发一种绿色、安全、廉价、适用范围广特别是具有较大可调节性的制备吡唑啉和吡唑类衍生物的一锅三组分反应意义重大。


技术实现要素：

[0006]
本发明提供了一种制备吡唑类衍生物的绿色三组分氧化环合方法，该方法简单、经济、绿色环保、适用性广泛，有极大的灵活性易于改变结构，具有规模化生产的良好前景。
[0007]
本发明的第一个目的是提出了一种式(i)或式(ⅱ)所示的吡唑类衍生物：
[0008][0009]
其中，r1为取代的芳香基或烷基，所述的取代为具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、氰基、酮羰基、三氟甲氧基或三氟甲基；r2为氢、烷基、酯基、酮羰基、氰基、芳香基、芳香杂环基或三氟甲基；r3为氢、烷基、酯基、酮羰基、氰基、芳香基、芳香杂环基或三氟甲基；r4为氢、烷基、酯基、酮羰基、氰基、芳香基、芳香杂环基或三氟甲基；r5为氢、烷基、酯基、酮羰基、氰基、芳香基、芳香杂环基或三氟甲基，r6为烷基、脂环烃基、芳香基、酯基、吡啶基或含氮杂环基。上述吡唑类衍生物包括2-吡唑啉及其他吡唑类衍生物。
[0010]
优选地，r1为取代的苯基或烷基，所述的取代为具有一个或多个选自下组的取代基：卤素(-f、-cl、-br)、氰基(-cn)、三氟甲氧基(-ocf3)、三氟甲基(cf3)；r2为氢或甲基；r3为烷基、酯基、氰基、芳香基或芳香杂环基；r4为氢或酯基；r5为氢，r6为含氮杂环基或取代或未取代的芳香基，所述的取代具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、甲基、三氟甲基。
[0011]
吡唑类衍生物选自如下任一结构：
[0012][0013]
3.0，肼与溴盐或氯盐的摩尔比为1:0.1-1.5，肼与氧化剂的摩尔比为1:1-4。
[0019]
进一步优选，所述的肼与氧化剂的摩尔比为1:3.0-3.5。肼与醛的摩尔比为1:1.1，肼与烯烃或炔烃的摩尔比为1:2，肼与溴盐或氯盐的摩尔比为1:1.2。
[0020]
进一步优选，所述的肼为芳基肼。
[0021]
优选地，所述的溴盐为溴化钾，氯盐为氯化钾。
[0022]
优选地，碱性条件为加入碳酸钾或碳酸铯，肼与碳酸钾或碳酸铯的摩尔比为1:2.5-3.5。
[0023]
优选地，所述的溶剂为有机溶剂与水的混合物，所述的有机溶剂选自四氢呋喃、乙腈(mecn)、叔丁醇和乙醚中的一种。有机溶剂与水的体积比为5-20:1，溶剂的用量以醛的用量为准，1mmol醛加入10/3ml的溶剂。进一步优选，有机溶剂与水的体积比为10:1。
[0024]
优选地，所述的反应条件为反应温度0℃-25℃，反应时间1-8h。
[0025]
优选地，反应结束后得到的产物进行后处理，得到吡唑类衍生物的具体步骤为：反应结束后，饱和na2so3溶液淬灭，采用乙酸乙酯萃取，收集有机相，有机相使用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析得吡唑类衍生物。柱层析的具体步骤为：采用正相硅胶柱层析，石油醚和乙酸乙酯按体积比从20:1到10:1梯度洗脱。
[0026]
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明首次实现了以oxone为氧化剂的一锅三组分反应制备吡唑类衍生物(特别是2-吡唑啉)的绿色方法，反应是三组分，具有较大的可调节性。除此之外，不仅避免了有害的有机卤代试剂的使用，而且将4步反应缩短为1步，大幅提高了效率。反应条件温和，试剂易得廉价，对空气水不敏感，操作简单，产率高，安全环保，符合绿色化学理念，适用性更加广泛，具有广阔的发展前景和应用前景。
附图说明
[0027]
图1是含有2-吡唑啉结构的功能分子；
[0028]
图2是实施例1得到的产物的氢谱图；
[0029]
图3是实施例1得到的产物的碳谱图；
[0030]
图4是实施例1得到的产物的氟谱图；
[0031]
图5是实施例1得到的产物的质谱图；
[0032]
图6是实施例1得到的产物的红外表征图；
[0033]
图7是实施例2得到的产物的氢谱图；
[0034]
图8是实施例2得到的产物的碳谱图；
[0035]
图9是实施例2得到的产物的氟谱图；
[0036]
图10是实施例2得到的产物的质谱图；
[0037]
图11是实施例2得到的产物的红外表征图；
[0038]
图12是实施例22得到的产物的氢谱图；
[0039]
图13是实施例22得到的产物的碳谱图；
[0040]
图14是实施例22得到的产物的氟谱图；
[0041]
图15是实施例22得到的产物的质谱图；
[0042]
图16是实施例22得到的产物的红外表征图。
具体实施方式
[0043]
下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。以下实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照本领域常规条件或按照制造厂商建议的条件；所使用的原料、试剂等，如无特殊说明，视为可以通过常规市场等商业途径得到的原料和试剂。本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。下述实施实例中，肼采用商品化的较为稳定的盐酸盐形式，加入1当量的碱即可游离出肼。
[0044]
红外光谱于bruker tensor 27红外光谱仪上测试。核磁共振氢谱、碳谱及氟谱于bruker aviii-400波谱仪上测试(1h 400mhz；
13
c 100mhz；
19
f 376mhz)。化学位移以ppm为单位，以氯仿溶剂峰作为内标(1h 7.26ppm；
13
c 77.16ppm)。高分辨质谱于thermo scientific ltq orbitrap xl系统或者bruker solarix system系统上测试。
[0045]
实施例1
[0046][0047]
取5ml圆底烧瓶，称取2a(46mg，0.33mmol)于瓶中，加入1ml mecn,0.1ml水，冰水浴冷却，加入1a(69mg 0.3mmol)，3a(54μl，0.6mmol),kbr(43mg,0.36mmol)，k2co3(145mg,1.05mmol)，加入oxone(276mg,0.9mmol)保持10分钟后撤去冰浴，室温搅拌反应3小时。反应完成后，饱和亚硫酸钠淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相后，饱和氯化钠洗涤一次。无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析即可得目标产物3-(4-氯苯基)-1-(4-三氟甲氧基苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯4aaa(产率86％)。纯度由核磁共振氢谱确证，氢谱干净，杂峰少，纯度大于95％。
[0048]
如图2-6所示，该化合物的表征数据如下：ir(neat,cm-1
):2956,2924,2852,1744,1609,1512,1258,1204,1162,832.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ:7.63(d,j＝8.8hz,2h),7.37(d,j＝8.8hz,2h),7.15(d,j＝8.8hz,2h),7.08(d,j＝9.2hz,2h),4.82(dd,j＝12.8,6.4hz,1h),3.77(s,3h),3.67(dd,j＝17.2,12.8hz,1h),3.43(dd,j＝17.2,6.4hz,1h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ:171.5,146.7,143.2,142.5,135.2,130.3,129.0(2
×
c),127.2(2
×
c),122.4(2
×
c),120.8(q,j＝254hz),113.7(2
×
c),61.8,53.1,38.4.
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ:-57.8(3
×
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18h15
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+
399.0718,found 399.0717.
