1.本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种阴离子交换树脂、其制备方法、该树脂与药物的复合物及其掩味制剂。
背景技术：2.药物本身因为含有各种基团，对舌头味蕾刺激，产生苦味，尤其是儿童味蕾对苦味敏感程度高于成人。口服药物要想发挥作用，必须克服儿童给药顺应性问题，制备成合适的剂型，利用合理的掩味技术，使得儿童能正常服药。
3.离子交换树脂是一类具有阳离子或阴离子功能基团的高分子聚合物，其中应用最多的网络聚合物是聚苯乙烯及二乙烯苯聚合物。离子交换树脂含有不稳定离子，可与溶液中接触到的粒子发生交换，即发生离子交换作用，离子交换树脂在药物制剂中可以被用来增加敏感活性成分药物的稳定性、维持药物的释放及掩味等。
4.离子交换树脂与药物反应形成药物树脂复合物，摄入口腔在唾液中仅仅会被洗脱掉很少量的药物，因此药物释放性质不会受到影响，药物口感掩盖效果明显。近年来离子交换树脂在掩味领域应用越来越广泛。
5.公开号为cn1688292的专利记载一种离子交换树脂运用与掩味制剂，材料为该材料为季氨基甲基丙烯酯共聚物，该化合物水溶性较差，硬度高，制备成口服混悬液，沙砾感强，对患者，特别是增加儿童顺应性效果较差。
6.公开号为cn103596551a的专利记载了一种离子交换树脂用于酮洛芬掩味，制备成口服条或糯米纸。所用的材料为上市的消胆胺活性成分-交联聚苯乙烯季胺盐。处方中，所用离子交换树脂掩味效果欠佳，需要进一步加入第二掩味剂，还需要加入味觉阻断剂：peg-40氢化蓖麻油。并且其与类似，都具有颗粒硬，口服沙砾感强，影降低儿童服药顺应性。
7.公开号为cn1326471a的专利记载了一种离子交换树脂，单体为烯丙胺-共-n，n'-二烯丙基-1,3-二氨基2-羟基丙烷，为磷酸结合性交联聚合物，该专利中提及(a+b):c摩尔比45:1-2:1，换算成交联度为4.2-50％；最优10:1-8:1，换算成交联度为16.6-20％；最优9:1，换算成交联度为18.1％；最优比的产品即为现商业化品种诺维乐的活性成分司维拉姆。司维拉姆具有一定颗粒性及凝胶性，适合制备成片剂及干混剂，适用于血透产生的高血磷症。
8.本发明中的阴离子交换树脂单体结构与司维拉姆一致，但交联度≤8％，暴露的氨基较多，再加上环氧氯丙烷的羟基作用，具有较强的亲水性能，在水中形成较好的凝胶状，具有司维拉姆不具备的理化性质，本身氨基具有离子吸附作用，羟基与氨基都有氢键作用，能吸附某些多羟基或胺、氧类药物，并通过离子吸附作用来吸附药物，利用这一性质，制备成药物-阴离子树脂复合物，能用于儿童的掩味及缓释药物剂型。
技术实现要素：9.为了解决目前儿童给药中排斥吃药的问题，本发明提供一种阴离子交换树脂，其交联度≤8％，低的交联度使得该阴离子交换树脂具有更大的膨胀系数及更优的凝胶性能，并且其吸附力增强，可以吸附足够剂量的药物，其凝胶的性质强，口感类似果冻，可以做成多种人性化的剂型，运用在儿科给药系统中离子交换树脂掩味技术领域，与药物制备成颗粒剂、凝胶浆等新型剂型，增加儿童给药顺应性。为此，本发明还提供了上述阴离子交换树脂的制备方法、该树脂与药物的复合物和其掩味制剂。
10.为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
11.本发明的第一方面，提供一种阴离子交换树脂，其结构通式如下：
[0012][0013]
式中，c
×
2/(a+b+2c)≤8％，即表示该阴离子交换树脂的交联度≤8％，且其膨胀系数＞10。
[0014]
