一种3-乙酰基-3-氯二氢呋喃-2(3h)-酮的清洁制备方法
技术领域
1.本发明属于精细化工技术领域，涉及一种医药和农药的关键中间体3-乙酰基-3-氯二氢呋喃-2(3h)-酮的制备方法，具体涉及一种3-乙酰基-3-氯二氢呋喃-2(3h)-酮的清洁制备方法。
背景技术：2.3-乙酰基-3-氯二氢呋喃-2(3h)-酮，中文别称：α-氯代-α-乙酰基-γ-丁内酯，cas号:2986-00-7，分子式:c6h7clo3，分子量:162.57，沸点306.1℃at760mmhg，密度1.33g/cm3结构式如下所示：3-乙酰基-3-氯二氢呋喃-2(3h)-酮是丙硫菌唑的关键中间体之一。丙硫菌唑是拜耳公司研制开发的一种新型的三唑硫酮类杀菌剂，其杀菌广谱、药效高、低毒性、低残留的优点完全适合当代农药产品市场发展的需要。2004年丙硫菌唑上市，主要覆盖巴西、加拿大、法国、德国、英国、美国等60多个美洲、欧洲农业发达国家。丙硫唑在上市后的10年，持续保持增长，占据拜耳10大产品排行榜的第3席，成为拜耳公司最具有增长活力的产品之一，并迅速确立了在拜耳公司产品中的领先地位。丙硫菌唑2007年全球销售额达到2.39亿美元，2009年更升至4.21亿美元，同比增长率达32.8%，从2005年～2009年这5年复合年增长率高达69.6%。2012年销售额更攀升增至6.25亿美元，2013年为7.50亿美元，而2014年更创造出历史上最好水平的纪录，全球销售额高达8.55亿美元，已经占据全球杀菌剂销售额市场第三的地位。
3.3-乙酰基-3-氯二氢呋喃-2(3h)-酮也是制备维生素b1和叶绿素类化合物的主要原料，还可用于医药工业制造抗心绞痛药物延心痛等药品，在香精行业用于制备具备豆香和肉香等。目前国内外市场对3-乙酰基-3-氯二氢呋喃-2(3h)-酮的需求量逐年增加，商业前景非常广阔。
4.目前3-乙酰基-3-氯二氢呋喃-2(3h)-酮的合成工艺都是以α-乙酰基-γ-丁内酯为原料，在低温条件下与磺酰氯或者氯气等氯代试剂反应制得，粗品中含有较多的多氯代物，粗品的纯度一般在85％～90％，精馏后的收率为85％左右。
5.现有常用方法一：中国专利申请cn106608858报道了α-乙酰基-γ-丁内酯在12℃温度与氯气在间歇式反应釜中发生反应，反应2小时，收率80％，氯化杂质较多。
6.现有常用方法二：α-乙酰基-γ-丁内酯在低温条件下与氯气反应生成3-乙酰基-3-氯二氢呋喃-2(3h)-酮，并副产hcl气体和少量氯气，其反应方程式如下所示：
原料α-乙酰基-γ-丁内酯在低温条件下与氯气和/或碳酸氢钠水溶液发生氯化反应生产3,5-二氯-2-戊酮，生产过程中涉及强烈刺激性的剧毒气体氯气cl2，在化工生产中具有一定安全危险性和环境风险，使用和生产管理复杂。并且该路线对设备要求很高，增加了安全维护及设备运行的成本，且反应过程中还会生成大量hcl和副产盐酸溶液或氯化钠溶液需要另外处理，无论从安全性和环保性上，还是从原子经济性上，都不符合绿色合成的宗旨。
7.现有常用方法三：α-乙酰基-γ-丁内酯在低温条件下与磺酰氯反应生成3-乙酰基-3-氯二氢呋喃-2(3h)-酮，并副产二氧化硫so2和hcl气体等，其反应方程式如下所示：以α-乙酰基-γ-丁内酯为起始原料，使用磺酰氯作为氯化剂生产3-乙酰基-3-氯二氢呋喃-2(3h)-酮，该制备方法会产生大量有毒有害的二氧化硫so2、氯化氢hcl、磺酰氯等废气，对人体、环境的危害都非常大，且后处理比较麻烦，二氧化硫so2、磺酰氯等残留对后续反应的影响也较大。