[0049]
实施例2
[0050][0051]
取5ml圆底烧瓶,称取2a(46mg，0.33mmol)于瓶中，加入1ml mecn,0.1ml水，冰水浴冷却，加入1a(69mg 0.3mmol)，3a(54μl，0.6mmol)，kbr(43mg，0.36mmol)，k2co3(145mg,1.05mmol)，加入oxone(323mg,1.05mmol)保持10分钟后撤去冰浴，室温搅拌反应6小时。反应完成后，饱和亚硫酸钠淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相后，饱和氯化钠洗涤一次。无水
硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析即可得目标产物3-(4-氯苯基)-1-(4-三氟甲氧基苯基)-1h-吡唑-5-羧酸甲酯4aaa’(产率65％)。纯度由核磁共振氢谱确证，氢谱干净，杂峰少，纯度大于95％。
[0052]
如图7-11所示，该化合物的表征数据如下：ir(neat,cm-1
):1731,1511,1444,1265,1222,1173,1145,1111,839.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ:7.79(d,j＝8.8hz,2h),7.54(d,j＝9.2hz,2h),7.40(d,j＝8.8hz,2h),7.33(d,j＝8.8hz,2h),7.31(s,1h),3.84(s,3h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ:159.5,150.9,149.2,138.5,134.6,134.5,130.5,129.2(2
×
c),127.7(2
×
c),127.2(2
×
c),121.2(2
×
c),120.5(q,j＝256hz),109.9,52.4.
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ:-57.8(3
×
f).hrms(esi)m/z calculated for c
18h13
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+
397.0561,found 397.0559.
[0053]
实施例3
[0054][0055]
取5ml圆底烧瓶,称取2a(46mg，0.33mmol)于瓶中，加入1ml乙醚,0.1ml水，冰水浴冷却，加入1b(64mg 0.3mmol)，3a(54μl，0.6mmol),kbr(43mg,0.36mmol)，k2co3(145mg,1.05mmol)，加入oxone(276mg,0.9mmol)保持10分钟后撤去冰浴，室温搅拌反应3小时。反应完成后，饱和亚硫酸钠淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相后，饱和氯化钠洗涤一次。无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析即可得目标产物3-(4-氯苯基)-1-(4-三氟甲基苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯4baa(产率85％)。纯度由核磁共振氢谱确证，氢谱干净，杂峰少，纯度大于95％。该化合物的表征数据如下：ir(neat,cm-1
):2957,2361,1747,1613,1526,1400,1323,1270,1110,828.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ:7.65(d,j＝8.8hz,2h),7.52(d,j＝8.4hz,2h),7.38(d,8.8hz,2h),7.12(d,j＝8.4hz,2h),4.89(dd,j＝12.8,6.0hz,1h),3.77(s,3h),3.67(dd,j＝17.2,12.8hz,1h),3.44(dd,j＝17.2,6.0hz,1h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ:171.2,147.6,146.5,135.4,130.1,129.1(2
×
c),127.4(2
×
c),126.7(q,j＝4hz,2
×
c),124.9(q,j＝269hz),121.4(q,j＝32hz),112.4(2
×
c),61.1,53.1,38.3.
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ:-61.3(3
×
f).hrms(esi)m/z calculated for c
18h15
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+
383.0769,found 383.0769.
[0056]
实施例4
[0057][0058]
取5ml圆底烧瓶,称取2a(46mg，0.33mmol)于瓶中，加入1ml叔丁醇,0.1ml水，冰水浴冷却，加入1c(60mg 0.3mmol)，3a(54μl，0.6mmol),kbr(43mg,0.36mmol)，k2co3(104mg,0.75mmol)，加入oxone(276mg,0.9mmol)保持10分钟后撤去冰浴，室温搅拌反应3小时。反应完成后，饱和亚硫酸钠淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相后，饱和氯化钠洗涤一次。无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析即可得目标产物3-(4-氯苯基)-1-(五氟苯基)-4,5-二
6.97(m,4h),4.79(dd,j＝12.8,6.8hz,1h),3.76(s,3h),3.64(dd,j＝17.2,12.8hz,1h),3.40(dd,j＝17.2,6.8hz,1h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ:171.8,157.4(d,j＝237hz),146.2,141.1(d,j＝2hz),134.9,130.5,129.0(2
×
c),127.1(2
×
c),115.9(d,j＝22hz,2
×
c),114.3(d,j＝7hz,2
×
c),62.4,53.0,38.3.
19
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17h15
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+
333.0801,found 333.0796.
[0065]
实施例7
[0066][0067]
取5ml圆底烧瓶,称取2a(46mg，0.33mmol)于瓶中，加入1ml乙醚,0.1ml水，冰水浴冷却，加入1f(51mg,0.3mmol)，3a(54μl，0.6mmol),kbr(43mg,0.36mmol)，k2co3(145mg,1.05mmol)，加入oxone(276mg,0.9mmol)保持10分钟后撤去冰浴，室温搅拌反应3小时。反应完成后，饱和亚硫酸钠淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相后，饱和氯化钠洗涤一次。无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析即可得目标产物3-(4-氯苯基)-1-(4-氰苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯4faa(产率65％)。纯度由核磁共振氢谱确证，氢谱干净，杂峰少，纯度大于95％。该化合物的表征数据如下：ir(neat,cm-1
):2955,2854,2216,1746,1602,1517,1402,1208,1174,828.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ:7.65(d,j＝8.8hz,2h),7.54(d,j＝9.2hz,2h),7.38(d,j＝8.8hz,2h),7.09(d,j＝9.2hz,2h),4.91(dd,j＝12.8,5.6hz,1h),3.77(s,3h),3.71(dd,j＝17.6,12.8hz,1h),3.46(dd,j＝17.6,5.6hz,1h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ:170.8,148.7,146.8,135.8,133.7(2
×
c),129.7,129.1(2
×
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×
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×
c),101.8,60.7,53.3,38.3.hrms(esi)m/z calculated for c
18h15
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+
340.0847,found 340.0848.
[0068]
实施例8
[0069][0070]
取5ml圆底烧瓶,称取2a(46mg，0.33mmol)于瓶中，加入1ml四氢呋喃,0.1ml水，冰水浴冷却，加入1g(64mg,0.3mmol)，3a(54μl，0.6mmol),kbr(43mg,0.36mmol)，k2co3(145mg,1.05mmol)，加入oxone(276mg,0.9mmol)保持10分钟后撤去冰浴，室温搅拌反应3小时。反应完成后，饱和亚硫酸钠淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相后，饱和氯化钠洗涤一次。无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析即可得目标产物3-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯4gaa(产率95％)。纯度由核磁共振氢谱确证，氢谱干净，杂峰少，纯度大于95％。该化合物的表征数据如下：ir(neat,cm-1
):2923,2850,2361,1744,1590,1476,1264,1205,1094,823.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ:7.64(d,j＝8.8hz,2h),7.54(d,j＝8.8hz,1h),7.37(d,j＝8.8hz,2h),7.34(d,j＝2.4hz,1h),7.2(dd,j＝8.8,2.4hz,1h),5.44(dd,j＝11.6,4.4hz,1h),3.59(dd,j＝16.8,11.6hz,1h),3.56(s,3h),3.50(dd,j＝16.8,4.4hz,1h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ:170.7,149.1,141.7,135.4,130.3,129.9,
129.3,129.0(2
×
c),127.7,127.4(2
×
c),124.9,124.8,63.8,52.5,38.4.hrms(esi)m/z calculated for c
17h14
o2n2cl3[m+h]
+
383.0115,found 383.0113.