该阴离子交换树脂单体结构与司维拉姆一致，但其交联度小于8％，暴露的氨基较多，再加上环氧氯丙烷的羟基作用，具有较强的亲水性能，于水中形成较好的凝胶状，具有司维拉姆不具备的理化性质，本身氨基具有离子吸附作用，羟基与氨基都有氢键作用，能吸附某些多羟基或胺，氧类药物，并通过离子吸附作用，吸附阴离类药物，利用这一性质，将其吸附药物制成药物-阴离子树脂复合物，能用于儿童剂型掩味及缓释，并且该树脂吸水性强，吸水成凝胶，作为口服给药，能更好增加儿童顺应性。
[0015]
本发明的第二方面，提供一种上述阴离子交换树脂的制备方法，包括如下步骤：
[0016]
s1、烯丙胺盐酸盐在惰性气体保护下，加入引发剂并在一定温度下进行聚合反应，得到混合反应溶液；
[0017]
s2、用甲醇将混合反应溶液中的聚合物析出，再经静置分层，去除上清液，再加水进行减压蒸馏去除溶液中残留的甲醇，即得聚烯丙胺盐酸盐溶液；
[0018]
s3、在ph＞11的碱性条件下，将聚烯丙胺盐酸盐溶液与环氧氯丙烷进行交联反应，在40-45℃下充分反应，得到胶状聚合物，然后进行水洗、离心、干燥、粉碎后得到聚烯丙胺-环氧氯丙烷阴离子交换树脂。
[0019]
其中，所述步骤s1中，所述引发剂为2,2'-偶氮(2-甲基丙基脒)二盐酸盐，所述烯丙胺盐酸盐与所述引发剂的质量比为(16-20)：1。
[0020]
其中，所述步骤s1中，聚合反应温度为60-70℃，反应时间为24-72h，引发剂采用分批加入的方式。
[0021]
其中，所述步骤s2中，聚烯丙胺盐酸盐溶液中聚烯丙胺盐酸盐分子量在53000-95000da。
[0022]
其中，所述步骤s3中，反应溶液的ph值控制在11-11.5，聚烯丙胺盐酸盐与环氧氯丙烷的质量比为30：(0.1-1)。可以通过调节环氧氯丙烷的投料量获得不同交联度的阴离子交换树脂。
[0023]
本发明的第三方面，提供一种药物树脂复合物，包括上述阴离子交换树脂和有效量的药物。
[0024]
阴离子交换树脂中具有氨基，在加上环氧氯丙烷的羟基作用，羟基与氨基都有氢键作用，能吸附具有羧基、多羟基、氨基等活性基团的药物，药物包括但不限于：布洛芬、愈创木酚甘油醚、盐酸溴己新、盐酸丙卡特罗、头孢克肟、头孢克洛、头孢氨苄、克林霉素、罗红霉素、诺氟沙星、多潘立酮等。
[0025]
其中，所述药物为布洛芬，且所述药物与阴离子交换树脂的质量比为(8-30):100。
[0026]
该药物树脂复合物的制备过程如下：
[0027]
将处方量的布洛芬溶解于乙醇与水溶液(乙醇与水的质量比例为4-16％)中，然后再加入聚烯丙胺-环氧氯丙烷阴离子交换树脂，让离子交换树脂充分吸水溶胀，在40-50℃条件搅拌1-3h，然后在离心机上离心脱水，洗涤除去游离的布洛芬，之后在50-60℃下干燥处理，得到布洛芬-树脂复合物，该复合物中药物与阴离子交换树脂的质量比为(8-30):100。
[0028]
本发明的第四方面，提供一种掩味制剂，包括药物有效量的上述药物树脂复合物和药学上可接受的添加剂。
[0029]
其中，所述添加剂包括填充剂、甜味剂、香精、着色剂、矫味剂、致孔剂、粘合剂、润滑剂中的一种或多种。
[0030]
填充剂为微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、乳糖、糊精、甘露醇中一种或几种组合，最优选预胶化淀粉、晶纤维素101,102，含量占处方比20-50％。甜味剂为果糖、蔗糖、三氯蔗糖、糖精钠中一种或几种组合，最优选果糖，含量占处方比0.1％-0.5％。着色剂为柠檬黄、胭脂红等，含量占处方比0.01-0.05％。矫味剂为香兰素、乙基香兰素、橘子香精、草莓香精、樱桃香精等，含量占处方比0.01-0.05％。致孔剂为蔗糖或氯化钠，最优选氯化钠，含量占处方比0.1-0.5％。粘合剂为聚维酮k30、羟丙甲纤维素等，占处方比2-5％。润滑剂为硬脂酸镁、硬酯富马酸钠等，含量占处方比0.5-1％。
[0031]
上述掩味制剂的制备过程如下：
[0032]
