1.本发明涉及艾考糊精，尤其是一种高纯度艾考糊精的加工装置及其制备方法。
背景技术：2.艾考糊精是艾考糊精腹膜透析液中的主要活性成分。肾透析是一种简单、有效、价廉的方法，适合几乎所有esrd病人。艾考糊精(icodextrin)是由谷物淀粉通过α-1,4和少于10％α-1,6糖苷键连接的水溶性葡萄糖聚合物，重量平均分子量为13000～19000da，数量平均分子量为5000～6500da。艾考糊精作为一个胶体渗透剂在长期腹膜透析留置期间完成超滤。在现有的关于艾考糊精腹膜透析液的文献中，只有关于艾考糊精在腹膜透析液中的应用，以及相对于其他渗透剂，这种大分子多糖渗透剂在药物临床上具有的一些优势和目前面临的困难，但是并没有对艾考糊精的制备提供具体的方法和具体的实施设备。
技术实现要素：3.本发明为了解决上述存在的技术问题，提供一种高纯度艾考糊精的加工装置及其制备方法。
4.本发明的技术方案是这样实现的：
5.一种高纯度艾考糊精的加工装置，包括脱色机构和超滤机构；
6.所述脱色机构整体为内部中空，底部呈锥形的桶状结构，下方设有出料管道，并与所述脱色机构内部的脱色腔体相连通，所述出料管道上设有出料开关阀，所述超滤机构套设于所述脱色机构外侧，下方设有出液管道，并与所述超滤机构中的超滤腔体相连通，所述出液管道上设有出液开关阀；
7.所述脱色机构还包括：脱色旋转装置和进料口，所述脱色旋转装置固定安装在所述脱色腔体内部上方，所述脱色旋转装置中的传动电机固定安装于所述脱色腔体顶壁外侧，所述脱色腔体顶壁上开设有所述进料口；
8.所述脱色旋转装置还包括：脱色旋转轴和脱色旋转翼片，所述传动电机的输出端穿过所述脱色腔体的顶壁与所述脱色旋转轴传动连接，所述脱色旋转轴沿其轴线方向上设有若干个所述脱色旋转翼片。
9.进一步，所述进料口上设有密封盖。
10.进一步，所述超滤机构还包括：外侧壁、加压口、超滤孔、超滤膜管、内侧壁和增压泵，所述超滤腔体由所述内侧壁和所述外侧壁构成，所述内侧壁沿着外周环形方向上开设有若干个所述超滤孔，所述超滤孔内设有所述超滤膜管，所述脱色腔体的顶壁上开设有所述加压口，所述增压泵置于所述超滤腔体外部，并通过软管与所述加压口相连接，压力传感器安装于所述脱色腔体的顶壁上，其测试接头沿伸至所述脱色腔体内部。
11.进一步，所述超滤膜管内部设有上下两层超滤膜，位于所述脱色腔体一侧的所述超滤膜管一端设有滤膜管盖。
12.进一步，所述滤膜管盖包括：管盖上盖、管盖轴和管盖下盖，所述管盖上盖和所述
管盖下盖均为圆盘状结构，且沿着圆周方向上均匀间隔分别有若干个扇形孔，每两个相邻的扇形孔之间间隔弧长不小于扇形孔弧宽，管盖中心处设有所述管盖轴，所述管盖上盖与所述管盖下盖通过所述管盖轴转动连接。
13.进一步，所述压力传感器的信号输出端与所述控制器的信号输入端相连，所述控制器的信号输出端与所述出料开关阀、所述出液开关阀、所述增压泵和所述滤膜管盖的信号输入端相连接。
14.一种艾考糊精的制备方法，包括以下步骤：
15.a、将谷物淀粉和水配置为底物浓度为40-50wt％的溶液后，加入酸形成反应液，所述酸的终浓度为0.1-1.5％(v/v)，在温度为70-80℃条件下，进行水解反应，同时对反应进程进行监控，当所述反应液用毛细管内径为0.9-1.0mm的乌氏粘度计测得流出时间在2-4min，用碱溶液将反应液中和至ph7，终止水解反应，得产物1，反应时间为0.5-4h；
16.b、对产物1进行分子量筛选，得重均分子量在1.3-1.9万da的产物 2；