[0071]
实施例9
[0072][0073]
取5ml圆底烧瓶,称取2a(46mg，0.33mmol)于瓶中，加入1ml乙腈,0.1ml水，冰水浴冷却，加入1h(54mg,0.3mmol)，3a(54μl，0.6mmol),kbr(43mg,0.36mmol)，k2co3(145mg,1.05mmol)，加入oxone(276mg,0.9mmol)保持10分钟后撤去冰浴，室温搅拌反应3小时。反应完成后，饱和亚硫酸钠淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相后，饱和氯化钠洗涤一次。无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析即可得目标产物3-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氟苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯4haa(产率75％)。纯度由核磁共振氢谱确证，氢谱干净，杂峰少，纯度大于95％。该化合物的表征数据如下：ir(neat,cm-1
):2957,2925,1747,1601,1506,1436,1260,1212,1092,826.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ:7.63(d,j＝8.8hz,2h),7.62-7.57(m,1h),7.36(d,j＝8.8hz,2h),6.88-6.78(m,2h),5.09(ddd,j＝12.4,5.2,3.6hz,1h),3.67(s,3h),3.61(dd,j＝17.2,12.4hz,1h),3.42(dd,j＝17.2,5.2hz,1h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ:171.3,157.7(dd,j＝241,11hz),151.1(dd,j＝243,11hz),147.4,135.2,130.3,129.9(dd,j＝9,4hz),129.0(2
×
c),127.3(2
×
c),120.7(dd,j＝9,4hz),111.6(dd,j＝22,4hz),104.4(dd,j＝26,24hz),63.9(d,j＝8hz),52.6,38.5.
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ:-119.5(d,j＝2.7hz),-123.3(d,j＝2.6hz).hrms(esi)m/z calculated for c
17h14
o2n2f2cl[m+h]
+
351.0706,found 351.0707.
[0074]
实施例10
[0075][0076]
取5ml圆底烧瓶,称取2a(46mg，0.33mmol)于瓶中，加入1ml四氢呋喃,0.1ml水，冰水浴冷却，加入1i(59mg,0.3mmol)，3a(54μl，0.6mmol),kbr(43mg,0.36mmol)，k2co3(145mg,1.05mmol)，加入oxone(276mg,0.9mmol)保持10分钟后撤去冰浴，室温搅拌反应3小时。反应完成后，饱和亚硫酸钠淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相后，饱和氯化钠洗涤一次。无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析即可得目标产物1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(4-氯苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯4iaa(产率77％)。纯度由核磁共振氢谱确证，氢谱干净，杂峰少，纯度大于95％。该化合物的表征数据如下：ir(neat,cm-1
):2923,2853,1744,1604,1498,1267,1208,1089,1022,755.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ:7.63(d,j＝8.8hz,2h),7.37(d,j＝8.8hz,2h),7.22(dd,j＝6.4,2.8hz,1h),7.05(t,j＝8.8hz,1h),6.84(ddd,j＝8.8,3.6,2.8hz,1h),4.79(dd,j＝12.8,6.4hz,1h),3.77(s,3h),3.66(dd,j＝17.2,12.8hz,1h),3.43(dd,j＝17.2,6.4hz,1h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ:171.3,152.6(d,j＝240hz),147.0,141.5(d,j＝2hz),135.3,130.2,129.0(2
×
c),127.3(2
×
c),121.6(d,j＝19hz),
116.9(d,j＝22hz),115.1,112.0(d,j＝6hz),61.9,53.1,38.4.
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ:-127.8.hrms(esi)m/z calculated for c
17h14
o2n2fcl2[m+h]
+
367.0411,found 367.0410.
[0077]
实施例11
[0078][0079]
取5ml圆底烧瓶,称取2a(46mg，0.33mmol)于瓶中，加入1ml四氢呋喃,0.1ml水，冰水浴冷却，加入1c(64mg 0.3mmol)，3a(54μl，0.6mmol),kbr(43mg,0.36mmol)，k2co3(104mg,0.75mmol)，加入oxone(276mg,0.9mmol)保持10分钟后撤去冰浴，室温搅拌反应3小时。反应完成后，饱和亚硫酸钠淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相后，饱和氯化钠洗涤一次。无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析即可得目标产物3-(4-氯苯基)-1-(2,4,6-三氯苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯4jaa(产率83％)。纯度由核磁共振氢谱确证，氢谱干净，杂峰少，纯度大于95％。该化合物的表征数据如下：ir(neat,cm-1
):2953,1745,1590,1449,1253,1209,1171,1089,1012,824.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ:7.60(d,j＝8.8hz,2h),7.39(s,2h),7.35(d,j＝8.8hz,2h),4.84(dd,j＝12.4,8.8hz,1h),3.74(dd,j＝16.8,8.8hz,1h),3.70(s,3h),3.52(dd,j＝16.8,12.4hz,1h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ:170.2,148.9,138.4,136.6(2
×
c),135.1,133.9,130.5,129.2(2
×
c),128.9(2
×
c),127.3(2
×
c),65.0,52.9,36.8.hrms(esi)m/z calculated for c
17h13
o2n2cl4[m+h]
+
416.9726,found 416.9726.
[0080]
实施例12
[0081][0082]
取5ml圆底烧瓶,称取2b(35mg，0.33mmol)于瓶中，加入1ml mecn,0.1ml水，冰水浴冷却，加入1a(69mg,0.3mmol)，3a(54μl，0.6mmol),kbr(43mg,0.36mmol)，k2co3(145mg,1.05mmol)，加入oxone(276mg,0.9mmol)保持10分钟后撤去冰浴，室温搅拌反应3小时。反应完成后，饱和亚硫酸钠淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相后，饱和氯化钠洗涤一次。无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析即可得目标产物3-苯基-1-(4-三氟甲氧基苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯4aba(产率74％)。纯度由核磁共振氢谱确证，氢谱干净，杂峰少，纯度大于95％。该化合物的表征数据如下：ir(neat,cm-1
):2925,2854,1747,1608,1510,1442,1396,1258,1163,756.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ:7.73-7.70(m,2h),7.43-7.34(m,3h),7.15(d,j＝8.8hz,2h),7.09(d,j＝9.2hz,2h),4.81(dd,j＝12.8,6.4hz,1h),3.77(s,3h),3.71(dd,j＝17.2,12.8hz,1h),3.46(dd,j＝17.2,6.4hz,1h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ:171.7,147.9,143.4,142.3,131.8,129.4,128.8(2
×
c),126.1(2
×
c),122.4(2
×
c),120.8(q,j＝254hz),113.6(2
×
c),61.8,53.1,38.5.
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ:-58.3(3
×
f).hrms(esi)m/z calculated for c
18h16
o3n2f3[m+h]
+
365.1108,found 365.1106.
[0083]
实施例13
[0084][0085]
取5ml圆底烧瓶,称取2c(46mg，0.33mmol)于瓶中，加入1ml mecn,0.1ml水，冰水浴冷却，加入1a(69mg,0.3mmol)，3a(54μl，0.6mmol),kbr(43mg,0.36mmol)，k2co3(145mg,1.05mmol)，加入oxone(276mg,0.9mmol)保持10分钟后撤去冰浴，室温搅拌反应3小时。反应完成后，饱和亚硫酸钠淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相后，饱和氯化钠洗涤一次。无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析即可得目标产物3-(2-氯苯基)-1-(4-三氟甲氧基苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯4aca(产率83％)。纯度由核磁共振氢谱确证，氢谱干净，杂峰少，纯度大于95％。该化合物的表征数据如下：ir(neat,cm-1
):2955,1745,1608,1512,1437,1391,1261,1164,1029,758.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ:7.84-7.82(m,1h),7.42-7.39(m,1h),7.32-7.28(m,2h),7.15(d,j＝8.8hz,2h),7.08(d,j＝9.2hz,2h),4.83(dd,j＝12.8,6.4hz,1h),3.95(dd,j＝17.6,12.8hz,1h),3.78(s,3h),3.65(dd,j＝17.6,6.4hz,1h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ:171.6,147.2,143.2,142.6,132.4,131.0,130.8,130.4,130.2,127.0,122.4(2
×
c),120.8(q,j＝254hz),113.8(2
×
c),62.2,53.0,41.1.
