组合物和敏感性说明
交叉引用
1.本技术要求于2020年1月10日提交的美国临时申请号62/959,738的权益，该申请通过引用整体并入本文。
背景技术：2.硫化硒(ses2)用于治疗皮肤病，如脂溢性皮炎、花斑癣和头皮屑。它通常用作市售浓度为1％和2.5％的洗发水、泡沫或洗剂，使用几分钟，然后冲洗干净。ses2的用途与药物说明书中列出的已知副作用有关，这些副作用可能包括刺激、灼热，在极少数情况下还会导致头发脱落和变色。大量含有高浓度硫化硒的制剂与眼睛黏膜接触会导致刺激(例如，刺痛)并且含有ses2的制剂与皮肤长时间接触(例如，过夜应用)可能会引起局部刺激。
3.眼部局部使用含硫化硒产品后报告的不良事件包括：表面点状角膜炎和结膜炎，其在停止治疗后消退。当ses2局部用于治疗花斑癣时，可能会在生殖器区域和/或皮肤皱褶处出现皮肤刺激。ses2洗剂也会导致头皮反弹油腻。ahfs drug information 2010。
4.在局部应用ses2洗剂后，各种色调的天然和染色头发发生变色。头发变色并不常见并且通常与使用ses2洗剂洗发后冲洗效果差或没有冲洗有关。制造商表示，在用药物治疗后仔细冲洗头发可以最大限度地减少头发变色。据报道，用2.5％的药物洗剂进行洗发也会导致弥漫性脱发，脱发在停药后1-2周消失。
5.据报道，ses2洗剂在局部应用于受损皮肤后会引起全身毒性。在头皮上有开放性病变的女性长期局部使用该洗剂后，出现全身毒性症状和体征，包括震颤、大量出汗、口气、下腹部疼痛、虚弱、嗜睡、食欲不振和偶有呕吐。停药后10天内，毒性症状和体征消退。高剂量(》400μg/天)或长时间口服硒可能有毒。由于心循环衰竭和/或肺水肿，急性硒中毒会致命。胃肠道反应通常是急性硒中毒的首发症状。急性反应可能包括：呕吐、唾液分泌过多、腹泻、腹痛、鼻孔和/或口腔黏膜有灼烧感、消化道化学灼伤以及呼吸时有大蒜样气味。长期使用产生的中毒与砒霜中毒相似，症状包括脱发、指甲上有白色横纹、指甲发炎、疲劳、易怒、恶心、呕吐、大蒜呼吸气味和金属味。硒还会引起肌肉压痛、震颤、头晕、面部潮红、凝血问题、肝脏和肾脏问题以及其他副作用。使用所提出的给药方案的目标患者群体预计不会出现硒的急性全身反应。
6.很少报道包括皮疹和荨麻疹在内的非特异性过敏反应。硒化合物具有紫外线防护作用。具体而言，局部硒化合物增加了引起皮肤变红所需的最小紫外照射量并防止因uvb暴露(波长为约290nm至约320nm的照射)引起的皮肤损伤。在一些情况下，这是因为细胞内硒的主要功能是上调作为抗氧化剂的谷胱甘肽过氧化物酶(gpx)。
7.在20世纪50年代和20世纪60年代初，一些研究人员尝试使用ses2的眼科制剂来治疗脂溢性睑缘炎，脂溢性睑缘炎通常与眼睑边缘脱屑有关，并且会影响许多患有脂溢性皮炎的患者。这些临床医生在1个月至1年的时间范围内使用不同的方法治疗了数百名患者，这些方法包括诊所应用、家庭应用、每日应用或隔日应用。
8.在患者中使用ses2的眼科制剂的cohen等人首先在动物身上研究了该眼科制剂，
以确定用于人的安全浓度；他们得出的结论是0.5％是安全的。在描述他们经验的报道中，大多数研究人员得出结论，ses
2 0.5％可有效治疗脂溢性睑缘炎，并且报道的副作用主要集中在角膜炎上。角膜炎是角膜中的一种炎症反应，通常会导致明显的疼痛和对浅表上皮细胞的损伤，这可以使用角膜荧光素染色来鉴定。
9.研究人员描述了不同的应用方式，包括在诊所小心应用并冲洗掉多余的材料，以及在家中应用并在短时间后完全冲洗。明确指出，小心应用和冲洗对于避免有害影响很重要。据进一步理解，出现严重反应的患者对眼睛进行了不当的治疗或未能遵守彻底冲洗程序。
10.lavyel 1960描述了软膏的使用，一种由abbott生产的0.5％ses2软膏。临床上，在80名对象中使用了，其中由医生进行温和且受控的应用并且在30分钟后用棉签去除软膏。总是非常小心不要将任意药膏引入结膜囊。在一个案例中，患者自己施用了，这违反医疗建议，很快就出现了相当严重的角膜炎。
技术实现要素：11.另一种与睑缘炎相关的眼科病症，睑板腺功能障碍(mgd)，是一种常见疾病，其中患者的睑板腺产生的睑脂不足，而睑脂会防止眼睛干燥。睑脂是一种油性物质，主要由脂质构成，脂质通过防止蒸发或汇集来帮助维持眼睛的泪膜。在mgd中，睑板腺的阻塞阻止了睑脂的分泌，从而导致许多患者的眼睛干涩、疼痛和睑缘炎。为了减轻睑板腺的阻塞并恢复脂质生成(例如，睑脂生成)，可将ses2的眼科制剂应用于眼睑、眼睑边缘、眼表或周围组织。本文描述了使用含有ses2的眼科制剂的方法，特别是其中减少或消除了诸如眼角膜炎之类的副作用。在一些情况下，可以由患者在家中(例如，长期地)(例如，每天或如果合适的话不那么频繁地)在眼睑上或在眼睑边缘上施用。
12.在眼内或眼周应用ses2时，特别是在使用高浓度ses2时，已发现不良反应(例如，疼痛、局部刺激、炎症、发红、角化等)。在某些情况下，已发现施用治疗有效浓度的ses2(例如，施用于眼睑边缘)可最大限度地减少不良反应，同时也提供了治疗益处。进一步发现，在施用二硫化硒组合物后减少暴露于光(例如，紫外光)下进一步减少了眼科应用中(例如，在涉及向个体的眼睑边缘施用的方法中)的副作用的发生率。
13.在本文的某些实施方案中提供了治疗有需要的个体的眼内或眼周疾病或病症的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向个体的眼表、周围眼组织、眼睑、眼睑边缘或其组合施用治疗有效量的药物组合物。在某些实施方案中，药物组合物包含针对个体，例如针对有需要的个体的眼睑边缘的治疗有效量的二硫化硒(ses2)。在一些实施方案中，在施用后个体被限制(例如，在至少施用组合物的位置、一只或两只眼睛等处)暴露于光、避免暴露于光或被指示限制或避免(例如，通过口头交流和/或书面指示)暴露于光。
14.在一些实施方案中，在施用组合物后限制或避免暴露于光减少例如在眼内或眼周的角膜炎(例如，角膜炎的发生率和/或比率)(例如，相对于不限制或不避免暴露于光的施用)。在一些情况下，角膜炎与光敏性相关。在一些实施方案中，限制或避免暴露于光任意适宜的时间，例如至少30分钟。在一些实施方案中，限制或避免暴露于光至少60分钟。在一些实施方案中，限制或避免暴露于光至少2小时。在一些情况下，组合物中二硫化硒的浓度和/
或量增加导致角膜炎或其他不良反应的比率和/或发生率增加。因此，在某些实施方案中，避免光照的时间比施用具有较低浓度和/或量的活性成分的组合物时更长。
15.在一些实施方案中，向个体的眼睑边缘施用组合物。在某些实施方案中，避免将组合物施用于眼表面。在一些实施方案中，虽然在施用后可以避免进行光照，但是组合物仍可在良好光照条件下进行施用，例如以避免组合物不必要地施用到眼睛表面。
16.在一些实施方案中，在施用组合物后的一段时间内，将施用组合物的部位总体维持在弱光条件下或者指示个体将施用组合物的部位维持在弱光条件下。在一些实施方案中，弱光条件为约100勒克斯或更低、约50勒克斯或更低、或约25勒克斯或更低。