17.c、对产物2进行干燥固化，即得；
18.所述酸为盐酸，硫酸，硝酸，柠檬酸，乙酸中的一种或几种；
19.所述碱溶液为能与酸中和反应生成无毒无害的盐的碱溶液。
20.在其中一些实施例中，所述步骤a为：将谷物淀粉和水配置为底物浓度为40-50wt％的溶液后，加入酸形成反应液，所述酸的终浓度为 0.365-0.73％(v/v)，在温度为75-80℃条件下，进行水解反应，同时对反应进程进行监控，当所述反应液用毛细管内径为0.9-1.0mm的乌氏粘度计测得流出时间在2-4min，用碱溶液将反应液中和至ph7，终止水解反应，得产物1，反应时间为1-4h。
21.在其中一些实施例中，所述步骤a为：将谷物淀粉和水配置为底物浓度为35wt％的溶液后，加入酸形成反应液，所述酸的终浓度为0.51％(v/v)，在温度为85℃条件下，进行水解反应，同时对反应进程进行监控，当所述反应液用毛细管内径为0.9-1.0mm的乌氏粘度计测得流出时间在 2min54s
±
2s，用碱溶液将反应液中和至ph7，终止水解反应，得产物1，反应时间为2.5h。
22.一般来说，水解反应速率越快，目的产物(艾考糊精)出现的持续时间越短，反应终点相对不容易控制。本发明关于酸浓度、反应温度以及反应时间的选择主要考虑反应的速率同时兼顾目的产物(艾考糊精)出现时的持续时间，使反应速率较快，且目的产物(艾考糊精)出现时的持续时间较长，反应终点较容易控制。另一主要原因是分子量的分布范围，对于本反应来说最终产物(艾考糊精)分子量的分布范围越窄越好，最好分子量分布指数能达到2.3-3.5，越窄说明最终产物(艾考糊精)的分子量分布越集中。发明人经过大量实验得出特性粘数与重均分子量的关系是最为密切的，可用于监控反应液的重均分子量以确定终止水解反应的时间。底物浓度的选择主要是考虑其对反应速率、分子量分布范围以及生产效率而定的。发明人在基于上述考量，最终确定了合适的工艺参数，并结合采用测定特性粘数来监控反应进程，所得最终产物(艾考糊精)分子量的分布范围更窄，分子量分布更集中。
23.在其中一些实施例中，所述步骤a中，当所述反应液用毛细管内径为 0.9-1.0mm的乌氏粘度计测得流出时间在2-4min，且测得所述反应液旋光度在0.2-1.6时，终止水解反应。
24.旋光度是多糖的一个重要物理参数且该参数与多糖的链长，结构等有关系，可用
测定旋光度的方法来监控水解反应的进程。旋光度测试按照《中国药典》2010版二部附录ⅵe进行测试。
25.本发明还可以采用碘试液监控法，碘试液主要是淀粉水解整个过程中不同阶段与碘的显色反应现象均不相同，可用碘试液测试来监控水解反应进程，当碘试液显淡黄色时终止反应较为合适。
26.上述监控方法均有操作简便，成本低，效率高的优点。
27.在其中一些实施例中，所述步骤b的分子量筛选为将所述产物1稀释至3-15倍，依次用100kd和6kd的超滤膜包对所述产物1的分子量进行筛选。
28.本发明制备方法将产物1稀释至3-15倍后，在一定的转速下搅拌10-20分钟，混合均匀，然后用100kd的超滤膜包对产物1进行第一遍超滤，以除去产物1中分子量大于8万da的部分；然后用6kd的超滤膜包进行下端的超滤，以除去产物1中分子量小于6000da的部分，所得产物 2重均分子量为1.3-1.9万da。
29.原有的工艺较多采用水提醇沉法，但经该法处理后样品的干燥较为困难，且该法对分子量筛选的精度较差。
30.在其中一些实施例中，所述酸为盐酸，硫酸，硝酸中的一种或几种。