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ:-58.3(3
×
f).hrms(esi)m/z calculated for c
18h15
o3n2f3cl[m+h]
+
399.0718,found399.0719.
[0086]
实施例14
[0087][0088]
取5ml圆底烧瓶,称取2c(46mg，0.33mmol)于瓶中，加入1ml mecn,0.1ml水，冰水浴冷却，加入1a(69mg,0.3mmol)，3a(54μl，0.6mmol),kbr(43mg,0.36mmol)，k2co3(145mg,1.05mmol)，加入oxone(276mg,0.9mmol)保持10分钟后撤去冰浴，室温搅拌反应3小时。反应完成后，饱和亚硫酸钠淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相后，饱和氯化钠洗涤一次。无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析即可得目标产物3-(3-氯苯基)-1-(4-三氟甲氧基苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯4ada(产率82％)。纯度由核磁共振氢谱确证，氢谱干净，杂峰少，纯度大于95％。该化合物的表征数据如下：ir(neat,cm-1
):2956,2922,1746,1605,1512,1436,1392,1260,1164,791.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ:7.70(s,1h),7.57-7.54(m,1h),7.33-7.32(m,2h),7.15(d,j＝8.8hz,2h),7.08(d,j＝9.2hz,2h),4.84(dd,j＝12.8,6.4hz,1h),3.77(s,3h),3.67(dd,j＝17.2,12.8hz,1h),3.43(dd,j＝17.2,6.4hz,1h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ:171.4,146.4,143.0,142.5,134.8,133.6,130.0,129.2,126.0,124.1,122.5(2
×
c),120.7(q,j＝254hz),113.7(2
×
c),61.8,53.1,38.3.
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ:-58.3(3
×
f).hrms(esi)m/z calculated for c
18h15
o3n2f3cl[m+h]
+
399.0718,found 399.0724.
[0089]
实施例15
[0090][0091]
取5ml圆底烧瓶,称取2e(61mg，0.33mmol)于瓶中，加入1ml mecn,0.1ml水，冰水浴冷却，加入1a(69mg,0.3mmol)，3a(54μl，0.6mmol),kbr(43mg,0.36mmol)，k2co3(145mg,1.05mmol)，加入oxone(276mg,0.9mmol)保持10分钟后撤去冰浴，室温搅拌反应3小时。反应完成后，饱和亚硫酸钠淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相后，饱和氯化钠洗涤一次。无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析即可得目标产物3-(4-溴苯基)-1-(4-三氟甲氧基苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯4aea(产率83％)。纯度由核磁共振氢谱确证，氢谱干净，杂峰少，纯度大于95％。该化合物的表征数据如下：ir(neat,cm-1
):2925,2853,1747,1608,1512,1395,1258,1163,1071,828.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ:7.57(d,j＝8.8hz,2h),7.52(d,j＝8.8hz,2h),7.15(d,j＝8.8hz,2h),7.07(d,j＝9.2hz,2h),4.83(dd,j＝12.8,6.4hz,1h),3.77(s,3h),3.67(dd,j＝17.2,12.8hz,1h),3.43(dd,j＝17.2,6.4hz,1h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ:171.5,146.8,143.1,142.5,132.0(2
×
c),130.7,127.5(2
×
c),123.4,122.5(2
×
c),120.7(q,j＝254hz),113.7(2
×
c),61.8,53.1,38.3.
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ:-58.3(3
×
f).hrms(esi)m/z calculated for c
18h15
o3n2f3br[m+h]
+
443.0213,found 443.0210.
[0092]
实施例16
[0093][0094]
取5ml圆底烧瓶,称取2f(41mg，0.33mmol)于瓶中，加入1ml mecn,0.1ml水，冰水浴冷却，加入1a(69mg,0.3mmol)，3a(54μl，0.6mmol),kbr(43mg,0.36mmol)，k2co3(145mg,1.05mmol)，加入oxone(276mg,0.9mmol)保持10分钟后撤去冰浴，室温搅拌反应3小时。反应完成后，饱和亚硫酸钠淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相后，饱和氯化钠洗涤一次。无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析即可得目标产物3-(4-氟苯基)-1-(4-三氟甲氧基苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯4afa(产率73％)。纯度由核磁共振氢谱确证，氢谱干净，杂峰少，纯度大于95％。该化合物的表征数据如下：ir(neat,cm-1
):2924,2854,1740,1607,1508,1443,1257,1210,1160,834.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ:7.74-7.67(m,2h),7.14(d,j＝8.8hz,2h),7.11-7.07(m,2h),7.07(d,j＝9.2hz,2h),4.81(dd,j＝12.8,6.4hz,1h),3.77(s,3h),3.68(dd,j＝17.2,12.8hz,1h),3.43(dd,j＝17.2,6.4hz,1h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ:171.7,163.4(d,j＝248hz),146.9,143.4,142.3(d,j＝2hz),128.0(d,j＝4hz),127.9(d,j＝8hz,2
×
c),122.4(2
×
c),120.7(q,j＝254hz),115.9(d,j＝22hz,2
×
c),113.6(2
×
c),61.8,53.1,38.6.
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ:-58.3(3
×
f),-111.1.hrms(esi)m/z calculated for c
18h15
o3n2f4[m+h]
+
383.1013,found 383.1022.
[0095]
实施例17
[0096][0097]
取5ml圆底烧瓶,称取2g(58mg，0.33mmol)于瓶中，加入1ml mecn,0.1ml水，冰水浴冷却，加入1a(69mg,0.3mmol)，3a(54μl，0.6mmol),kbr(43mg,0.36mmol)，k2co3(145mg,1.05mmol)，加入oxone(276mg,0.9mmol)保持10分钟后撤去冰浴，室温搅拌反应3小时。反应完成后，饱和亚硫酸钠淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相后，饱和氯化钠洗涤一次。无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析即可得目标产物1-(4-三氟甲氧基苯基)-3-(4-三氟甲基苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯4aga(产率72％)。纯度由核磁共振氢谱确证，氢谱干净，杂峰少，纯度大于95％。该化合物的表征数据如下：ir(neat,cm-1
):2926,2854,1747,1608,1511,1403,1326,1266,1067,838.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ:7.80(d,j＝8.0hz,2h),7.64(d,j＝8.0hz,2h),7.16(d,j＝8.8hz,2h),7.10(d,j＝9.2hz,2h),4.88(dd,j＝12.8,6.4hz,1h),3.78(s,3h),3.70(dd,j＝17.2,12.8hz,1h),3.46(dd,j＝17.2,6.4hz,1h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ:171.4,146.2,142.9,142.7,135.2,130.8(q,j＝33hz),126.1(2
×
c),125.8(q,j＝4hz,2
×
c),124.1(q,j＝270hz),122.5(2
×
c),120.8(q,j＝254hz),113.8(2
×
c),61.9,53.2,38.2.
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ:-58.3(3
×
f),-62.7(3
×
f).hrms(esi)m/z calculated for c
19h15
o3n2f6[m+h]
+
433.0981,found 433.0983.