将布洛芬-树脂复合物与填充剂、甜味剂、香精、着色剂、矫味剂、致孔剂、粘合剂于湿法制粒机中制粒，再于流化床中干燥，干燥温度50-60℃，得到颗粒，再于整粒机中进行整粒，后加润滑剂进行混合，在进行包装，即得洛芬口服缓释掩味凝胶颗粒。
[0033]
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
[0034]
1、该阴离子交换树脂吸水性强，吸水成凝胶，具有较强的亲水性，比起传统树脂的硬颗粒疏水等特点，次性质增加患者顺应性，口感好，利于制备成儿科剂型。
[0035]
2、该阴离子交换树脂吸附药物，在水中形成凝胶后，具有缓释功能，制备成缓释制剂能减小服药次数，特别适合于半衰期短的药物，比如布洛芬，本发明可以使得布洛芬给药由4-8h/次，缩短为1天一次，而且能克服某些药物释放对胃肠道的刺激，减小副反应的发生
率。
[0036]
3、由树脂与药物的复合物与其它添加剂制成的干混剂在水中形成凝胶物质，比起传统的树脂掩味技术，克服了大多树脂难溶，沙砾感强等缺点，并且形成的凝胶状制剂，减小了比表面积，掩味效果更强，而且口感类似果冻或粥，更适合儿童服用。
[0037]
4、市场售的布洛芬混悬液(美琳
tm
)，处方：每毫升含主要成份布洛芬20毫克，辅料为预胶化淀粉，黄原胶，甘油，蔗糖，无水柠檬酸，苯甲酸钠，食用色素，食用香精，纯水等。虽然味道合适，儿童喜欢服用，但处方中加油大量防腐剂及甜味剂，不利于婴幼儿健康及长期服用。本发明产品为干混剂，主要通过离子树脂吸附技术掩味，处方中仅仅加入少量的甜味剂及香精以增加口感，没有加入防腐剂，利于儿童安全用药。
附图说明
[0038]
下面结合附图与具体实施例对本发明作进一步详细说明。
[0039]
图1为实施例1中阴离子交换树脂的ir谱图13c-nmr固体核磁谱图；
[0040]
图2为实施例1中阴离子交换树脂的13c-nmr固体核磁谱图；
[0041]
图3为实施例3中布洛芬-树脂复合物溶于水形成凝胶的实物图；
[0042]
图4为布洛芬，实施例1中制得的阴离子交换树脂以及实施例3中制得的布洛芬-树脂复合物ir谱图的对比分析图；
[0043]
图5为实施例3中制得的布洛芬口服缓释掩味凝胶颗粒的药物释放曲线。
具体实施方式
[0044]
实施例1
[0045]
阴离子交换树脂制备：
[0046]
s1、取烯丙胺盐酸盐2kg(含量60％)加入至反应釜中，通氮气排空气大于15min，之后缓慢升温至60℃，在氮气保护下，加入15g 2,2'-偶氮(2-甲基丙基脒)二盐酸盐继续反应，之后每隔16h加入一次2,2'-偶氮(2-甲基丙基脒)二盐酸盐，每次加入15g，反应48h得到淡黄色粘稠液体；
[0047]
s2、向反应液中缓慢加入3l甲醇，使聚合物缓慢析出，得到糖浆状聚烯丙胺盐酸盐，之后静置，抽出上清液，弃掉，然后加入1kg水，60℃下加热搅拌溶解，之后经减压蒸馏除去溶液中残留的甲醇，得到淡黄色粘稠状液体即聚烯丙胺盐酸盐溶液；
[0048]
s3、将聚烯丙胺盐酸盐溶液1kg(含量45％)，用20％氢氧化钠溶液调节其ph至11.5，并缓慢升温至40℃，加入环氧氯丙烷15g，搅拌反应，使得环氧氯丙烷能与溶液充分接触反应，搅拌至成胶状聚合物，停止搅拌，静置24h老化，随后于粉碎机中粉碎成小颗粒，之后向物料颗粒加入5kg的水，搅拌溶胀成泥浆状物，然后再加入200g、20％的氢氧化钠溶液，搅拌2h，离心，然后用水洗涤至滤出液的电导小于300us/cm，后加乙醇洗涤脱水处理，离心，然后于沸腾干燥器中60℃干燥，控制水分小于10％，即得阴离子交换树脂286g。
[0049]
本实施例制备得到的阴离子交换树脂的ir(红外)谱图如图1所示，
[0050]
红外图谱说明：
[0051]
波长1100左右的特征峰：c用环氧氯丙烷交联的支链，环氧氯丙烷引入，c-oh振动。