31.在其中一些实施例中，所述碱溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸盐溶液中的一种或几种。
32.在其中一些实施例中，所述步骤c中，对所述产物2采用的干燥固化方式为常压干燥、减压干燥、喷雾干燥或冷冻干燥。
33.在其中一些实施例中，所述步骤c中，对所述产物2采用的干燥固化方式为喷雾干燥或冷冻干燥。
34.本发明还提供了使用上述制备方法所制得的艾考糊精。
35.本发明相比于现有技术的优点及有益效果为：
36.本发明发明人通过大量的实验以及经验，确定了制备艾考糊精的最优工艺组合，通过对淀粉水解过程中的工艺参数及原料的优选以及对水解反应进程的监控，超滤法进行分子量筛选，所得到的艾考糊精的分子量的分布范围更窄，分子量更集中，反应进程的监控方法简便且易于实现，最终所得艾考糊精粒度均匀且含水量低(≤9.5wt％)。整个制备方法简单易于实现工业化生产。
附图说明
37.图1为一种生产艾考糊精原料药的组合设备的结构示意图；
38.图2为本发明中a处的局部放大图；
39.图3为本发明中滤膜管盖的结构示意图。
40.附图标记说明：
41.1、脱色机构，2、超滤机构，3、控制器，
42.11、脱色腔体，12、脱色旋转装置，13、出料管道，14、进料口，
43.121、传动电机，122、脱色旋转轴，123、脱色旋转翼片，
44.131、出料开关阀，
45.141、密封盖，
46.21、超滤腔体，22、外侧壁，23、出液管道，24、加压口，25、超滤孔，26、超滤膜管，27、内侧壁，28、增压泵，
47.221、压力传感器，
48.231、出液开关阀，
49.261、超滤膜，262、滤膜管盖，
50.2621、管盖上盖，2622、管盖轴，2623、管盖下盖。
具体实施方式
51.下面结合附图及实施例描述本发明具体实施方式：
52.需要说明的是，本说明书所附图中示意的结构、比例、大小等，均仅用以配合说明书所揭示的内容，以供熟悉此技术的人士了解与阅读，并非用以限定本发明可实施的限定条件，任何结构的修饰、比例关系的改变或大小的调整，在不影响本发明所能产生的功效及所能达成的目的下，均应仍落在本发明所揭示的技术内容能涵盖的范围内。
53.同时，本说明书中所引用的如“上”、“下”、“左”、“右”、“中间”及“一”等的用语，亦仅为便于叙述的明了，而非用以限定本发明可实施的范围，其相对关系的改变或调整，在无实质变更技术内容下，当亦视为本发明可实施的范畴。
54.本发明一种高纯度艾考糊精的加工装置，结合图1-3，包括：脱色机构1和超滤机构2。
55.脱色机构1整体为内部中空，底部呈锥形的桶状结构，下方设有出料管道13，并与脱色机构1内部的脱色腔体11相连通，出料管道13上设有出料开关阀131，超滤机构2套设于脱色机构1外侧，下方设有出液管道 23，并与超滤机构2中的超滤腔体21相连通，出液管道23上设有出液开关阀231。
56.脱色机构1还包括：脱色旋转装置12和进料口14，脱色旋转装置12 固定安装在脱色腔体11内部上方，脱色旋转装置12中的传动电机121固定安装于脱色腔体11顶壁外侧，脱色腔体11顶壁上开设有进料口14。
57.脱色旋转装置12还包括：脱色旋转轴122和脱色旋转翼片123，传动电机121的输出端穿过脱色腔体11的顶壁与脱色旋转轴122传动连接，脱色旋转轴122沿其轴线方向上设有若干个脱色旋转翼片123。
58.进料口14上设有密封盖141。