[0098]
实施例18
[0099][0100]
取5ml圆底烧瓶,称取2h(40mg，0.33mmol)于瓶中，加入1ml mecn,0.1ml水，冰水浴冷却，加入1a(69mg,0.3mmol)，3a(54μl，0.6mmol),kbr(43mg,0.36mmol)，k2co3(145mg,1.05mmol)，加入oxone(276mg,0.9mmol)保持10分钟后撤去冰浴，室温搅拌反应3小时。反应完成后，饱和亚硫酸钠淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相后，饱和氯化钠洗涤一次。无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析即可得目标产物3-(对甲基苯基)-1-(4-三氟甲氧基苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯4aha(产率55％)。纯度由核磁共振氢谱确证，氢谱干净，杂峰少，纯度大于95％。该化合物的表征数据如下：ir(neat,cm-1
):2958,1743,1613,1510,1258,1207,1160,1028,813.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ:7.60(d,j＝8.0hz,2h),7.21(d,j＝8.0hz,2h),7.14(d,j＝8.8hz,2h),7.08(d,j＝9.2hz,2h),4.78(dd,j＝12.8,6.4hz,1h),3.76(s,3h),3.68(dd,j＝17.2,12.8hz,1h),3.44(dd,j＝17.2,6.4hz,1h),2.38(s,3h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ:171.8,148.1,143.6,142.2,139.6,129.5(2
×
c),129.0,126.0(2
×
c),122.4(2
×
c),120.8(q,j＝254hz),113.5(2
×
c),61.7,53.0,38.6,21.6.
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ:-58.3(3
×
f).hrms(esi)m/z calculated for c
19h18
o3n2f3[m+h]
+
379.1264,found 379.1264.
[0101]
实施例19
[0102][0103]
取5ml圆底烧瓶,称取2i(36mg，0.33mmol)于瓶中，加入1ml mecn,0.1ml水，冰水浴冷却，加入1a(69mg,0.3mmol)，3a(54μl，0.6mmol),kbr(43mg,0.36mmol)，k2co3(145mg,1.05mmol)，加入oxone(276mg,0.9mmol)保持10分钟后撤去冰浴，室温搅拌反应3小时。反应完成后，饱和亚硫酸钠淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相后，饱和氯化钠洗涤一次。无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析即可得目标产物3-(2-吡啶基)-1-(4-三氟甲氧基苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯4aia(产率69％)。纯度由核磁共振氢谱确证，氢谱干净，杂峰少，纯度大于95％。该化合物的表征数据如下：ir(neat,cm-1
):2955,1747,1512,1394,1258,1209,1159,1027,780.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ:8.57(ddd,j＝4.8,1.6,0.8hz,1h),8.10(d,j＝8.0hz,1h),7.72(td,j＝7.6,1.6hz,1h),7.24(ddd,j＝7.6,4.8,1.2hz,1h),7.16(d,j＝8.8hz,2h),7.10(d,j＝9.2hz,2h),4.88(dd,j＝12.8,6.4hz,1h),3.84(dd,j＝18.0,12.8hz,1h),3.76(s,3h),3.64(dd,j＝18.0,6.4hz,1h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ:171.4,151.0,149.0,142.8,142.7,136.5,123.4(2
×
c),122.5(2
×
c),121.1,120.8(q,j＝254hz),113.8(2
×
c),61.8,53.0,38.4.
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ:-58.3(3
×
f).hrms(esi)m/z calculated for c
17h15
o3n3f3[m+h]
+
366.1060,found 366.1069.
[0104]
实施例20
[0105][0106]
取5ml圆底烧瓶,称取2j(36mg，0.33mmol)于瓶中，加入1ml mecn,0.1ml水，冰水浴冷却，加入1a(69mg,0.3mmol)，3a(54μl，0.6mmol),kbr(43mg,0.36mmol)，k2co3(145mg,1.05mmol)，加入oxone(276mg,0.9mmol)保持10分钟后撤去冰浴，室温搅拌反应3小时。反应完成后，饱和亚硫酸钠淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相后，饱和氯化钠洗涤一次。无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析即可得目标产物3-(3-吡啶基)-1-(4-三氟甲氧基苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯4aja(产率64％)。纯度由核磁共振氢谱确证，氢谱干净，杂峰少，纯度大于95％。该化合物的表征数据如下：ir(neat,cm-1
):2956,1746,1611,1511,1258,1205,1161,1025,805.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ:8.83(d,j＝1.6hz,1h),8.58(dd,j＝4.8,1.6hz,1h),8.07(dt,j＝8.0,2.0hz,1h),7.33(dd,j＝8.0,4.8hz,1h),7.15(d,j＝8.8hz,2h),7.09(d,j＝9.2hz,2h),4.86(dd,j＝12.8,6.4hz,1h)，3.78(s,3h),3.70(dd,j＝17.2,12.8hz,1h),3.47(dd,j＝17.2,6.4hz,1h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ:171.3,150.0,147.1,144.9,142.9,142.7,133.0,127.9,123.7,122.5(2
×
c),120.7(q,j＝254hz),113.8(2
×
c),61.7,53.1,38.0.
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ:-58.3(3
×
f).hrms(esi)m/z calculated for c
17h15
o3n3f3[m+h]
+
366.1060,found 366.1070.
[0107]
实施例21
[0108][0109]
取5ml圆底烧瓶,称取2k(36mg，0.33mmol)于瓶中，加入1ml mecn,0.1ml水，冰水浴冷却，加入1a(69mg,0.3mmol)，3a(54μl，0.6mmol),kbr(43mg,0.36mmol)，k2co3(145mg,1.05mmol)，加入oxone(276mg,0.9mmol)保持10分钟后撤去冰浴，室温搅拌反应3小时。反应完成后，饱和亚硫酸钠淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相后，饱和氯化钠洗涤一次。无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析即可得目标产物3-(4-吡啶基)-1-(4-三氟甲氧基苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯4aka(产率53％)。纯度由核磁共振氢谱确证，氢谱干净，杂峰少，纯度大于95％。该化合物的表征数据如下：ir(neat,cm-1
):2926,2855,1747,1599,1510,1402,1258,1209,1162,1029,825.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ:8.63(d,j＝5.6hz,2h),7.53(d,j＝6.0hz,2h),7.16(d,j＝8.8hz,2h),7.11(d,j＝9.2hz,2h),4.91(d,j＝12.8,6.4hz,1h),3.78(s,3h),3.68(dd,j＝17.2,12.8hz,1h),3.43(dd,j＝17.2,6.4hz,1h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ:171.1,150.2(2
×
c),145.0,143.0,142.4,139.1,122.5(2
×
c),120.7(q,j＝254hz),119.9(2
×
c),114.0(2
×
c),61.8,53.2,37.7.
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ:-58.3(3
×
f).hrms(esi)m/z calculated for c
17h15
o3n3f3[m+h]
+
366.1060,found 366.1060.
[0110]
实施例22
[0111][0112]
取5ml圆底烧瓶,称取2a(46mg，0.33mmol)于瓶中，加入1ml mecn,0.1ml水，冰水浴冷却，加入1a(69mg 0.3mmol)，3b(60mg，0.6mmol),kbr(43mg,0.36mmol)，k2co3(145mg,1.05mmol)，加入oxone(276mg,0.9mmol)保持10分钟后撤去冰浴，室温搅拌反应3小时。反应完成后，饱和亚硫酸钠淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相后，饱和氯化钠洗涤一次。无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析即可得目标产物3-(4-氯苯基)-1-(4-三氟甲氧基苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸乙酯4aab(产率73％)。纯度由核磁共振氢谱确证，氢谱干净，杂峰少，纯度大于95％。如图12-16所示，该化合物的表征数据如下：ir(neat,cm-1
):3061,2985,2933,1744,1607,1513,1386,1259,1095,831.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ:7.63(d,j＝8.8hz,2h),7.37(d,j＝8.8hz,2h),7.14(d,j＝8.8hz,2h),7.08(d,j＝9.2hz,2h),4.81(dd,j＝12.8,6.4hz,1h),4.29-4.17(m,2h),3.66(dd,j＝17.2,12.8hz,1h),3.41(dd,j＝17.2,6.4hz,1h),1.23(t,j＝7.2hz,3h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ:171.0,146.7,143.3,142.4,135.1,130.4,129.0(2
×
c),127.2(2
×
c),122.4(2
×
c),120.8(q,j＝254hz),113.8(2
×
c),62.2,62.0,38.3,14.2.