[0052]
波长1600左右的特征峰：主链上c-c振动。
[0053]
波长3400左右的特征峰：a、b游离氨基n-h振动。
[0054]
其13c-nmr固体核磁谱图如图2所示，
[0055]
碳位置归属如下所示：
[0056]
化学位移34.7ppm：a、b、c主链碳。
[0057]
化学位移44.2ppm：a、b、c支链靠近氨基碳。
[0058]
化学位移55.2ppm：c用环氧氯丙烷交联的支链，环氧氯丙烷引入，靠近亚胺的碳。
[0059]
化学位移68.7ppm：c用环氧氯丙烷交联的支链，环氧氯丙烷引入，靠近羟基的碳。
[0060]
由13c-nmr固体核磁谱图确定制得的阴离子交换树脂的结构符合如下结构通式，
[0061][0062]
交联度计算如下(由13c-nmr固体核磁谱图中碳峰面积推导)：
[0063]
交联度：k
[0064]
β：(化学位移＜60ppm碳峰面积，即除了环氧氯丙烷引入靠近羟基的碳)/环氧氯丙烷近羟基碳峰面积。即化学位移34.7ppm、44.2ppm、55.2ppm峰面积之和/化学位移68.7ppm碳峰面积。
[0065]
则交联(k％)度计算公式：由2c/[(a+b)+2c]＝k/100推导得(a+b)：c＝(200-2k):k；
[0066]
由核磁碳谱峰面积对比推导：[3(a+b)+8c]/c＝β；推导得(a+b)：c＝(β-8)/3；
[0067]
得交联度k(％)＝100/[(β-8)/6+1]。
[0068]
对图2进行谱峰归属，通过相关碳积分面积比计算出阴离子交换树脂的交联度为7.8％。
[0069]
实施例2
[0070]
阴离子交换树脂制备：
[0071]
s1、取烯丙胺盐酸盐2kg(含量50％)加入至反应釜中，通氮气排空气大于15min，之后缓慢升温至70℃，在氮气保护下，加入15g 2,2'-偶氮(2-甲基丙基脒)二盐酸盐继续反应，之后每隔16h加入一次2,2'-偶氮(2-甲基丙基脒)二盐酸盐，每次加入15g，反应48h得到淡黄色粘稠液体；
[0072]
s2、向反应液中缓慢加入3l甲醇，使聚合物缓慢析出，得到糖浆状聚烯丙胺盐酸盐，之后静置，抽出上清液，弃掉，然后加入1kg水，60℃下加热搅拌溶解，之后经减压蒸馏除去溶液中残留的甲醇，得到淡黄色粘稠状液体即聚烯丙胺盐酸盐溶液；
[0073]
s3、将聚烯丙胺盐酸盐溶1kg(含量40％)，用20％氢氧化钠溶液调节其ph至11，并
缓慢升温至45℃，加入环氧氯丙烷4g，搅拌反应，使得环氧氯丙烷能与溶液充分接触反应，搅拌至成胶状聚合物，停止搅拌，静置24h老化，随后于粉碎机中粉碎成小颗粒，之后向物料颗粒加入5kg的水，搅拌溶胀成泥浆状物，然后再加入200g、20％的氢氧化钠溶液，搅拌2h，离心，然后用水洗涤至滤出液的电导小于300us/cm，后加乙醇洗涤脱水处理，离心，然后于沸腾干燥器中60℃干燥，控制水分小于10％，即得阴离子交换树脂214g。经计算，实施例2中制备得到的阴离子交换树脂的交联度为3.1％。
[0074]
实验例1
[0075]
阴离子交换树脂膨胀系数测定(不同交联度与膨胀系数结果相关性)
[0076]
缓冲液的制备：
[0077]
精密称取bes约2g和氯化钠200mg，置于50ml量瓶中。加水约40ml使溶解。用1n氢氧化钠溶液将该溶液ph调节至6.8，并用水稀释至刻度。
[0078]
测定法：
[0079]
先称取过滤器+磁力搅拌子重量(w1)，然后加入3ml的缓冲液，再精密称取阴离子交换树脂100mg(w0)，到超滤离心管中，加入缓冲液2ml，盖盖密封，倒置旋涡震荡5min，然后再离心5000rpm，1h。称取过滤器+样品+磁力搅拌子重(w2)。
[0080]
对实施例1和实施例2中制得的阴离子交换树脂分别平行配制3份样品进行测定。