17.在一些实施方案中，在施用组合物后的一段时间内，施用组合物的部位通常不暴露于强光条件或指示个体限制或避免施用组合物的部位暴露于强光条件。在一些实施方案中，强光条件为约100勒克斯或更高、约500勒克斯或更高、或约1,000勒克斯或更高。
18.在一些实施方案中，通过在一天中的特定时间施用或被指示施用组合物来施用后，个体限制暴露于光、避免暴露于光，或者以例如限制或避免暴露于光的方式被指示。在一些实施方案中，一天中的特定时间是约晚于黄昏前约一小时。在一些实施方案中，一天中的特定时间是黄昏后(夜间)。在一些实施方案中，一天中的特定时间是在就寝时间前(例如，在一小时、半小时等内)。
19.在一些实施方案中，在施用后，个体(例如在所施用组合物的位置、一只或两只眼等处)限制暴露于光、避免暴露于光，或者以例如限制或避免暴露于光的方式被指示，这是通过在施用期间和/或之后对施用组合物的部位至少部分地遮挡或者被指示遮挡(例如，直接遮挡)部分或全部光(例如，太阳光)。在一些实施方案中，通过佩戴至少部分遮挡光的头饰和/或眼镜来实现遮挡光。在一些实施方案中，头饰是帽子。在一些实施方案中，眼镜是太阳镜或护目镜。
20.在一些实施方案中，个体自行施用组合物。
21.在一些实施方案中，限制暴露于光包括限制暴露于至少某些波长的光。在一些实施方案中，限制暴露于光包括限制暴露于紫外(uv)光。在一些实施方案中，限制暴露于光包括限制暴露于太阳光。在一些实施方案中，指示个体留在室内。在一些实施方案中，指示个体避免太阳光或紫外(uv)光(例如，至少在施用组合物的地方)。
22.在一些实施方案中，眼内或眼周的疾病或病症是睑板腺功能障碍(mgd)、睑缘炎、脂溢性睑缘炎、蠕形螨感染、干眼综合征、角化过度、皮炎、角膜炎、隐形眼镜不适、眼睑刷上皮病变(lwe)、干燥性角膜结膜炎、干燥综合征或眼红斑痤疮。在一些实施方案中，眼内或眼周的疾病或病症是睑缘炎或脂溢性睑缘炎。
23.在一些实施方案中，组合物包含治疗有效浓度的ses2。在一些实施方案中，治疗有效浓度为约0.1wt.％至约10wt.％(例如，约0.1wt.％至约10wt.％，或约0.5wt.％至约1wt.％)。在一些实施方案中，以小于25μl的体积施用组合物。在一些实施方案中，以约1μl至约20μl(例如，约2μl至约15μl，或者约3μl至约10μl)的体积施用组合物。
24.在一些实施方案中，组合物或制剂是半固体(例如，凝胶、乳膏、糊剂)、条带、乳液、悬浮液、泡沫、洗剂、喷雾剂、贴剂、植入物(例如，缓释、可生物降解、半降解或不可降解)、基于脂质的系统(例如，固体脂质纳米颗粒/微颗粒、脂质体、外泌体、胶束、微乳剂/纳米乳剂、纳米立方液晶(cubosome)、脂质卷(cochleatses)、囊泡、脂质球)、基于二氧化硅的系统(例
如，中孔)、基于聚合物的系统、纳米球和/或微球、纳米胶囊和/或微胶囊，纳米颗粒和/或微颗粒等。在一些实施方案中，半固体是软膏。在一些实施方案中，(i)以足够低的体积施用组合物，并且(ii)在施用后，施用组合物的部位的光暴露足够低，从而减少或避免角膜炎(例如，个体眼表的角膜炎)。在一些实施方案中，较低的浓度能够支持在光毒性风险最小的情况下更多的光暴露。在一些实施方案中，耐受的光暴露的量和避免光暴露的持续时间与所施用的ses2的剂量和浓度相关。
25.本文提供的某些实施方案是用于治疗有需要的个体的眼内或眼周疾病或病症的方法，此类方法包括用屏障保护个体的眼表。在具体实施方案中，该方法进一步包括向个体的眼表施用治疗有效量的药物组合物。在具体实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的二硫化硒(ses2)。在一些实施方案中，保护个体的眼表包括向眼表施用软膏或透明质酸(ha)(例如，由此通过使透明质酸(ha)与眼表上的黏蛋白相互作用形成屏障)。在一些实施方案中，透明质酸(ha)的分子量为至少900kda。在一些实施方案中，屏障是隐形眼镜。
26.在一些实施方案中，保护眼表包括向眼表施用添加剂分子(例如，在施用药物组合物之前和/或同时)，该添加剂分子包含被配置用于捕获自由基或光敏化ses2的分子。在一些实施方案中，自由基是活性氧物质(ros)。在一些实施方案中，添加剂包括酚类化合物、维生素e、维生素c、胡萝卜素、铁蛋白、铜蓝蛋白、硒、还原型谷胱甘肽(gsh)、锰、泛醌、锌、类黄酮、辅酶q、褪黑激素、胆红素、牛磺酸或半胱氨酸。
27.在一些实施方案中，屏障防止ses2接触眼表。
28.在一些实施方案中，向个体的眼表、周围眼组织或其组合施用治疗有效量的药物组合物包括用手指应用药物组合物。手指可以是个体的手指。
29.虽然含硒洗发水具有广泛的商业用途，但没有或很少观察到不良反应。出人意料的是，在诸如本文所述的眼科应用中，诸如光敏性等不良反应是普遍存在的。在一些情况下，这种不良反应的普遍性是由于暴露持续时间增加(例如，洗发时间短)、不同的暴露位置(例如，局部/头皮与眼)、不同的制剂(例如，洗发水相比于本文所述的制剂)，或这些差异的组合。在具体实施方案中，本文提供组合物和施用组合物的方法，其中所述组合物不是洗发水。
30.根据以下详细说明本公开的其他方面和优点对于本领域技术人员而言将变得显而易见，从而仅示出和描述了本公开的说明性实施方案。如将认识到的，本公开能够具有其他和不同的实施方案，并且其若干细节能够在各个明显方面进行修改，所有这些都不脱离本公开。因此，应该认为附图和说明都是示例性的，而不是限制性的。
附图说明
31.在所附的权利要求书中具体阐述了本发明的新颖性特征。通过参考以下阐述利用本发明原理的说明性实施方案和附图(本文也称为“图”)的详细描述将更好地理解本发明的特征和优点，其中：
32.图1示出了描述光可以与光敏化学物质相互作用以在与所述光敏性化学物质接触的个体中产生光毒性的机制的流程图。
具体实施方式
定义
33.本文中所用术语仅用于描述具体情况的目的，而不旨在限制。如本文所使用的，单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“所述(the)”也旨在包括复数形式，除非上下文另外明确指出。此外，就在详细的描述和/或权利要求中使用术语“包括(including，includes)”、“具有(having，has)”、“带有(with)”或其变体的程度而言，这些术语旨在以类似于术语“包含(comprising)”的方式是包括性的。
34.术语“约(about)”或“大约(approximately)”意指由本领域普通技术人员确定的特定值在可接受的误差范围之内，这将部分地取决于该值是怎样测定或确定的，例如，受到测量系统的限制。例如，按照惯例在给定值中，“约”可以意指在1个或超过1个标准差内。在申请和权利要求书中描述了特定值的情况下，除非另有说明，否则应假定术语“约”表示特定值的可接受误差范围。
35.术语“个体”、“患者”或“对象”可互换使用。这些术语均不要求或不限于以医疗保健工作者(例如医生、注册护士、执业护士、医师助理、护理人员或临终关怀工作者)的监督(例如持续或间歇性)为特征的情况。