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ:-58.3(3
×
f).hrms(esi)m/z calculated for c
19h17
o3n2f3cl[m+h]
+
413.0874,found 413.0876.
[0113]
实施例23
[0114][0115]
取5ml圆底烧瓶,称取2a(46mg，0.33mmol)于瓶中，加入1ml mecn,0.1ml水，冰水浴冷却，加入1a(69mg 0.3mmol)，3c(77mg，0.6mmol),kbr(43mg,0.36mmol)，k2co3(145mg,1.05mmol)，加入oxone(276mg,0.9mmol)保持10分钟后撤去冰浴，室温搅拌反应3小时。反应完成后，饱和亚硫酸钠淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相后，饱和氯化钠洗涤一次。无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析即可得目标产物3-(4-氯苯基)-1-(4-三氟甲氧基苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸叔丁酯4aac(产率82％)。纯度由核磁共振氢谱确证，氢谱干净，杂峰少，纯度大于95％。该化合物的表征数据如下：ir(neat,cm-1
):2980,2931,1723,1510,1435,1259,1163,1098,1013,833.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ:7.64(d,j＝8.4hz,2h),7.37(d,j＝8.4hz,2h),7.14(d,j＝9.2hz,2h),7.09(d,j＝9.2hz,2h),4.72(dd,j＝12.8,6.4hz,1h),3.62(dd,j＝17.2,12.8hz,1h),3.37(dd,j＝17.2,6.4hz,1h),1.41(s,9h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ:170.1,146.6,143.4,142.4,135.0,130.6,129.0(2
×
c),127.2(2
×
c),122.3(2
×
c),120.8(q,j＝254hz),113.9(2
×
c),83.1,62.9,38.3,28.0(3
×
c).
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ:-58.3(3
×
f).hrms(esi)m/z calculated for c
21h21
o3n2f3cl[m+h]
+
441.1187,found441.1188.
[0116]
实施例24
[0117][0118]
取5ml圆底烧瓶,称取2a(46mg，0.33mmol)于瓶中，加入1ml mecn,0.1ml水，冰水浴冷却，加入1a(69mg 0.3mmol)，3d(76mg，0.6mmol),kbr(43mg，0.36mmol)，k2co3(145mg,1.05mmol)，加入oxone(276mg,0.9mmol)保持10分钟后撤去冰浴，室温搅拌反应3小时。反应完成后，饱和亚硫酸钠淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相后，饱和氯化钠洗涤一次。无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析即可得目标产物(3ar,6as)-3-(4-氯苯基)-1-(4-三氟甲氧基苯基)-3a,4,5,6-四氢环戊[c]吡唑-6a(1h)-羧酸甲酯4aad(产率75％)。纯度由核磁共振氢谱确证，氢谱干净，杂峰少，纯度大于95％。该化合物的表征数据如下：ir(neat,cm-1
):2956,2872,1738,1609,1510,1388,1258,1159,1091,834.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ:7.66(d,j＝8.8hz,2h),7.36(d,j＝8.8hz,2h),7.11(d,j＝8.8hz,2h),7.04(d,j＝9.2hz,2h),4.14(dd,j＝9.2,4.4hz,1h),3.70(s,3h),2.75(ddd,j＝13.2,9.2,6.0hz,1h),2.30-2.18(m,2h),1.96-1.85(m,2h),1.74-1.63(m,1h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ:173.3,148.1,142.0,141.2,134.6,130.1,129.0(2
×
c),127.4(2
×
c),122.3(2
×
c),120.8(q,j＝254hz),113.8(2
×
c),79.4,59.9,53.2,35.9,33.2,26.4.
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ:-58.3(3
×
f).hrms(esi)m/z calculated for c
21h19
o3n2f3cl[m+h]
+
439.1031,found 439.1037.
[0119]
实施例25
[0120][0121]
取5ml圆底烧瓶,称取2a(46mg，0.33mmol)于瓶中，加入1ml mecn,0.1ml水，冰水浴冷却，加入1a(69mg 0.3mmol)，3e(84mg，0.6mmol),kbr(43mg,0.36mmol)，k2co3(145mg,1.05mmol)，加入oxone(276mg,0.9mmol)保持10分钟后撤去冰浴，室温搅拌反应3小时。反应完成后，饱和亚硫酸钠淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相后，饱和氯化钠洗涤一次。无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析即可得目标产物(3ar,7as)-3-(4-氯苯基)-1-(4-三氟甲氧基苯基)-1,3a,4,5,6,7-四氢-7ah-吲唑-7a-羧酸甲酯4aae(产率83％)。纯度由核磁共振氢谱确证，氢谱干净，杂峰少，纯度大于95％。该化合物的表征数据如下：ir(neat,cm-1
):2949,2866,1735,1603,1504,1257,1162,1090,834.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ:7.63(d,j＝8.8hz,2h),7.36(d,j＝8.8hz,2h),7.15(d,j＝9.2hz,2h),7.12(d,j＝9.6hz,2h),3.81(t,j＝6.4hz,1h),3.67(s,3h),2.33-2.18(m,2h),1.97-1.89(m,1h),1.71-1.60(m,3h),1.52-1.40(m,2h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ:174.0,150.4,143.2,142.7,134.7,130.2,129.0(2
×
c),127.6(2
×
c),121.9(2
×
c),120.7(q,j＝254hz),117.2(2
×
c),72.8,52.9,50.7,25.0,23.5,19.1,18.3.
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ:-58.2(3
×
f).hrms(esi)m/z calculated for c
22h21
o3n2f3cl[m+h]
+
453.1187,found 453.1190.
[0122]
实施例26
[0123][0124]
取5ml圆底烧瓶,称取2a(46mg，0.33mmol)于瓶中，加入1ml mecn,0.1ml水，冰水浴冷却，加入1a(69mg 0.3mmol)，3f(60mg，0.6mmol),kbr(43mg,0.36mmol)，k2co3(145mg,1.05mmol)，加入oxone(276mg,0.9mmol)保持10分钟后撤去冰浴，室温搅拌反应3小时。反应完成后，饱和亚硫酸钠淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相后，饱和氯化钠洗涤一次。无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析即可得目标产物3-(4-氯苯基)-5-甲基-1-(4-三氟甲氧基苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯4aaf(产率81％)。纯度由核磁共振氢谱确证，氢谱干净，杂峰少，纯度大于95％。该化合物的表征数据如下：ir(neat,cm-1
):2953,1747,1605,1506,1382,1258,1164,1090,832.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ:7.61(d,j＝8.8hz,2h),7.37(d,j＝8.8hz,2h),7.12(d,j＝9.2hz,2h),7.07(d,j＝9.2hz,2h),3.78(s,3h),3.69(d,j＝16.8hz,1h),3.28(d,j＝16.8hz,1h),1.65(s,3h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ:173.8,144.9,142.7,141.9,134.9,130.6,129.0(2
×
c),127.1(2
×
c),122.2(2
×
c),120.7(q,j＝254hz),115.2(2
×
c),69.3,53.3,48.2,21.2.
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ:-58.3(3
×
f).hrms(esi)m/z calculated for c
19h17
o3n2f3cl[m+h]
+
413.0874,found 413.0873.