[0081]
该检测方法中的膨胀系数(w/w)定义为溶胀样品的重量与样品的重量之比：
[0082]
膨胀系数＝((w2-w1)-w0)/w0；
[0083]
式中：
[0084]
w1：过滤器及搅拌子总重(g)；
[0085]
w2：离心后样品和过滤器及搅拌子的总重(g)；
[0086]
w0：样品量(g)。
[0087]
经测试，具体数据见表1。
[0088]
表1
[0089][0090]
由表1中测试数据可知，本发明中制得的阴离子交换树脂具有较大的膨胀系数，膨胀系数＞10，使得该阴离子交换树脂具有较好的凝胶性能，更利于载药掩味。
[0091]
实施例3
[0092]
一种布洛芬口服缓释掩味凝胶颗粒的制备
[0093]
布洛芬口服缓释掩味凝胶颗粒处方组成如表2所示：
[0094]
表2
[0095]
原辅料名称单剂量处方(mg)布洛芬200阴离子交换树脂1000糊精130预胶化淀粉80氯化钠4.5果糖5胭脂红0.5聚维酮k3060硬脂酸镁8
[0096]
s1：布洛芬-树脂复合物制备：
[0097]
称取布洛芬220g，溶于15kg，10wt％的乙醇水溶液，加热至40-50℃，向溶液中加入1000g实施例1中制得的阴离子交换树脂，搅拌溶胀，在40-50℃保温搅拌2h，然后离心脱水，用温水洗涤2次，每次5kg，离心，之后后用2kg乙醇洗涤脱水，之后于沸腾干燥器中60℃下干燥，监测水分，待水分小于12％时进行收料，于粉碎整粒机中整粒，整粒机筛网孔径2mm，转速1000rpm，得到布洛芬-树脂复合物粉末颗粒1186g。
[0098]
布洛芬-树脂复合物溶于水形成凝胶状，见图3。
[0099]
s2：药剂颗粒制备
[0100]
干混：将布洛芬-树脂复合物颗粒1186g与130g糊精，80g预胶化淀粉，5g果糖，0.5g胭脂红，4.5g氯化钠于湿法制粒机中，干混3min，搅拌转速120rpm。
[0101]
粘合剂配制：将60g聚维酮k30溶于150g水中，即得。
[0102]
制粒：开动制粒机将干混粉进行搅拌，转速120rpm，之后将粘合剂均匀以雾状形式喷洒在物料表面，搅拌制粒，制粒时间5-7min，当颗粒形成细小均匀状时，进行剪切，转速1500rpm，剪切时间10秒，静置30min，随后出料干燥。
[0103]
s3：干燥
[0104]
将制备好的粒子于沸腾干燥器上干燥，进风温度60℃，风速120-200,干燥时间15min左右，水分控制＜10％，出料。
[0105]
s4：整粒
[0106]
将干燥离子于震荡筛过筛，筛网目数18目，然后将粗颗粒于粉碎整粒机中整粒，筛网孔径2mm，转速1000-1500rpm，将整粒好的粒子合并。
[0107]
s5：总混
[0108]
将整粒好的粒子，于三维混合机中预混9min，转速8rpm，之后加入8g硬脂酸镁，混合三分钟。
[0109]
s6：包装
[0110]
1.5g/袋，双铝袋，每袋中含有布洛芬200mg。
[0111]
实验例2
[0112]
通过对布洛芬，实施例1中制得的阴离子交换树脂以及实施例3中制得的布洛芬-树脂复合物的ir谱图进行对比分析，见图4。
[0113]
图4中ir图谱分析：
[0114]
(1)布洛芬的红外吸收特征峰：
[0115]
波长3100左右的特征峰：为布洛芬苯环上c-h振动峰。
[0116]
波长1600-1500左右的特征峰：为布洛芬苯环上c＝c振动峰。
[0117]
波长3400左右的特征峰：为布洛芬羧基中o-h振动峰。
[0118]
波长1700左右的特征峰：为布洛芬羧基中c＝o振动峰。
[0119]
(2)阴离子交换树脂的红外吸收特征峰
[0120]
波长1100左右的特征峰：c用环氧氯丙烷交联的支链，环氧氯丙烷引入，c-oh振动。
[0121]
波长1600左右的特征峰：主链上c-c振动。