59.超滤机构2还包括：外侧壁22、加压口24、超滤孔25、超滤膜管26、内侧壁27和增压泵28，超滤腔体21由内侧壁27和外侧壁22构成，内侧壁27沿着外周环形方向上开设有若干个超滤孔25，超滤孔25内设有超滤膜管26，脱色腔体11的顶壁上开设有加压口24，增压泵28置于超滤腔体21外部，并通过软管与加压口24相连接，压力传感器221安装于脱色腔体11的顶壁上，其测试接头沿伸至脱色腔体11内部。
60.超滤膜管26内部设有上下两层超滤膜261，位于脱色腔体11一侧的超滤膜管26一端设有滤膜管盖262。
61.滤膜管盖262包括：管盖上盖2621、管盖轴2622和管盖下盖2623，管盖上盖2621和管盖下盖2623均为圆盘状结构，且沿着圆周方向上均匀间隔分别有若干个扇形孔，每两个相邻的扇形孔之间间隔弧长不小于扇形孔弧宽，管盖中心处设有管盖轴2622，述管盖上盖
2621与管盖下盖2623 通过管盖轴2622转动连接。
62.进一步，压力传感器221的信号输出端与控制器3的信号输入端相连，控制器3的信号输出端与出料开关阀131、出液开关阀231、增压泵28和滤膜管盖262的信号输入端相连接。
63.本发明的工作原理如下：将反应物输送至脱色腔体11内部，并加入一定的脱色剂，此时，滤膜管盖262处于关闭状态，开启传动电机121，传动电机121带动脱色旋转翼片123转动，对反应物和脱色剂进行充分搅拌，加快搅拌效率，进而提升脱色效率。
64.启动加压泵对脱色腔体11内部进行加压，控制器3控制滤膜管盖262打开，在内外压差的作用下，混合物料经过超滤膜261过滤、筛选，得到的料液进入超滤内腔中，当脱色和超滤完成后，控制器3分别控制出料开关阀131 和出液开关阀231开启，将料液和吸附完的脱色剂输送至下一工序。
65.本发明一种艾考糊精的制备方法，包括以下步骤：
66.a、将谷物淀粉和水配置为底物浓度为40-50wt％的溶液后，加入酸形成反应液，所述酸的终浓度为0.1-1.5％(v/v)，在温度为70-80℃条件下，进行水解反应，同时对反应进程进行监控，当所述反应液用毛细管内径为 0.9-1.0mm的乌氏粘度计测得流出时间在2-4min，用碱溶液将反应液中和至ph7，终止水解反应，得产物1，反应时间为0.5-4h；
67.b、对产物1进行分子量筛选，得重均分子量在1.3-1.9万da的产物 2；
68.c、对产物2进行干燥固化，即得；
69.所述酸为盐酸，硫酸，硝酸，柠檬酸，乙酸中的一种或几种；
70.所述碱溶液为能与酸中和反应生成无毒无害的盐的碱溶液。
71.在其中一些实施例中，所述步骤a为：将谷物淀粉和水配置为底物浓度为20-45wt％的溶液后，加入酸形成反应液，所述酸的终浓度为 0.365-0.73％(v/v)，在温度为75-90℃条件下，进行水解反应，同时对反应进程进行监控，当所述反应液用毛细管内径为0.9-1.0mm的乌氏粘度计测得流出时间在2-4min，用碱溶液将反应液中和至ph7，终止水解反应，得产物1，反应时间为1-4h。
72.所述步骤a为：将谷物淀粉和水配置为底物浓度为40wt％的溶液后，加入酸形成反应液，所述酸的终浓度为0.51％(v/v)，在温度为85℃条件下，进行水解反应，同时对反应进程进行监控，当所述反应液用毛细管内径为0.9-1.0mm的乌氏粘度计测得流出时间在2min54s
±
2s，用碱溶液将反应液中和至ph7，终止水解反应，得产物1，反应时间为2.5h。