[0125]
实施例27
[0126][0127]
取5ml圆底烧瓶,称取2a(46mg，0.33mmol)于瓶中，加入1ml mecn,0.1ml水，冰水浴冷却，加入1a(69mg 0.3mmol)，3g(32mg，0.6mmol),kbr(43mg,0.36mmol)，k2co3(145mg,1.05mmol)，加入oxone(276mg,0.9mmol)保持10分钟后撤去冰浴，室温搅拌反应3小时。反应完成后，饱和亚硫酸钠淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相后，饱和氯化钠洗涤一次。无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析即可得目标产物3-(4-氯苯基)-1-(4-三氟甲氧基苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-腈4aag(产率76％)。纯度由核磁共振氢谱确证，氢谱干净，杂峰少，纯度大于95％。该化合物的表征数据如下：ir(neat,cm-1
):2924,2854,1605,1505,1385,1220,1162,1090,1011,832.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ:7.64(d,j＝8.8hz,2h),7.41(d,j＝8.8hz,2h),7.24(s,4h),5.00(dd,j＝10.0,7.6hz,1h),3.67(d,j＝10.4hz,1h),3.66(d,j＝7.2hz,1h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ:148.0,143.8,142.3,136.1,129.4,129.3(2
×
c),127.4(2
×
c),122.6(2
×
c),120.7(q,j＝254hz),116.8,115.3(2
×
c),50.3,39.0.
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ:-58.2(3
×
f).hrms(esi)m/z calculated for c
17h12
on3f3cl[m+h]
+
366.0616,found 366.0619.
[0128]
实施例28
[0129][0130]
取5ml圆底烧瓶,称取2a(46mg，0.33mmol)于瓶中，加入1ml mecn,0.1ml水，冰水浴冷却，加入1a(69mg 0.3mmol)，3h(42mg，0.6mmol),kbr(43mg,0.36mmol)，k2co3(145mg,1.05mmol)，加入oxone(276mg,0.9mmol)保持10分钟后撤去冰浴，室温搅拌反应3小时。反应完成后，饱和亚硫酸钠淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相后，饱和氯化钠洗涤一次。无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析即可得目标产物3-(4-氯苯基)-1-(4-三氟甲氧基苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-乙酮4aah(产率58％)。纯度由核磁共振氢谱确证，氢谱干净，杂峰少，纯度大于95％。该化合物的表征数据如下：ir(neat,cm-1
):2922,1722,1606,1511,1390,1258,1211,1162,1094,829.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ:7.64(d,j＝8.4hz,2h),7.38(d,j＝8.4hz,2h),7.15(d,j＝8.8hz,2h),7.01(d,j＝9.2hz,2h),4.67(dd,j＝13.2,7.6hz,1h),3.68(dd,j＝17.6,13.2hz,1h),3.21(dd,j＝17.6,7.6hz,1h),2.14(s,3h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ:207.5,146.9,143.2,142.6,135.4,130.1,129.1(2
×
c),127.2(2
×
c),122.7(2
×
c),120.7(q,j＝254hz),113.4(2
×
c),69.1,37.6,24.9.
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ:-58.3(3
×
f).hrms(esi)m/z calculated for c
18h15
o2n2clf3[m+h]
+
383.0769,found 383.0767.
[0131]
实施例29
[0132][0133]
取5ml圆底烧瓶,称取2a(46mg，0.33mmol)于瓶中，加入1ml mecn,0.1ml水，冰水浴冷却，加入1a(69mg 0.3mmol)，3i(63mg，0.6mmol),kbr(43mg,0.36mmol)，k2co3(145mg,1.05mmol)，加入oxone(276mg,0.9mmol)保持10分钟后撤去冰浴，室温搅拌反应3小时。反应完成后，饱和亚硫酸钠淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相后，饱和氯化钠洗涤一次。无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析即可得目标产物3-(4-氯苯基)-1-(4-三氟甲氧基苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-吡啶4aai(产率56％)。纯度由核磁共振氢谱确证，氢谱干净，杂峰少，纯度大于95％。该化合物的表征数据如下：ir(neat,cm-1
):2923,1603,1509,1387,1260,1160,1093,1002,832.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ:8.63(dt,j＝4.0,1.6hz,1h),7.66-7.61(m,3h),7.35(d,j＝8.8hz,2h),7.23-7.20(m,2h),7.06-7.01(m,4h),5.42(dd,j＝12.8,6.8hz,1h),3.90(dd,j＝17.2,12.8hz,1h),3.24(dd,j＝17.2,6.8hz,1h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ:161.0,150.0,146.9,143.3,142.0,137.7,134.8,130.8,128.9(2
×
c),127.2(2
×
c),123.0,122.2(2
×
c),120.7(q,j＝254hz),120.4,113.8(2
×
c),66.0,42.2.
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ:-58.3(3
×
f).hrms(esi)m/z calculated for c
21h16
on3f3cl[m+h]
+
418.0929,found418.0936.
[0134]
实施例30
[0135][0136]
取5ml圆底烧瓶,称取2a(46mg，0.33mmol)于瓶中，加入1ml mecn,0.1ml水，冰水浴冷却，加入1a(69mg 0.3mmol)，3j(63mg，0.6mmol),kbr(43mg,0.36mmol)，k2co3(145mg,1.05mmol)，加入oxone(276mg,0.9mmol)保持10分钟后撤去冰浴，室温搅拌反应3小时。反应完成后，饱和亚硫酸钠淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相后，饱和氯化钠洗涤一次。无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析即可得目标产物3-(4-氯苯基)-5-苯基-1-(4-三氟甲氧基苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑4aaj(产率52％)。纯度由核磁共振氢谱确证，氢谱干净，杂峰少，纯度大于95％。该化合物的表征数据如下：ir(neat,cm-1
):2924,2853,1605,1507,1386,1258,1162,1092,830.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ:7.64(d,j＝8.8hz,2h),7.38-7.34(m,4h),7.31-7.27(m,3h),7.02(s,4h),5.25(dd,j＝12.4,7.2hz,1h),3.83(dd,j＝17.2,12.4hz,1h),3.13(dd,j＝17.2,7.2hz,1h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ:146.5,143.5,142.0,141.9,134.7,131.1,129.5(2
×
c),129.0(2
×
c),128.1,127.1(2
×
c),125.9(2
×
c),122.1(2
×
c),120.8(q,j＝254hz),114.0(2
×
c),64.9,43.8.
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ:-58.3(3
×
f).hrms(esi)m/z calculated for c
22h15
on2f3cl[m-h2+h]
+
415.0820,found 415.0820.
[0137]
实施例31
[0138][0139]
取5ml圆底烧瓶,称取2a(46mg，0.33mmol)于瓶中，加入1ml mecn,0.1ml水，冰水浴冷却，加入1a(69mg 0.3mmol)，3k(103mg，0.6mmol),kbr(43mg,0.36mmol)，k2co3(145mg,1.05mmol)，加入oxone(276mg,0.9mmol)保持10分钟后撤去冰浴，室温搅拌反应3小时。反应完成后，饱和亚硫酸钠淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相后，饱和氯化钠洗涤一次。无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析即可得目标产物3-(4-氯苯基)-1-(4-三氟甲氧基苯基)-5-(4-三氟甲基苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑4aak(产率43％)。纯度由核磁共振氢谱确证，氢谱干净，杂峰少，纯度大于95％。该化合物的表征数据如下：ir(neat,cm-1
):2927,1509,1325,1260,1215,1168,1129,1069,842.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ:7.63(d,j＝8.8hz,2h),7.62(d,j＝8.0hz,2h),7.43(d,j＝8.0hz,2h),7.37(d,j＝8.8hz,2h),7.05(d,j＝8.8hz,2h),6.98(d,j＝9.2hz,2h),5.32(dd,j＝12.4,7.2hz,1h),3.88(dd,j＝17.2,12.4hz,1h),3.11(dd,j＝17.2,7.2hz,1h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ:146.6,145.9,143.2,142.3,135.1,130.7,130.4(q,j＝32hz),129.0(2
×
c),127.2(2
×
c),126.6(q,j＝4hz,2
×
c),126.4(2
×
c),124.0(q,j＝270hz),122.3(2
×
c),120.7(q,j＝254hz),114.0(2
×
c),64.4,43.6.