36.如本文所使用的，术语“包含”或其变体，例如包含(comprises或comprising)，应被理解为指示包括任意叙述的特征，而不是排除任意其他特征。因此，如本文所使用的，术语“包含”是涵盖性的并且不排除另外的未叙述的特征。在本文提供的任意组合物和方法的一些实施方案中，“包含”可以被替换为“基本上由...组成”或“由...组成”。短语“基本上由
……
组成”在本文中用于要求指定的一个或多个特征以及不实质上影响要求保护的公开的特性或功能的那些特征。如本文中所使用的，术语“由
……
组成”用于指示仅存在所叙述的特征。
37.在本文的某些实施方案中提供了用治疗有效量的药物组合物治疗个体眼内或眼周疾病或病症的方法。在具体实施方案中，组合物包含二硫化硒(ses2)。在一些实施方案中，在施用后，个体限制暴露于光、避免暴露于光，或者以例如限制或避免暴露于光的方式被指示。如本文所讨论的，在一些情况下，为了防止、降低或限制角膜炎等副作用的风险、比率和/或发生率，将所治疗的区域暴露于光，尤其是太阳光或其他紫外光源。在一些情况下，当ses2组合物具有高浓度的ses2并且/或者以高剂量提供ses2组合物时，可以更大程度地和/或更有可能地预防、减少或限制ses2的副作用。
38.在某些实施方案中，眼内或眼周的疾病或病症是通过例如本文所述的组合物来治疗或可治疗的疾病或病症。在一些实施方案中，该疾病或病症可以是选自包括睑板腺功能障碍(mgd)、睑缘炎、脂溢性睑缘炎、蠕形螨感染、干眼综合征、角化过度、皮炎、角膜炎、隐形眼镜不适、眼睑刷上皮病变(lwe)、干燥性角膜结膜炎、干燥综合征或眼红斑痤疮的组的一种或多种病症。在一些实施方案中，眼内或眼周的疾病或病症是睑板腺功能障碍(mgd)。在一些实施方案中，眼内或眼周的疾病或病症是睑缘炎。在一些实施方案中，眼内或眼周的疾病或病症是脂溢性睑缘炎。在一些实施方案中，眼内或眼周的疾病或病症是与mgd相关的睑缘炎。在一些实施方案中，眼内或眼周的疾病或病症是干眼综合征。在一些实施方案中，眼内或眼周的疾病或病症是以脂质分泌不足为特征的病症。
39.在某些实施方案中，根据本文提供的任意方法避免的光是当其与本文提供的组合
物的治疗性施用联合使用在眼内或眼周围时可导致光毒性和/或其他不良反应的光。在具体实施方案中，所有波长的光都被部分或完全阻挡。在其他实施方案中，选择波长的光被部分或完全阻挡。在一些实施方案中，光包括红外光、可见光、紫外光、其某些波长和/或其组合。在具体实施方案中，光包括可见光和/或紫外光。在一些实施方案中，光包括可见光。在一些实施方案中，光包括紫外光。在一些实施方案中，紫外光包括uva和uvb光二者。在一些实施方案中，光包括uva或uvb光。在一些实施方案中，光来自太阳(太阳光)。在一些实施方案中，光不是太阳光。
40.在某些实施方案中，本文提供的方法提供了涉及减少(例如，发生率或比率)或消除光敏反应(例如，由光和治疗性施用本文提供的组合物的组合产生的不良反应)或光敏性(其描述在本文中可互换使用)的疗法。在一些情况下，此类不良反应是指不良的生理反应，例如，作为非限制性示例，角膜炎、炎症、疼痛、刺激、剥落、发红、变色或其任意组合。在一些情况下，此类不良反应是指砂砾感、个体眼中异物感、视力模糊、发红、眼睛疲倦、干眼症症状、刺痛、流泪、刺激、眼睑异常、角膜擦伤、角膜炎、畏光、染色或其任意组合。光反应性化学物质可在通过如图1中所述的直接或间接机制与所述光反应性化学物质接触的个体中引起光敏性。光敏性包括光毒性和光过敏作用。
41.图1示出了示例性机制的非限制性示意图，通过该机制，光反应性化学物质010可在个体中诱导光毒性100。当紫外线(uv)照射020或任何其他足够高能的光子与光反应性化学物质010相互作用时，所述光反应性化学物质010跃升到激发态030，使得来自光子的能量传递给光反应性化学物质010。激发态030物质可以以荧光025的形式释放能量或可以将能量传递给第二分子，如由间接模式040或直接模式080进一步所描述。
42.光毒性的间接模式040由氧055促进，使得激发态030物质可以通过能量转移或自由基产生050向氧055传递能量。对氧055的能量转移和自由基生成050产生所谓的活性氧物质(ros)，图1中用两种常见的物质单线态氧和超氧化物060来说明。060等ros具有高反应活性并可导致多个可能包括药物或dna 070的分子氧化。氧化后，新转化的分子070可以在与光反应性化学物质010接触的个体中发挥生理作用。在具体实施方案中，光反应性化学物质010通过在与光反应性化学物质010接触的位置处催化形成ros 060来增强紫外照射020的固有破坏(例如，氧化)特性。因此，防止紫外照射或其他足够高能的光子与光反应性化学物质010相互作用可提供针对光毒性100和相关光敏性的保护。
43.光毒性的直接模式080则与氧无关。在直接模式080中，本文所述的激发态030物质可以与包括但不限于小分子、肽、蛋白质和核酸的内源性分子090相互作用(例如，光结合)。内源性分子090的光结合能以类似于前面描述的方式直接发挥光毒性100。
44.在一些实施方案中，为了避免ses2与光相互作用的可能性，指示患者在应用后避免将他们的眼表和周围组织暴露于光。避光的时间可以根据所应用的剂量和浓度来确定。避免光暴露的手段可以包括以下：(1)就寝时间应用，之后对象躺在床上，没有光暴露，(2)白天应用，使个体在治疗后留在昏暗或黑暗的环境中，以及(3)佩戴保护性头饰或眼镜使治疗区域屏蔽光(例如，深色太阳镜或防紫外线太阳镜)。
45.在一些实施方案中，药物组合物包含治疗有效浓度的ses2。在一些实施方案中，药物组合物包含低于治疗有效浓度的ses2。在一些实施方案中，药物组合物包含顺势疗法浓度的ses2。在一些实施方案中，药物组合物包含大于治疗有效浓度的ses2。
46.在一些实施方案中，治疗有效浓度为约0.1wt.％至约2.5wt.％(例如，约0.5wt.％至约1wt.％)。在一些实施方案中，治疗有效浓度包括至少约0.01wt.％、约0.05wt.％、约0.1wt.％、约0.15wt.％、约0.2wt.％、约0.25wt.％、约0.3wt.％、约0.35wt.％、约0.4wt.％、约0.45wt.％、约0.5wt.％、约0.55wt.％、约0.6wt.％、约0.65wt.％、约0.7wt.％、约0.75wt.％、约0.8wt.％、约0.85wt.％、约0.9wt.％、约0.95wt.％、约1.0wt.％、约1.25wt.％、约1.5wt.％、约1.75wt.％、约2.0wt.％、约2.5wt.％、约3.0wt.％、约4.0wt.％、约4.5wt.％、约5.0wt.％、约5.5wt.％、约6.0wt.％、约6.5wt.％、约7.0wt.％、约7.5wt.％、约8.0wt.％、约8.5wt.％、约9.0wt.％、约9.5wt.％、约10.0wt.％、约10.5wt.％、约11.0wt.％、约11.5wt.％、约12.0wt.％、约15.0wt.％或更多的二硫化硒(ses2)。