73.一般来说，水解反应速率越快，目的产物(艾考糊精)出现的持续时间越短，反应终点相对不容易控制。本发明关于酸浓度、反应温度以及反应时间的选择主要考虑反应的速率同时兼顾目的产物(艾考糊精)出现时的持续时间，使反应速率较快，且目的产物(艾考糊精)出现时的持续时间较长，反应终点较容易控制。另一主要原因是分子量的分布范围，对于本反应来说最终产物(艾考糊精)分子量的分布范围越窄越好，最好分子量分布指数能达到2.3-3.5，越窄说明最终产物(艾考糊精)的分子量分布越集中。发明人经过大量实验得出特性粘数与重均分子量的关系是最为密切的，可用于监控反应液的重均分子量以确定终止水解反应的时间。底物浓度的选择主要是考虑其对反应速率、分子量分布范围以及生产效率而定的。发明人在基于上述考量，最终确定了合适的工艺参数，并结合采用测定特性粘数来监控反应进程，所得最终产物(艾考糊精)分子量的分布范围更窄，分子量分布更集中。
74.所述步骤a中，当所述反应液用毛细管内径为0.9-1.0mm的乌氏粘度计测得流出时间在2-4min，且测得所述反应液旋光度在0.2-1.6时，终止水解反应。
75.旋光度是多糖的一个重要物理参数且该参数与多糖的链长，结构等有关系，可用测定旋光度的方法来监控水解反应的进程。旋光度测试按照《中国药典》2010版二部附录ⅵe进行测试。
76.本发明还可以采用碘试液监控法，碘试液主要是淀粉水解整个过程中不同阶段与碘的显色反应现象均不相同，可用碘试液测试来监控水解反应进程，当碘试液显淡黄色时终止反应较为合适。
77.上述监控方法均有操作简便，成本低，效率高的优点。
78.所述步骤b的分子量筛选为将所述产物1稀释至3-15倍，依次用 100kd和5kd的超滤膜包对所述产物1的分子量进行筛选。
79.本发明制备方法将产物1稀释至3-15倍后，在一定的转速下搅拌 10-20分钟，混合均匀，然后用100kd的超滤膜包对产物1进行第一遍超滤，以除去产物1中分子量大于8万da的部分；然后用6kd的超滤膜包进行下端的超滤，以除去产物1中分子量小于6000da的部分，所得产物 2重均分子量为1.3-1.9万da。
80.原有的工艺较多采用水提醇沉法，但经该法处理后样品的干燥较为困难，且该法对分子量筛选的精度较差。
81.所述酸为盐酸，硫酸，硝酸中的一种或几种。
82.所述碱溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸盐溶液中的一种或几种。
83.所述步骤c中，对所述产物2采用的干燥固化方式为常压干燥、减压干燥、喷雾干燥或冷冻干燥。
84.所述步骤c中，对所述产物2采用的干燥固化方式为喷雾干燥或冷冻干燥。
85.本发明还提供了使用上述制备方法所制得的艾考糊精。
86.以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
技术特征：1.一种高纯度艾考糊精的加工装置，其特征在于：包括脱色机构和超滤机构；所述脱色机构整体为内部中空，底部呈锥形的桶状结构，下方设有出料管道，并与所述脱色机构内部的脱色腔体相连通，所述出料管道上设有出料开关阀，所述超滤机构套设于所述脱色机构外侧，下方设有出液管道，并与所述超滤机构中的超滤腔体相连通，所述出液管道上设有出液开关阀；所述脱色机构还包括：脱色旋转装置和进料口，所述脱色旋转装置固定安装在所述脱色腔体内部上方，所述脱色旋转装置中的传动电机固定安装于所述脱色腔体顶壁外侧，所述脱色腔体顶壁上开设有所述进料口；所述脱色旋转装置还包括：脱色旋转轴和脱色旋转翼片，所述传动电机的输出端穿过所述脱色腔体的顶壁与所述脱色旋转轴传动连接，所述脱色旋转轴沿其轴线方向上设有若干个所述脱色旋转翼片。