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ:-57.9(3
×
f).-62.8(3
×
f).hrms(esi)m/z calculated for c
23h14
on2f6cl[m-h2+h]
+
483.0693,found 483.0695.
[0140]
实施例32
[0141][0142]
取5ml圆底烧瓶，称取2a(46mg，0.33mmol)于瓶中，加入1ml mecn，0.1ml水，冰水浴冷却，加入1a(69mg 0.3mmol)，3l(86mg，0.6mmol)，kbr(43mg，0.36mmol)，k2co3(145mg，1.05mmol)，加入oxone(276mg，0.9mmol)保持10分钟后撤去冰浴，室温搅拌反应3小时。反应完成后，饱和亚硫酸钠淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相后，饱和氯化钠洗涤一次。无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析即可得目标产物3-(4-氯苯基)-1-(4-三氟甲氧基苯基)-1h-吡唑-4,5-二羧酸甲酯4aal(产率68％)。纯度由核磁共振氢谱确证，氢谱干净，杂峰少，纯度大于95％。该化合物的表征数据如下：ir(neat，cm-1
):2955，1740，1511，1453，1262，1098，1062，1006，838.1h nmr(400mhz，cdcl3)δ:7.69(d，j＝8.8hz，2h)，7.58(d，j＝9.2hz，2h)，7.41(d，j＝8.8hz，2h)，7.37(d，j＝8.8hz，2h)，3.88(s，3h)，3.84(s，3h).
13
c nmr(100mhz，cdcl3)δ:163.3，160.4，151.2，149.5，137.3，137.0，135.3，130.2(2
×
c)，129.7，128.7(2
×
c)，126.4(2
×
c)，121.7(2
×
c)，120.5(q，j＝257hz)，114.7，53.5，52.5.
19
f nmr(376mhz，cdcl3)δ:-57.9(3
×
f).hrms(esi)m/z calculated for c
20h15
o5n2f3cl[m+h]
+
455.0616，found 455.0616.
[0143]
实施例33
[0144]
与实施例1相同，不同之处在于，试剂为氯化钾，芳基肼与醛的摩尔比为1:0.9，芳
基肼与烯烃的摩尔比为1:1.1，芳基肼与氯化钾的摩尔比为1:0.1，芳基肼与氧化剂的摩尔比为1:1，目标产物3-(4-氯苯基)-1-(4-三氟甲氧基苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯，产率63％。
[0145]
实施例34
[0146]
与实施例1相同，不同之处在于，试剂为氯化钾，芳基肼与醛的摩尔比为1:1.1，芳基肼与烯烃的摩尔比为1:3.0，芳基肼与氯化钾的摩尔比为1:1.5，芳基肼与氧化剂的摩尔比为1:4，目标产物3-(4-氯苯基)-1-(4-三氟甲氧基苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯，产率58％。
[0147]
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，上述优选实施方式不应视为对本发明的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

技术特征：
1.式(i)或式(ⅱ)所示的吡唑类衍生物：其中，r1为取代的芳香基或烷基，所述的取代为具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、氰基、酮羰基或三氟甲基；r2为氢、烷基、酯基、酮羰基、氰基、芳香基、芳香杂环基或三氟甲基；r3为氢、烷基、酯基、酮羰基、氰基、芳香基、芳香杂环基或三氟甲基；r4为氢、烷基、酯基、酮羰基、氰基、芳香基、芳香杂环基或三氟甲基；r5为氢、烷基、酯基、酮羰基、氰基、芳香基、芳香杂环基或三氟甲基，r6为烷基、脂环烃基、芳香基、酯基、吡啶基或含氮杂环基。2.根据权利要求1所述的吡唑类衍生物，其特征在于，r1为取代的苯基或烷基，所述的取代为具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、氰基、三氟甲氧基、三氟甲基；r2为氢或甲基；r3为烷基、酯基、氰基、芳香基或芳香杂环基；r4为氢或酯基；r5为氢，r6为含氮杂环基或取代或未取代的芳香基，所述的取代具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、甲基、三氟甲基。3.一种制备权利要求1所述的吡唑类衍生物的绿色三组分氧化环合方法，其特征在于，包括如下步骤：以肼、醛以及烯烃或炔烃为原料，碱性条件下，氯盐或溴盐为试剂，单过硫酸氢钾为氧化剂溶于溶剂中进行反应，反应结束后得到的产物进行后处理，得到吡唑类衍生物，其化学反应式如下：其中，r1为取代的芳香基或烷基，所述的取代为具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、氰基、酮羰基、三氟甲氧基或三氟甲基；r2为氢、烷基、酯基、酮羰基、氰基、芳香基、芳香杂环基或三氟甲基；r3为氢、烷基、酯基、酮羰基、氰基、芳香基、芳香杂环基或三氟甲基；r4为氢、烷基、酯基、酮羰基、氰基、芳香基、芳香杂环基或三氟甲基；r5为氢、烷基、酯基、酮羰基、氰基、芳香基、芳香杂环基或三氟甲基，r6为烷基、脂环烃基、芳香基、酯基、吡啶基或含氮杂环基。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的肼与醛的摩尔比为1:0.9-1.1，肼与烯烃或炔烃的摩尔比为1:1.1-3.0，肼与溴盐或氯盐的摩尔比为1:0.1-1.5，肼与氧化剂的摩尔比为1:1-4。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的肼与氧化剂的摩尔比为1:3.0-3.5。6.根据权利要求3或4所述的方法，其特征在于，所述的溴盐为溴化钾，氯盐为氯化钾。7.根据权利要求3或4所述的方法，其特征在于，碱性条件为加入碳酸钾或碳酸铯，肼与碳酸钾或碳酸铯的摩尔比为1:2.5-3.5。8.根据权利要求3或4所述的方法，其特征在于，所述的溶剂为有机溶剂与水的混合物，
所述的有机溶剂选自四氢呋喃、乙腈、叔丁醇和乙醚中的一种。9.根据权利要求3或4所述的方法，其特征在于，所述的反应条件为反应温度0℃-25℃，反应时间1-8h。10.根据权利要求3或4所述的方法，其特征在于，反应结束后得到的产物进行后处理，得到吡唑类衍生物的具体步骤为：反应结束后，饱和na2so3溶液淬灭，采用乙酸乙酯萃取，收集有机相，有机相使用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析得吡唑类衍生物。

技术总结
本发明公开了一种制备吡唑类衍生物的绿色三组分氧化环合方法。该吡唑类衍生物结构式如式(I)或式(Ⅱ)所示，其中，R1为取代的芳香基或烷基；R2为氢、烷基、酯基、酮羰基、氰基、芳香基、芳香杂环基或三氟甲基；R3为氢、烷基、酯基、酮羰基、氰基、芳香基、芳香杂环基或三氟甲基；R4为氢、烷基、酯基、酮羰基、氰基、芳香基、芳香杂环基或三氟甲基；R5为氢、烷基、酯基、酮羰基、氰基、芳香基、芳香杂环基或三氟甲基，R6为烷基、脂环烃基、芳香基、酯基、吡啶基或含氮杂环基。本发明提出的绿色三组分氧化环合方法简单、经济、绿色环保、适用性广泛，有极大的灵活性易于改变结构，具有规模化生产的良好前景。具有规模化生产的良好前景。具有规模化生产的良好前景。具有规模化生产的良好前景。


技术研发人员：宋立彦 林然 童荣标
受保护的技术使用者：福建农林大学
技术研发日：2022.07.01
技术公布日：2022/11/1