在一些实施方案中，治疗有效浓度包括至多约11.0wt.％、约10.0wt.％、约9.0wt.％、约8.0wt.％、约7.0wt.％、约6.0wt.％、约5.0wt.％、约4.0wt.％、约3.0wt.％、约2.5wt.％、约2.0wt.％、约1.75wt.％、约1.5wt.％、约1.25wt.％、约1.0wt.％、约0.95wt.％、约0.9wt.％、约0.85wt.％、约0.8wt.％、约0.75wt.％、约0.70wt.％、约0.65wt.％、约0.60wt.％、约0.55wt.％、约0.5wt.％、约0.45wt.％、约0.4wt.％、约0.35wt.％、约0.3wt.％、约0.25wt.％，或更少。在一些实施方案中，治疗有效浓度包括约0.01wt.％至约15.0wt.％、0.01wt.％至约10.0wt.％、0.01wt.％至约9.0wt.％、0.01wt.％至约8.0wt.％、0.01wt.％至约7.0wt.％、0.01wt.％至约6.0wt.％、0.01wt.％至约5.0wt.％、0.01wt.％至约4.0wt.％、约0.01wt.％至约3.0wt.％、约0.01wt.％至约2.0wt.％、约0.01wt.％至约1.5wt.％、约0.01wt.％至约1.0wt.％、约0.01wt.％至约0.5wt.％、约0.01wt.％至约0.1wt.％、约0.01wt.％至约0.05wt.％、约0.05wt.％至约4.0wt.％、约0.05wt.％至约3.0wt.％、约0.05wt.％至约2.0wt.％、约0.05wt.％至约1.5wt.％、约0.05wt.％至约1.0wt.％、约0.05wt.％至约0.5wt.％、约0.05wt.％至约0.1wt.％、约0.1wt.％至约4.0wt.％、约0.1wt.％至约3.0wt.％、约0.1wt.％至约2.0wt.％、约0.1wt.％至约1.5wt.％、约0.1wt.％至约1.0wt.％、约0.1wt.％至约0.5wt.％、约0.5wt.％至约4.0wt.％、约0.5wt.％至约3.0wt.％、约0.5wt.％至约2.0wt.％、约0.5wt.％至约1.5wt.％、约0.5wt.％至约1.0wt.％、约1.0wt.％至约4.0wt.％、约1.0wt.％至约3.0wt.％、约1.0wt.％至约2.5wt.％、约1.0wt.％至约2.0wt.％、约1.0wt.％至约1.5wt.％，或其任意组合。在一些情况下，施用或使用较低浓度的ses2(例如，0.5wt.％)会导致较少的不良反应。在一些情况下，当施用后避光(例如在晚上或夜晚施用)时，施用或使用较低浓度的ses2(例如，0.5wt.％)会导致较少的不良反应。
47.在一些实施方案中，以小于25μl的体积施用药物组合物。在一些实施方案中，以约1μl至约20μl(例如，约2μl至约15μl，或约3μl至约10μl)的体积施用药物组合物。在一些实施方案中，药物组合物的体积或使用本文提供的方法(例如，使用拭子或手指)施用的药物组合物的体积为至多约30μl、至多约25μl、至多约20μl、至多约15μl、至多约10μl，或至多约5μl。在一些实施方案中，体积为至少约0.01微升(μl)、至少约0.05μl、至少约0.1μl、至少约0.5μl、至少约1μl、至少约5μl、至少约10μl、至少约15μl、至少约20μl或更多。在一些实施方案中，体积为约0.01μl至约50μl、约0.1μl至约30μl、约0.5μl至25μl、约1μl至25μl、约10μl至25μl，或约2.5μl至约10μl。
48.在一些实施方案中，ses2的治疗有效量为至少约0.1毫克(mg)、至少约0.2mg、至少
约0.3mg、至少约0.5mg、至少约1mg、至少约2mg、至少约2.5mg等。在一些实施方案中，二硫化硒(ses2)的治疗有效量为约25mg或更少、约15mg或更少、约10mg或更少、7.5mg或更少、约5mg或更少。在一些实施方案中，ses2的治疗有效量为约0.5mg、约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约8mg、约10mg等。在一些实施方案中，ses2的治疗有效量为约4mg。
49.在一些实施方案中，组合物是半固体。在一些实施方案中，组合物是软膏。在一些实施方案中，使用手指应用组合物。在一些实施方案中，使用拭子应用组合物。
50.在一些实施方案中，将药物组合物应用于眼表、周围眼组织、眼睑、眼睑边缘、眼睑刷、迈博姆腺、皮肤黏膜边缘、睫毛、睫毛线、睫毛毛囊、睑板腺、睑缘、内侧角、泪管乳头和泪点、眼表1cm以内的真皮或表皮组织、眼表2cm以内的真皮或表皮组织，或其任意组合。
51.在一些情况下，可自行施用组合物。可以通过拭子或手指施用组合物。可替代地和/或另外地，由执业医师(例如，医生、护士、熟练的医疗技术人员等)向个体施用组合物。可替代地和/或另外地，由另一个个体或通过机器向个体施用组合物。在一些实施方案中，优选手指施用。在一些情况下，用手指而不是用例如拭子施用本文提供的组合物导致改善的治疗功效。
52.在一些情况下，组合物在良好光照条件下施用(例如，在太阳光下、在具有至少50勒克斯或更高、至少100勒克斯或更高、约500勒克斯或更高、或约1,000勒克斯或更高的光下)。在一些情况下，相比于或相对于不限制或不避免暴露于光的施用(例如，有或没有光暴露的同一个体，或有或没有光暴露情况下条件相似的不同个体)，在施用组合物后限制或避免暴露于光将与光敏性相关的角膜炎降低至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少80％、至少90％。
53.限制或避免暴露于光的持续时间可以根据个体的病症、组合物的剂量、组合物中ses2的浓度、个体的先前治疗史等而变化。在一些情况下，限制或避免暴露于光至少30分钟、至少60分钟、至少90分钟、至少120分钟、至少3小时、至少6小时等。
54.在施用组合物后允许或阻止(例如，限制、避免或指示这样做等)的光量也可以根据个体的病症、组合物的剂量、组合物中ses2的浓度、个体的先前治疗史等而变化。在一些情况下，个体被限制、避免或被指示限制或避免任意强光(例如，约100勒克斯或更高，约500勒克斯或更多，或约1,000勒克斯或更高)。在一些情况下，允许个体暴露或将施用组合物的部位暴露或维持在弱光条件下(例如，约100勒克斯或更低、约50勒克斯或更低、或约25勒克斯或更低，等等)。在一些实施方案中，在施用化合物后的一段时间内，通常维持施用组合物的部位或指示个体将施用组合物的部位维持在如本文所述的弱光条件下。在一些实施方案中，个体将施用组合物的部位维持在弱光条件下。在一些实施方案中，个体阅读印刷的指示以将施用组合物的部位维持在弱光条件下。在一些实施方案中，向个体提供印刷的指示以将施用组合物的部位维持在弱光条件下。在一些实施方案中，向个体提供听觉指示以将施用组合物的部位维持在弱光条件下。在一些实施方案中，向个体提供非听觉指示以将施用组合物的部位维持在弱光条件下。