2.根据权利要求1所述的一种高纯度艾考糊精的加工装置，其特征在于：所述进料口上设有密封盖。3.根据权利要求1所述的一种高纯度艾考糊精的加工装置，其特征在于：所述超滤机构还包括：外侧壁、加压口、超滤孔、超滤膜管、内侧壁和增压泵，所述超滤腔体由所述内侧壁和所述外侧壁构成，所述内侧壁沿着外周环形方向上开设有若干个所述超滤孔，所述超滤孔内设有所述超滤膜管，所述脱色腔体的顶壁上开设有所述加压口，所述增压泵置于所述超滤腔体外部，并通过软管与所述加压口相连接，压力传感器安装于所述脱色腔体的顶壁上，其测试接头沿伸至所述脱色腔体内部。4.根据权利要求1所述的一种高纯度艾考糊精的加工装置，其特征在于：所述超滤膜管内部设有上下两层超滤膜，位于所述脱色腔体一侧的所述超滤膜管一端设有滤膜管盖。5.根据权利要求1所述的一种高纯度艾考糊精的加工装置，其特征在于：所述滤膜管盖包括：管盖上盖、管盖轴和管盖下盖，所述管盖上盖和所述管盖下盖均为圆盘状结构，且沿着圆周方向上均匀间隔分别有若干个扇形孔，每两个相邻的扇形孔之间间隔弧长不小于扇形孔弧宽，管盖中心处设有所述管盖轴，所述管盖上盖与所述管盖下盖通过所述管盖轴转动连接。6.根据权利要求1所述的一种高纯度艾考糊精的加工装置，其特征在于：所述压力传感器的信号输出端与所述控制器的信号输入端相连，所述控制器的信号输出端与所述出料开关阀、所述出液开关阀、所述增压泵和所述滤膜管盖的信号输入端相连接。7.一种艾考糊精的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：a、将谷物淀粉和水配置为底物浓度为40-50wt％的溶液后，加入酸形成反应液，所述酸的终浓度为0.1-1.5％(v/v)，在温度为70-80℃条件下，进行酸水解反应，同时对反应进程进行监控，当所述反应液用毛细管内径为0.9-1.0mm的乌氏粘度计测得流出时间在2-4min，用碱溶液将反应液中和至ph7，终止水解反应，得产物1，反应时间为0.5-6h；b、对产物1进行分子量筛选，得重均分子量在1.6-1.9万da的产物2；c、对产物2进行干燥固化，即得；所述酸为盐酸，硫酸，硝酸，柠檬酸，乙酸中的一种或几种；所述碱溶液为能与酸中和反应生成无毒无害的盐的碱溶液。
技术总结本发明公开了一种高纯度艾考糊精的加工装置及其制备方法，所述脱色机构整体为内部中空，底部呈锥形的桶状结构，下方设有出料管道，并与所述脱色机构内部的脱色腔体相连通，所述出料管道上设有出料开关阀，所述超滤机构套设于所述脱色机构外侧，下方设有出液管道，并与所述超滤机构中的超滤腔体相连通，所述出液管道上设有出液开关阀；本发明发明人通过大量的实验以及经验，确定了制备艾考糊精的最优工艺组合，通过对淀粉水解过程中的工艺参数及原料的优选以及对水解反应进程的监控，超滤法进行分子量筛选，所得到的艾考糊精的分子量的分布范围更窄，分子量更集中，反应进程的监控方法简便且易于实现，最终所得艾考糊精粒度均匀且含水量低(≤9.5wt％)。整个制备方法简单易于实现工业化生产。实现工业化生产。实现工业化生产。
技术研发人员：权利要求书1页说明书6页附图2页
受保护的技术使用者：上海华茂药业有限公司
技术研发日：2022.07.11
技术公布日：2022/11/1