[0122]
波长3400左右的特征峰：a、b游离氨基n-h振动。
[0123]
(3)布洛芬-阴离子交换树脂复合物的红外吸收特征峰
[0124]
图谱分析结果显示，此复合物具备布洛芬的典型特征峰，及阴离子交换树脂典型特征峰。
[0125]
综合对比分析，实施例3中制得的布洛芬-树脂复合物中布洛芬成功地吸附在阴离子交换树脂上。
[0126]
实验例3
[0127]
将实施例3中制得的布洛芬口服缓释掩味凝胶颗粒在0.1n盐酸及ph6.8磷酸盐缓冲液中释放曲线测定
[0128]
溶出介质：
[0129]
0.1n盐酸：9ml盐酸，加入1000ml的脱气纯化水，搅拌均匀，即得；
[0130]
ph6.8磷酸盐缓冲液：
[0131]
0.2mol/l磷酸二氢钾溶液：取27.22g磷酸二氢钾，用水溶解并稀释至1000ml。
[0132]
0.2mol/l氢氧化钠溶液：取8.00g氢氧化钠，用水溶解并稀释至1000ml。
[0133]
取250ml 0.2mol/l磷酸二氢钾溶液与112ml的0.2mol/l氢氧化钠溶液混合后，再加水稀释至1000ml，摇匀，即得。
[0134]
溶出条件：
[0135]
桨法，转速：50rpm，介质体积500ml，温度37
±
0.5℃
[0136]
取样体积：10ml，取样时间：15min，30min，60min，2h，4h，6h，8h，12h；
[0137]
依法操作，经规定时间，取样10ml，过滤，弃掉初滤液至少1ml，取续滤液1ml，于20ml量瓶中，加入乙腈稀释定容，精密取10ul注入液相色谱仪，记录色谱图峰面积，根据供试品峰面积与对照品峰面积比，外标法计算样品浓度，求出溶出度。
[0138]
液相色谱条件：色谱柱：十八烷基键合硅胶基质材料，250mm*5mm*0.2um；流动相：乙腈：0.05mol/磷酸二氢钠(60:40)，检测波长264nm；色谱柱温度：40℃。
[0139]
溶出结果见表3和图5。
[0140]
表3
[0141][0142]
由表3和图5中测试数据可知，实施例3中制得的布洛芬口服缓释掩味凝胶颗粒在高ph条件下，能够持久，缓慢的释放，达到稳定持久维持有效的血药浓度，从而减小服药次数的效果。比起在模拟胃液0.1n盐酸介质中溶出度结果，该药物-离子交换树脂复合物增大了布洛芬在ph6.8模拟肠液介质中溶出度，有利于其负载的药物在肠道等弱碱环境中的吸收。
[0143]
实验例4
[0144]
布洛芬口服缓释掩味凝胶颗粒体内掩味效果评估
[0145]
招募志愿者进行苦味敏感度测试筛选，最终选定12名健康志愿者(男6名，女6名)作为受试者，在试验前签订知情同意书。分别取200mg布洛芬分散于50ml水中作为对照组。分别取1袋实施例3中制得的布洛芬口服缓释掩味凝胶颗粒(相当于布洛芬200mg)分散于50ml水中作为实验组。让志愿者(n＝12)进行口尝评分，其中1分：不苦；2分：微苦；3分：中度苦；4分：极苦。取5ml待口尝溶液由志愿者含于口中，计时15秒，此间口腔做漱口动作，使舌头能充分感受药物苦味，让志愿者按照评分等级打分，吐出，漱口5次，至口腔无苦味，5min后评价另一份溶液。分别进行交叉试验，第一组：自愿者先进行对照组药物测试，再进行实验组药物测试；第二组：自愿者先进行实验组药物测试，再进行对照组药物测试。
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试验结果见表4。
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表4
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编号对照组实验组131231342441542631741831942103111411241均值3.6(中度苦-极苦)1.25(不苦-微苦)