55.在一些实施方案中，弱光条件的特征在于观察者对所述光照条件的生理反应。在一些实施方案中，弱光条件的特征在于波长、勒克斯(流明/m2)或其组合。在一些实施方案中，通过夜间提供弱光条件。在一些实施方案中，通过遮挡太阳来提供弱光条件。在一些实施方案中，通过在室内提供弱光条件。在一些实施方案中，通过自然发生的条件(例如，阴
天)提供弱光条件。在一些实施方案中，通过排除特定波长或波长范围的光提供弱光条件。在一些实施方案中，通过暗室提供弱光条件。在一些实施方案中，通过使用安全灯提供弱光条件。
56.在一些实施方案中，弱光条件是至多约1000勒克斯、约250勒克斯、约100勒克斯、约50勒克斯、约25勒克斯、约10勒克斯、约1勒克斯、约0.1勒克斯、约0.01勒克斯、约0.001勒克斯或更低。在一些实施方案中，弱光条件是至少约0.001勒克斯、约0.01勒克斯、约0.1勒克斯、约1勒克斯、约10勒克斯、约25勒克斯、约50勒克斯、约100勒克斯、约250勒克斯、约1000勒克斯或者更高。在一些实施方案中，弱光条件是约0.001至约1000勒克斯、约0.001至约250勒克斯、约0.001至约100勒克斯、约0.01至约1000勒克斯、约0.01至约250勒克斯、约0.01至约100勒克斯、约0.1至约1000勒克斯、约0.1至约250勒克斯、约0.1至约100勒克斯、约1至约1000勒克斯、约1至约200勒克斯、约1至约100勒克斯、约10至约1000勒克斯、约10至约200勒克斯、约10至约100勒克斯、约25至约1000勒克斯、约25至约250勒克斯、约25至约100勒克斯、约50至约1000勒克斯、约50至约250勒克斯或约50至约100勒克斯。
57.在一些实施方案中，在施用后，个体限制暴露于光、避免暴露于光，或者以例如限制或避免暴露于光的方式被指示，这是通过在施用期间和/或之后对施用组合物的部位至少部分地遮挡或者被指示遮挡(例如，直接或间接)来自一种或多种或任意光源(例如，太阳光)的部分或全部光。在一些实施方案中，在施用后，个体限制暴露于光、避免暴露于光，或者以例如限制或避免暴露于光的方式被指示，这是通过在施用期间和/或之后对施用组合物的部位以及周围组织至少部分地遮挡或者被指示遮挡部分或全部光。
58.在一些实施方案中，通过至少部分地引导或者被指示引导部分或全部光(例如，太阳光)至施用组合物的部位，个体引导光，或者被指示在施用后引导光，以及限制/避免光。
59.在一些实施方案中，通过在一天中的特定时间施用或被指示施用组合物来施用后，个体限制暴露于光、避免暴露于光，或者以例如限制或避免暴露于光的方式被指示。在一些实施方案中，一天中的特定时间晚于黄昏前约一小时。在一些实施方案中，一天中的特定时间晚于黄昏前约两小时。在一些实施方案中，一天中的特定时间晚于大约黄昏。在一些实施方案中，一天中的特定时间晚于黄昏后约一小时。在一些实施方案中，一天中的特定时间晚于黄昏后约两小时。在一些实施方案中，一天中的特定时间是黄昏后(夜间)。在一些实施方案中，一天中的特定时间是多于就寝时间前约一小时。在一些实施方案中，一天中的特定时间是少到就寝时间前约一小时。在一些实施方案中，一天中的特定时间是少于就寝时间前约30分钟。在一些实施方案中，施用在晚上进行。在具体实施方案中，晚上施用是下午4:00之后、下午5:00之后、下午6:00之后等的时间。
60.在一些实施方案中，通过佩戴至少部分遮挡光的头饰和/或眼镜来实现遮挡光。在一些实施方案中，通过佩戴完全遮挡光的头饰和/或眼镜来实现遮挡光。在一些实施方案中，通过佩戴至少部分地遮挡特定波长的光的头饰和/或眼镜来实现遮挡光。在一些实施方案中，被头饰和/或眼镜遮挡的光不是可见光。在一些实施方案中，被头饰和/或眼镜遮挡的光包括可见光以及其他形式的辐射。在一些实施方案中，通过佩戴至少部分地遮挡紫外线辐射、可见光、红外线辐射、x射线和/或伽马射线的头饰和/或眼镜来实现遮挡光。
61.在一些实施方案中，头饰是帽子。在一些实施方案中，头饰是带有帽喙或帽檐的帽子。在一些实施方案中，头饰是没有帽喙或帽檐的帽子。
62.在一些实施方案中，眼镜是太阳镜或护目镜。在一些实施方案中，眼镜是隐形眼镜。在一些实施方案中，眼镜包括一个或多个镜片。在一些实施方案中，眼镜包括一个或多个偏光镜片。在一些实施方案中，眼镜包括一个或多个反射镜片。在一些实施方案中，眼镜包括一个或多个遮光镜片。在一些实施方案中，眼镜是蒙眼的。在一些实施方案中，眼镜包含天然或合成纤维或其组合。在一些实施方案中，眼镜包括反射表面。在一些实施方案中，眼镜包括镜片或镜子。在一些实施方案中，眼镜包括织物、聚合物、塑料、金属、非金属、植物材料、植物来源的材料、合成材料或其任意组合。
63.在一些实施方案中，减少或避免角膜炎是通过组合两种条件来实现的：i)以足够低的体积(即使以高浓度)施用组合物，和ii)施用后，施用组合物的部位暴露于光的程度足够低。在一些情况下，较低浓度的ses2可以支持更多的光暴露，同时将光毒性风险降至最低或降低。在一些实施方案中，耐受的光暴露的量和避免光暴露的持续时间至少部分地与施用的ses2组合物的剂量和/或浓度相关。
64.在一些实施方案中，通过用屏障保护个体的眼表来防止或减少ses2与光相互作用的不良反应。在具体实施方案中，方法进一步包括向个体的眼表施用治疗有效量的药物组合物。在具体实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的二硫化硒(ses2)。在一些实施方案中，在向眼表施用药物组合物之前用屏障保护眼表。可替代地和/或另外地，向眼表施用药物组合物的过程的同时，用屏障保护眼表。屏障可以是在应用到眼表之前预先形成的任意物理或化学屏障。可替代地和/或另外地，屏障在应用到眼表之后形成在眼表上。
65.在一些情况下，对个体眼表的保护包括施用软膏、聚乙烯醇(pva)微乳液、其他聚合物微乳液或纳米乳液，或可充当屏障的聚合物的液晶形式。可替代地和/或另外地，对个体眼表的保护包括施用可以覆盖眼表或角膜的基于脂质或糖的化合物。例如，此类基于脂质或糖的化合物包括交联葡聚糖或致密脂质体。可替代地和/或另外地，对个体眼表的保护包括施用透明质酸(ha)或任意适宜的含ha的化合物，该化合物与个体眼表和/或周围眼组织上的黏蛋白相互作用并形成屏障。优选地，这种形成的屏障防止光敏化ses2接触个体的眼表。虽然考虑了适于应用于眼表的任意适宜的透明质酸、透明质酸聚合物或含ha的化合物，但优选的透明质酸或透明质酸聚合物包括分子量为至少700kda、至少800kda、至少900kda、至少1000kda、至少1100kda、至少1200kda、至少1300kda、至少1400kda、至少1500kda、至少2000kda、至少2500kda、至少3000kda或至少3500kda，或700-3500kda、700-3000kda、700-2500kda、700-2000kda、700-1500kda、700-1300kda或700-1200kda的那些。