技术实现要素：8.针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种3-乙酰基-3-氯二氢呋喃-2(3h)-酮的清洁制备方法，本发明以α-乙酰基-γ-丁内酯为原料，采用廉价、安全的盐酸水溶液和双氧水为清洁氯化剂，通过氯化反应合成得到产品3-乙酰基-3-氯二氢呋喃-2(3h)-酮。本发明使用盐酸和双氧水作为清洁的氯化剂，与传统氯化工艺采用氯气、或者磺酰氯等氯化试剂进行氯化过程相比，氯化反应平稳，使用方便，安全性高，该方法可实现氯离子的循环使用，减轻了三废处理负担，具有良好的工业化生产的前景。
9.本发明是通过以下技术方案实现的：一种3-乙酰基-3-氯二氢呋喃-2(3h)-酮的清洁制备方法，以α-乙酰基-γ-丁内酯为原料，以盐酸和双氧水溶液为氯化试剂，在催化剂和相转移催化剂的作用下，通过氯化反应合成3-乙酰基-3-氯二氢呋喃-2(3h)-酮。
10.反应方程式如下：进一步的，具体步骤如下：向反应釜内投入盐酸，开启搅拌，加入原料α-乙酰基-γ-丁内酯、催化剂和相转移催化剂，冷却降温，并保温下滴加双氧水溶液，滴加完毕后保温
反应一定时间，取样分析，反应结束静置分层，分去水层，有机层减压脱除水后得到产品3-乙酰基-3-氯二氢呋喃-2(3h)-酮。
11.本发明的进一步改进方案为：所述盐酸的质量百分浓度为10%～37%，本发明所采用的盐酸为合成盐酸或其他工序的副产盐酸或回收盐酸等，所述双氧水溶液的质量百分浓度为10%～50%。
12.优选的，所述盐酸的质量百分浓度为25%～35%，所述双氧水溶液的质量百分浓度为25%～30%。
13.进一步的，所述催化剂为偶氮二异丁氰、过氧化苯甲酰、路易斯酸盐如氯化铁、氯化铝或溴化铁中的一种或两种以上混合。
14.优选的，催化剂为偶氮二异丁氰。
15.进一步的，所述相转移催化剂为季铵盐类的四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、苄基三乙基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、氯化甲基三丁基铵、聚醚类的peg400、peg600、peg1000、聚乙二醇二烷基醚、环状冠醚类的18-冠醚-6、15-冠醚-5或环糊精中的一种或两种以上混合。
16.优选的，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵。
17.进一步的，所述α-乙酰基-γ-丁内酯、盐酸中的hcl、双氧水溶液中的h2o2、催化剂以及相转移催化剂的摩尔比为1:2~12:1~2:0.0005~0.03:0.003~0.03。
18.优选的，所述α-乙酰基-γ-丁内酯、盐酸中的hcl、双氧水溶液中的h2o2的摩尔比为1:3~8:1.1~1.5。
19.进一步的，双氧水溶液滴加温度为-20℃～65℃，滴加完毕后保温反应温度为10℃～35℃，保温反应时间为1～8h。
20.与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：1、本发明使用盐酸和双氧水作为合成关键中间体3-乙酰基-3-氯二氢呋喃-2(3h)-酮的清洁氯化剂，氯化反应条件温和安全，工艺操作简单，符合工业化安全生产要求。
21.2、使用盐酸和双氧水作为氯代试剂替代剧毒氯气cl2和磺酰氯，可以大大减少原料消耗量，降低生产成本。由于氯气和磺酰氯等氯化剂的分子量较大，反应过程需要消耗数量更多的氯气和磺酰氯，原料价格也相对较高，造成产品生产成本增加。