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由表4中测试结果可知，实施例3中制得的布洛芬口服缓释掩味凝胶颗粒具有明显的抑制苦味能力。
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以上应用了具体个例对本发明进行阐述，只是用于帮助理解本发明，并不用以限
制本发明。对于本发明所属技术领域的技术人员，依据本发明的思想，还可以做出若干简单推演、变形或替换。
技术特征：1.一种阴离子交换树脂，其特征在于，其结构通式如下：式中，c
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2/(a+b+2c)≤8％。2.一种如权利要求1所述的阴离子交换树脂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：s1、烯丙胺盐酸盐在惰性气体保护下，加入引发剂并在一定温度下进行聚合反应，得到混合反应溶液；s2、用甲醇将混合反应溶液中的聚合物析出，再经静置分层，去除上清液，再加水进行减压蒸馏去除溶液中残留的甲醇，即得聚烯丙胺盐酸盐溶液；s3、在ph＞11的碱性条件下，将聚烯丙胺盐酸盐溶液与环氧氯丙烷进行交联反应，在40-45℃下充分反应，得到胶状聚合物，然后进行水洗、离心、干燥、粉碎后得到聚烯丙胺-环氧氯丙烷阴离子交换树脂。3.根据权利要求2所述的阴离子交换树脂，其特征在于，所述步骤s1中，所述引发剂为2,2'-偶氮(2-甲基丙基脒)二盐酸盐，所述烯丙胺盐酸盐与所述引发剂的质量比为(16-20)：1。4.根据权利要求2所述的阴离子交换树脂，其特征在于，所述步骤s1中，聚合反应温度为60-70℃，反应时间为24-72h，引发剂采用分批加入的方式。5.根据权利要求2所述的阴离子交换树脂，其特征在于，所述步骤s2中，聚烯丙胺盐酸盐溶液中聚烯丙胺盐酸盐分子量在53000-95000da。6.根据权利要求2所述的阴离子交换树脂，其特征在于，所述步骤s3中，反应溶液的ph值控制在11-11.5，聚烯丙胺盐酸盐与环氧氯丙烷的质量比为30：(0.1-1)。7.一种药物树脂复合物，其特征在于，包括如权利要求1所述的阴离子交换树脂和有效量的药物，所述药物为具有羧基、多羟基、氨基活性基团的药物。8.根据权利要求7所述的药物树脂复合物，其特征在于，所述药物包括但不限于：布洛芬、愈创木酚甘油醚、盐酸溴己新、盐酸丙卡特罗、头孢克肟、头孢克洛、头孢氨苄、克林霉素、罗红霉素、诺氟沙星、多潘立酮等。9.一种掩味制剂，其特征在于，包括药物有效量的如权利要求7所述的药物树脂复合物和药学上可接受的添加剂。10.根据权利要求9所述的掩味制剂，其特征在于，所述添加剂包括填充剂、甜味剂、香精、着色剂、矫味剂、致孔剂、粘合剂、润滑剂中的一种或多种。
技术总结本发明公开了一种阴离子交换树脂，该阴离子交换树脂单体结构与司维拉姆一致，但其交联度≤8％，暴露的氨基较多，再加上环氧氯丙烷的羟基作用，具有较强的亲水性能，于水中形成较好的凝胶状和更大的膨胀系数，具有司维拉姆不具备的理化性质，本身氨基具有离子吸附作用，羟基与氨基都有氢键作用，能吸附某些多羟基或胺，氧类药物，并通过离子吸附作用，吸附阴离类药物，利用这一性质，将其吸附药物制成药物-阴离子树脂复合物，能用于儿童剂型掩味及缓释，并且该树脂吸水性强，吸水成凝胶，口感类似果冻，作为口服给药，能更好增加儿童顺应性。能更好增加儿童顺应性。能更好增加儿童顺应性。
技术研发人员：管运才 汤晓雷
受保护的技术使用者：江苏中天药业有限公司
技术研发日：2022.05.16
技术公布日：2022/11/1