66.在一些情况下，保护眼表包括向眼表施用添加剂分子作为屏障。添加剂分子被配置为、适于或能够捕获自由基或光敏化ses2，以使得捕获的自由基或光敏化ses2不会达到眼表，不会不直接接触眼表，从而减少眼表的不良反应。在一些实施方案中，添加剂分子在应用于眼表时可捕获至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％自由基或光敏化ses2。在一些情况下，添加剂分子包括酚类化合物、维生素e、维生素c、胡萝卜素、铁蛋白、铜蓝蛋白、硒、还原型谷胱甘肽(gsh)、锰、泛醌、锌、类黄酮、辅酶q、褪黑激素、胆红素、牛磺酸或半胱氨酸中的一种或多种。在一些实施方案中，将添加剂分子与适宜的赋形剂(例如，缓冲液等)一起配制成任意适宜的形式(例如，凝胶、水凝胶、软膏、乳膏、洗剂、泡沫、喷雾剂、贴剂、植入物(例如，缓释、可生物降解、半降解或不可降解)、基于脂质的系统(例如，固体脂质纳米颗粒/微颗粒、脂质体、外泌体、胶束、微乳剂/纳米乳剂、纳米立
方液晶、脂质卷、囊泡、脂质球)、基于二氧化硅的系统(例如，中孔)、基于聚合物的系统、纳米球和/或微球、纳米胶囊和/或微胶囊，纳米颗粒和/或微颗粒等)以在施用药物组合物(例如，含ses2的药物组合物)之前应用于个体的眼表。可替代地和/或另外地，将添加剂分子添加到含有ses2的药物组合物中，以使得添加剂分子可以与含有ses2的药物组合物同时应用于眼表。
67.在一些情况下，屏障是隐形眼镜或任意其他类型的透明或非透明层，它们在眼表上形成物理屏障，以保护眼表免受光敏化ses2或其他活性氧物质的影响(即，由ses2的光反应产生)。隐形眼镜或任意其他类型的透明或不透明层的尺寸取决于保护区域。例如，隐形眼镜或任意其他类型的透明或不透明层的尺寸确定为覆盖个体眼表的至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％。
68.这种用屏障保护个体的眼表免受光敏化ses2或其他活性氧物质影响的方法通过在施用含ses2的药物组合物后防止或减少光敏化ses2的不良反应或来自其他活性氧物质的光毒性来使得含ses2的药物组合物能够在良好光照或强光条件(例如，在太阳光下，在具有至少50勒克斯或更高、至少100勒克斯或更高、至少500勒克斯或更高、或至少1,000勒克斯或更高等的光下)下施用。此外，通过在施用含ses2的药物组合物期间防止光敏化ses2或其他活性氧物质接近眼表，这样的施用步骤去除或至少减少了进一步限制、避免暴露于光或被指示在施用后限制或避免暴露于光的需要。实施例实施例1
69.包含ses2的制剂的体内兔研究。在对兔进行的临床前研究中，观察到浓度高达2.5wt.％的小剂量ses2(约4mg)是安全的。该剂量以软膏形式提供并应用在眼睑边缘，耐受性良好，不会在接受治疗的个体中产生角膜炎。在将剂量增加到约20mg后，在测试对象中观察到角膜炎。这些发现表明，ses2治疗导致的角膜炎和相关副作用可不仅取决于ses2的浓度，还取决于总剂量。实施例2
70.在一项临床研究中，使用了三种不同的浓度；0.1wt.％(10名对象)、0.5wt.％(12名对象)和1wt.％(26名对象)。大多数应用每两周进行一次，而一些患者则根据预先指定的方案标准转为每日应用。在参与研究的对象中，有四人出现了角膜炎、角膜炎相关症状或角膜炎相关症状。所有四名对象均使用1wt.％的浓度治疗。在一种情况下，患者接受了一个月的治疗，并且根据多项眼科健康指标正在得到改善，但却在他1个月访视后出现了角膜炎。在1个月的访视期间，患者在早上的时间使用该药物作为诊所评估的一部分。约7小时后，患者开始感到明显的疼痛。第二天早上检查时，患者在睑裂处出现条带形式的角膜染色，诊断为角膜炎。患者在每周两次(在家，就寝时间前)应用药物的第一个月内没有不良事件，并且在总眼表疾病指数(osdi)、视觉模拟评分(vas)和干眼症标准患者评估(speed)方面有显著改善。在角膜炎消退后，该患者在就寝时间继续给药，随后没有发生角膜炎。
71.出人意料地，观察到发生了在家中应用药物时患者改善并且没有任何不良反应，然后却在临床应用药物后数小时出现角膜炎。这种反复出现的模式表明在诊所白天应用ses2后会出现毒性反应。另外三名患者报告在应用后6到20小时之间开始出现疼痛，这表明这确实遵循了毒性反应的模式。其中两名患者在第一次应用后出现角膜炎—在白天在诊所
完成的单次应用—这是在试验的第一天完成的。最后一名对象在研究的第14天进行诊所应用后出现角膜炎。最后一名对象与第一名患者相似，也每两周在家应用治疗且没有任何不良反应。
72.ses2与光反应引起光敏性反应的观点是由以下因素决定的：(1)在诊所在白天应用后不断发生角膜炎，(2)就寝时间应用1wt.％ses2超过400次，未发生一次角膜炎，以及(3)白天应用1wt.％ses2软膏与出现角膜炎症状之间的时间进程。鉴于诊所内有9名和7名患者在白天分别应用0.1wt％和0.5wt％ses2软膏后也没有发生角膜炎，以及鉴于兔在约20mg的高剂量时发生角膜炎但在约4mg的低剂量时不会发生角膜炎，这种现象很可能与剂量和浓度两者有关。
73.还测试了药物产品在眼睛上可见的持续时间。得出的结论是5小时后，没有明显的药物产品存在。
74.例如，由于刺激作用，ses2(2.5wt.％)可产生接触性皮炎。作为花斑癣的治疗方法，giordano曾应用ses2过夜(例如，在晚上或就寝时间前以达到过夜功效)，不是因为担心日光暴露，而是为了让它长时间暴露在皮肤上。robinson和yaffe使用ses2乳膏(1wt.％)用于相同的适应症，每天两次，持续2周。robinson和yaffe描述的32个案例表明，白天暴露不是问题，因为建议每3天只洗一次澡以去除ses2乳膏。没有一个研究人员遇到过接触性皮炎或光接触性皮炎的单一病例，也没有提到ses2的潜在光毒性作用。在一些情况下，过夜应用对于较低浓度的ses2很重要，例如在约0.1wt.％和2.5wt.％之间(例如，0.5wt.％)。
75.在一种情况下，患者按照医生的处方连续应用ses2洗发水三晚来治疗面部、颈部和上肢的无症状色素减退性斑疹。第三次治疗后五天，患者在面部、颈部和上肢的光暴露区域出现了局限性湿疹斑块。在一些情况下，由ses2引起的皮炎可能是光过敏性的，因为皮炎是在最后一次应用后五天出现的。完成敏化过程的最短时间为五天。此外，当光反应性化学物质的浓度高时，会出现光毒性和初级刺激反应。这种光毒性或刺激性反应不太可能在停止任何局部用药后的一段时间延迟后发生。尽管患者将洗发水应用在全身，但之前描述的湿疹斑块主要在阳光暴露的区域发展，这表明该反应不是原发性刺激性皮炎。即使在3周后的阳光暴露时的加剧也表明支持过敏机制。作为药物副作用的光敏性皮炎通常会在停用激惹剂和遮蔽太阳光后的一到两周内消退。在一些情况下，激惹剂可能会持续存在于真皮中，或者蛋白质或细胞可能会发生改变，从而导致光敏性持续存在。