22.3、使用盐酸和双氧水作为清洁氯化剂，与最常用的氯化剂剧毒品氯气cl2和磺酰氯等相比毒性低，安全危险性小，操作方便，易储存，环境比较友好。而且氯化过程中避免了污染性气体二氧化硫、氯化氢等的生成，大大降低了环境污染，降低了三废排放，原料更经济及生产更清洁，属于绿色氯化工艺。
23.4、使用副产盐酸和双氧水作为氯代试剂替代剧毒氯气cl2和磺酰氯等，本发明对有大量副产盐酸的厂家继续开发高附加值产品提供了一种思路，副产盐酸用于氯化过程，氯化反应用过的低浓度盐酸可以再去其他氯化工序尾气吸收，提高盐酸浓度后继续回收利用，有效的减少废酸、废水、废气等三废产生，并实现了副产盐酸和氯离子的循环再利用，符合工业化安全清洁生产要求，会带来较大的经济效益和社会效益。
附图说明
24.图1为本发明实施例4制得的产品3-乙酰基-3-氯二氢呋喃-2(3h)-酮的气相色谱
图。
具体实施方式
25.实施例1在500ml反应瓶中，安装有搅拌、温度计和冷凝回流管，加入35%盐酸405g，开启搅拌，调节搅拌转速，冷却降温至-5℃，加入原料α-乙酰基-γ-丁内酯100g、相转移催化剂四丁基溴化铵1g、催化剂偶氮二异丁氰0.65g，调节温度-5℃～5℃，并保温下缓慢滴加30%双氧水105g，滴加完毕后5℃～10℃保温反应2.5hr，取样分析，反应合格后静置分层，分去水层。有机层加50g水洗，静置分层，有机层减压脱除少量水得到含量为98.8％（gc）的3-乙酰基-3-氯二氢呋喃-2(3h)-酮114.9g，收率89％。3-乙酰基-3-氯二氢呋喃-2(3h)-酮的核磁数据如下：1hnmr(600mhz,cdcl3):2.483(m,1h),2.572(s,3h),3.214(m,1h),4.385(m,1h),4.454(m,1h)。
26.实施例2在1000ml反应瓶中，安装有搅拌、温度计和冷凝回流管，加入27%盐酸520g，开启搅拌，调节搅拌转速，冷却降温至0℃，加入原料α-乙酰基-γ-丁内酯100g、催化剂过氧化苯甲酰1.00g，调节温度0℃～5℃，并保温下缓慢滴加50%双氧水66g，滴加完毕后20℃～25℃保温反应3.0hr，取样分析，反应合格后静置分层，分去水层。有机层加100g水洗，静置分层，有机层有机层减压脱除少量水得到含量为98.6％（gc）的3-乙酰基-3-氯二氢呋喃-2(3h)-酮108g，收率83.0％。
27.实施例3在500ml反应瓶中，安装有搅拌、温度计和冷凝回流管，加入35%盐酸250g，开启搅拌，调节搅拌转速，冷却降温至0℃，加入原料α-乙酰基-γ-丁内酯100g、催化剂偶氮二异丁氰0.80g，调节温度0℃～5℃，并保温下缓慢滴加27%双氧水116g，滴加完毕后10℃～15℃保温反应4.0hr，取样分析，反应合格后静置分层，分去水层。有机层加80g水洗，静置分层，有机层有机层减压脱除少量水得到含量为98.7％（gc）的3-乙酰基-3-氯二氢呋喃-2(3h)-酮110.8g，收率86.0％。
28.实施例4在500ml反应瓶中，安装有搅拌、温度计和冷凝回流管，加入35%盐酸250g，开启搅拌，调节搅拌转速，冷却降温至0℃，加入原料α-乙酰基-γ-丁内酯100g、催化剂氯化铁1.5g，调节温度0℃～5℃，并保温下缓慢滴加50%双氧水69g，滴加完毕后10℃～15℃保温反应4.0hr，取样分析，反应合格后静置分层，分去水层。有机层加80g水洗，静置分层，有机层有机层减压脱除少量水得到含量为98.64％（gc）的3-乙酰基-3-氯二氢呋喃-2(3h)-酮105.5g，收率80.8％。