76.响应于硒组合物(例如，ses2)的光敏性发展与某些硒化合物的已知皮肤保护作用形成对比，特别是对于uva(波长为约320nm至约400nm的照射)暴露。硒促进谷胱甘肽(其为成纤维细胞和角质形成细胞的关键成分)合成的能力可促进先前观察到的uva保护作用。在一些情况下，uv保护作用和光敏性之间的对比可源于硒的溶解度。显示硒化合物的uv保护作用的先前数据通常对应于可溶性硒化合物。硒化合物的保护作用始于低剂量。在本文所述的眼科治疗中，活性化合物是不溶性二硫化硒，其中可溶性硒的浓度很低(《5ppm)。在本文所述的一项眼科研究中观察到的光毒性作用在至少低至约0.5wt.％和1wt.％的浓度下观察到。
77.在一些情况下，某些浓度水平的ses2可能破坏保护作用和敏化作用之间的平衡。在某些情况下，由于谷胱甘肽或其他蛋白质水平升高，高水平的不溶性硒会导致光毒性，从而导致氧化失衡和细胞毒性。这种细胞毒性和氧化失衡会因暴露于uva而进一步升高。
实施例3
78.另外7名对象接受了1wt.％的二硫化硒，方式与实施例2中描述的方式相似。另外的2或3例有不良反应。在这些对象中，有2名在第一次诊所应用后出现角膜炎，另一名患者在第二次诊所应用后恶化，尽管对象在有疼痛来检查之前在家中保持另外一次或两次剂量(角膜炎发展的典型情况)。实施例4
79.包含ses2的制剂的人类研究。将三种浓度的ses2(0.1wt.％、0.5wt.％和1wt.％)之一应用于人对象以确定安全性和有效性。该治疗是基于软膏的ses2组合物，由接受治疗(即，自行施用)的个体施用于眼睑边缘。在大多数情况下，治疗每周应用两次，但是一些患者会根据预先指定的方案标准转为每日应用。由于已知基于软膏的组合物会与泪液混合并导致视力模糊，因此建议本研究中的个体在睡前应用治疗，以避免与视力下降相关的风险。该研究的另一个组成部分要求个体在眼科医生在场的情况下应用软膏，以证明适当的自行施用技术与设计的研究一致。诊所内的应用在特定的预定时间点进行。在这些情况下，治疗不是在睡前进行，而是在白天进行。
80.在接受0.1wt.％或0.5wt.％浓度的治疗的任意患者中均未观察到角膜炎。然而，在1wt％浓度队列中四名患者有角膜炎症状。应该注意的是，描述角膜炎症状的所有四名患者都是在规定的诊所评估后出现的，而400次或更多次的就寝时间治疗应用中没有一个会导致角膜炎。在角膜炎发生后的诊所评估之前，至少一名患者在治疗一个月后表现出改善的健康结果，如通过总眼表疾病指数(osdi)、视觉模拟评分(vas)和干眼症标准患者评估(speed)衡量的。然而，在进行诊所评估的7小时内，患者描述了治疗区域附近的明显疼痛。随后用荧光素对角膜进行染色表明角膜炎，在睑裂处以条带形式观察到。
81.至少三名其他个体表现出与首个所述个体一致的模式的角膜炎症状。所有四名个体都报告在诊所评估(即，应用ses2的1wt.％浓度)的6到20小时之间开始出现疼痛。这种发生模式表明角膜炎的发生与施用治疗的环境以及所施用的治疗浓度之间存在相关性。
82.确定治疗明显存在的时间段。评估药物产品在个体的眼睛上或眼睛附近明显存在的持续时间。调查人员得出结论，药物产品在5小时后不再明显存在。实施例5
83.在重叠部位使用相同浓度的ses2(即0.5％)的两项正在进行的研究中对掩蔽数据的分析表明，仅在晚上给予药物产品具有明显且出乎意料的耐受性优势。在第一项研究中，作为研究方案的一部分，患者被指示在定期安排的门诊访视期间在两次访视之间的晚上以及在白天进行给药。研究患者接受为期2周的安慰剂磨合试验，该安慰剂每周施用两次，为期两周。在满足纳入/排除标准后，患者被随机分配为接受ses2软膏/半固体药物(即0.1％、0.5％或1.0％)或安慰剂，给药方案包括每周两次施用持续三个月或每天一次给药持续三个月。
84.第二项研究几乎与第一项研究相同，但是取消了所有白天访视，软膏/半固体ses2(例如，0.5％)在晚上于就寝时间每周施用两次，持续三个月。与第一项研究相比，第二项研究(仅晚上时间施用)的眼部不良事件明显且显著地减少(不良事件发生率降低了75％)。不良事件包括砂砾感、异物感、刺痛、视力模糊、发红、眼睛疲倦、流泪、刺激、眼睑异常、灼热、角膜磨损、畏光、染色或干眼症(ded)。不良事件主要包括与耐受性相关的事件，例如应用后
的灼热和刺痛。
85.当仅在晚上而不是上午给药时，眼部不良事件(眼部ae)的比率以及更重要的不良事件中止(ae的dc，主要与眼部耐受性有关)显示降低了至少50％。实施例6
86.在一项测试ses2对睑板腺病症(mgd)患者的功效的研究中，对象被允许在他们的手指或棉花涂药器(例如，棉签)之间进行选择，将软膏应用在眼睑边缘。
87.在22名睑板腺病症(mgd)患者中，有9名选择使用手指，13名使用涂药器。药物每周应用两次，并在评估睑板腺评分(mgs)主要结果的3个月时间点进行最终评估。在9名使用手指的患者中，mgs相比基线的平均变化为10(+/-8.2)，相比之下在13名使用涂药器的患者中为2.3(+/-4.4)。这种差异具有统计学意义(p＝0.03)。通常使用涂药器应用在眼睑边缘使用的乳膏、化妆品和软膏，因此意外发现使用手指可以增强药物的功效。
88.虽然已经示出和在本文所述了本发明的优选实施方案，对本领域技术人员将是显而易见的是，仅通过举例的方式来提供这样的实施方案。并不旨在将本发明限制为说明书中提供的具体实施例。虽然参考前述说明书已经描述了本发明，但是本文的实施方案的描述和说明并不意味着以限制性含义来解释。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员现在将清楚许多变型、改变和替代。此外，应当理解，本发明的所有方面不限于本文所述的取决于多种条件和变量的具体描述、配置或相对比例。应当理解，在实践本发明时可以采用本文所述的本发明实施方案的各种替代方案。因此，预期本发明还应涵盖任何此类替代方案、修改、变型或等同物。所附权利要求旨在限定本发明的范围，并且由此覆盖这些权利要求及其等同物的范围内的方法和结构。
技术特征：1.一种用于治疗有需要的个体的眼内或眼周疾病或病症的方法，所述方法包括：向所述个体的眼表、周围眼组织或其组合施用治疗有效量的药物组合物；其中所述药物组合物包含治疗有效量的二硫化硒(ses2)；并且其中在施用后，所述个体限制暴露于光、避免暴露于光，或者以例如限制或避免暴露于光的方式被指示。2.如权利要求1所述的方法，其中在施用所述组合物后限制或避免暴露于光减少与光敏性相关的角膜炎。3.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中限制或避免暴露于光至少30分钟。4.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中限制或避免暴露于光至少60分钟。5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中限制或避免暴露于光至少6小时。6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在良好光照条件下施用所述组合物。