技术特征：1.一种3-乙酰基-3-氯二氢呋喃-2(3h)-酮的清洁制备方法，其特征在于，以α-乙酰基-γ-丁内酯为原料，以盐酸和双氧水溶液为氯化试剂，在催化剂和相转移催化剂的作用下，通过氯化反应合成3-乙酰基-3-氯二氢呋喃-2(3h)-酮。2.根据权利要求1所述的一种3-乙酰基-3-氯二氢呋喃-2(3h)-酮的清洁制备方法，其特征在于：具体步骤如下：向反应釜内投入盐酸，开启搅拌，加入原料α-乙酰基-γ-丁内酯、催化剂和相转移催化剂，冷却降温，并保温下滴加双氧水溶液，滴加完毕后保温反应一定时间，取样分析，反应结束静置分层，分去水层，有机层减压脱除水后得到产品3-乙酰基-3-氯二氢呋喃-2(3h)-酮。3.根据权利要求1或2任意一项所述的一种3-乙酰基-3-氯二氢呋喃-2(3h)-酮的清洁制备方法，其特征在于：所述盐酸的质量百分浓度为10%～37%，所述双氧水溶液的质量百分浓度为10%～50%。4.根据权利要求3所述的一种3-乙酰基-3-氯二氢呋喃-2(3h)-酮的清洁制备方法，其特征在于：所述盐酸的质量百分浓度为25%～35%，所述双氧水溶液的质量百分浓度为25%～30%。5.根据权利要求1或2任意一项所述的一种3-乙酰基-3-氯二氢呋喃-2(3h)-酮的清洁制备方法，其特征在于：所述催化剂为偶氮二异丁氰、过氧化苯甲酰、氯化铁、氯化铝或溴化铁中的一种或两种以上混合。6.根据权利要求5所述的一种3-乙酰基-3-氯二氢呋喃-2(3h)-酮的清洁制备方法，其特征在于：所述催化剂为偶氮二异丁氰。7.根据权利要求1或2任意一项所述的一种3-乙酰基-3-氯二氢呋喃-2(3h)-酮的清洁制备方法，其特征在于：所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、苄基三乙基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、氯化甲基三丁基铵、peg400、peg600、peg1000、聚乙二醇二烷基醚、18-冠醚-6、15-冠醚-5或环糊精中的一种或两种以上混合。8.根据权利要求7所述的一种3-乙酰基-3-氯二氢呋喃-2(3h)-酮的清洁制备方法，其特征在于：所述相转移催化剂为四丁基溴化铵。9.根据权利要求1或2任意一项所述的一种3-乙酰基-3-氯二氢呋喃-2(3h)-酮的清洁制备方法，其特征在于：所述α-乙酰基-γ-丁内酯、盐酸中的hcl、双氧水溶液中的h2o2、催化剂以及相转移催化剂的摩尔比为1:2~12:1~2:0.0005~0.03:0.003~0.03。10.根据权利要求2所述的一种3-乙酰基-3-氯二氢呋喃-2(3h)-酮的清洁制备方法，其特征在于：双氧水溶液滴加温度为-20℃～65℃，滴加完毕后保温反应温度为10℃～35℃，保温反应时间为1～8h。
技术总结本发明公开了一种3-乙酰基-3-氯二氢呋喃-2(3H)-酮的清洁制备方法，以α-乙酰基-γ-丁内酯为原料，以盐酸和双氧水溶液为氯化试剂，在催化剂和相转移催化剂的作用下，通过氯化反应合成3-乙酰基-3-氯二氢呋喃-2(3H)-酮。本发明采用盐酸和双氧水作为合成关键中间体3-乙酰基-3-氯二氢呋喃-2(3H)-酮的清洁氯化剂，替代现有工艺中常用的剧毒氯气Cl2和磺酰氯等氯化剂，降低了生产成本，而且避免了污染性气体二氧化硫、氯化氢等废气的生成，大大降低了环境污染，降低了三废排放，实现了副产盐酸和氯离子的循环再利用，原料更经济及生产更清洁，属于绿色氯化工艺，符合工业化安全清洁生产要求，会带来较大的经济效益和社会效益。会带来较大的经济效益和社会效益。会带来较大的经济效益和社会效益。
技术研发人员：欧阳建峰 王栋 张鹏 宁思源 孙静燕
受保护的技术使用者：兰州万昌通盛科技化工有限公司
技术研发日：2022.07.19
技术公布日：2022/11/1