7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在施用所述组合物后的一段时间内，将施用所述组合物的部位总体维持在弱光条件下或者指示所述个体将施用所述组合物的部位维持在弱光条件下。8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述弱光条件为约100勒克斯或更低、约50勒克斯或更低、或约25勒克斯或更低。9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在施用所述组合物后的一段时间内，施用所述组合物的部位通常不暴露于强光条件或者指示所述个体限制或避免施用所述组合物的部位暴露于强光条件。10.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述强光条件为约100勒克斯或更高、约500勒克斯或更高、或约1,000勒克斯或更高。11.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中通过在一天中的特定时间施用或被指示施用所述组合物来施用后，所述个体限制暴露于光、避免暴露于光，或者以例如限制或避免暴露于光的方式被指示。12.如权利要求11所述的方法，其中所述一天中的特定时间是约晚于黄昏前约一小时。13.如权利要求12所述的方法，其中所述一天中的特定时间是黄昏之后。14.如权利要求11所述的方法，其中所述一天中的特定时间是就寝时间前。15.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在施用后，所述个体限制暴露于光、避免暴露于光，或者以例如限制或避免暴露于光的方式被指示，这是通过在施用期间或之后对施用所述组合物的部位至少部分地遮挡或者被指示遮挡部分或全部光。16.如权利要求15所述的方法，其中通过佩戴至少部分遮挡光的头饰或眼镜来实现遮挡光。17.如权利要求16所述的方法，其中所述头饰是帽子。18.如权利要求15所述的方法，其中所述眼镜是太阳镜或护目镜。19.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述个体自行施用所述组合物。20.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中限制暴露于光包括限制暴露于至少某些波长的光。21.如权利要求20所述的方法，其中限制暴露于光包括限制暴露于紫外(uv)光。22.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中限制暴露于光包括限制暴露于太阳光。
23.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中指示所述个体留在室内。24.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中指示所述个体避免太阳光或紫外(uv)光。25.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述眼内或眼周疾病或病症是睑板腺功能障碍(mgd)、睑缘炎、脂溢性睑缘炎、蠕形螨感染、干眼综合征、角化过度、皮炎、角膜炎、隐形眼镜不适、眼睑刷上皮病变(lwe)、干燥性角膜结膜炎、干燥综合征或眼红斑痤疮。26.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述眼内或眼周疾病或病症是睑缘炎或脂溢性睑缘炎。27.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述组合物包含治疗有效浓度的二硫化硒。28.如权利要求27所述的方法，其中所述治疗有效浓度为约0.1wt.％至约10wt.％。29.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中以小于25μl的体积施用所述组合物。30.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中以约1μl至约20μl的体积施用所述组合物。31.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述组合物是半固体。32.如权利要求31所述的方法，其中所述半固体是软膏、凝胶、乳膏或糊剂。33.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中(i)以足够低的体积施用所述组合物，并且(ii)在施用后，施用所述组合物的部位的光暴露足够低，从而减少或避免角膜炎。34.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中较低的浓度能够支持在光毒性风险最小的情况下更多的光暴露。35.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中耐受的光暴露的量和避免光暴露的持续时间与所施用的ses2的剂量和浓度相关。36.一种用于治疗有需要的个体的眼内或眼周疾病或病症的方法，所述方法包括：用屏障保护所述个体的眼表；以及向所述个体的所述眼表施用治疗有效量的药物组合物，其中所述药物组合物包含治疗有效量的二硫化硒(ses2)。37.如权利要求36所述的方法，其中所述保护所述个体的眼表包括向所述眼表施用透明质酸(ha)(例如，由此通过透明质酸(ha)与所述眼表上的黏蛋白相互作用以在其上形成保护屏障来形成所述屏障)。38.如权利要求37所述的方法，其中所述透明质酸(ha)的分子量为至少900kda。39.如权利要求36所述的方法，其中所述保护所述个体的眼表包括施用能够或适宜捕获自由基或光敏化ses2的添加剂分子。40.如权利要求39所述的方法，其中所述自由基是活性氧物质(ros)。41.如权利要求39-40中任一项所述的方法，其中所述添加剂包括酚类化合物、维生素e、维生素c、胡萝卜素、铁蛋白、铜蓝蛋白、硒、还原型谷胱甘肽(gsh)、锰、泛醌、锌、类黄酮、辅酶q、褪黑激素、胆红素、牛磺酸或半胱氨酸。42.如权利要求36所述的方法，其中所述屏障是隐形眼镜。43.如权利要求36-42中任一项所述的方法，其中所述屏障防止ses2接触所述眼表。44.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中向所述个体的眼表、周围眼组织或其组
合施用治疗有效量的药物组合物包括用手指应用所述药物组合物。45.如权利要求44所述的方法，其中所述手指是所述个体的手指。
技术总结本文提供了用包含二硫化硒(SeS2)的药物组合物治疗眼内或眼周疾病或病症并指示所治疗个体在施用后限制或避免暴露于光以便减少所述组合物的不良反应的方法。所述组合物的不良反应的方法。所述组合物的不良反应的方法。
技术研发人员：亚伊尔
受保护的技术使用者：阿祖拉眼科有限公司
技术研发日：2021.01.07
技术公布日：2022/11/1
