1.本发明涉及盐酸艾司洛尔合成技术领域，具体涉及一种高纯度盐酸艾司洛尔的制备工艺。
背景技术：2.盐酸艾司洛尔是一种白色或类白色结晶性粉末，分子式为c
16h25
no4·
hcl，是一种超短效的选择性β1-受体阻滞剂，通过竞争儿茶酚胺结合位点而抑制β1-受体，具有减缓静息和运动心率，降低血压，降低心肌耗氧量的作用。
3.盐酸艾司洛尔主要适用于在心房颤动、心房扑动时控制心室率，且对围手术期高血压、窦性心动过速也有一定的效果，然而，患者服用后，会产生的大多数的不良反应是轻度的和一过性的，最重要的不良反应是低血压，因此，对于支气管哮喘或者是有支气管哮喘病史的、严重慢性阻塞性肺病、窦性心动过速和心功能不全、心源性休克的患者来说该药物具有一定的限制性。
4.盐酸艾司洛尔(esmolol hydrochloride)的化学名：(
±
)-3-{4-[2-羟基-3-(1-甲基乙基氨基)丙氧基〕苯基}丙酸甲酯盐酸盐，盐酸艾司洛尔的结构式：
[0005][0006]
盐酸艾司洛尔的合成与精制方法多有报道，主要是采用乙酸乙酯升温溶解后降温析晶的方式进行提纯，但精制工序较多，浪费时间，增加危废同时又增加能源消耗，不满足洁净生产的要求。
[0007]
专利公开号cn101891636a、公开日为2010.11.24的中国发明专利公布了一种制备盐酸艾司洛尔光学异构体的新方法，该发明提供了制备盐酸艾司洛尔光学异构体的新方法，将对羟基苯丙酸甲酯在无水非质子极性溶剂中，加入碱，制成酚盐，然后再与(s)-缩水甘油衍生物或(r)-缩水甘油衍生物缩合，制成中间体，再经异丙胺胺解，与氯化氢成盐，即得光学活性的盐酸艾司洛尔，再精制，得纯品(s)-盐酸艾司洛尔或(r)-盐酸艾司洛尔。该发明专利中精制完成后产品的纯度较差。另外中国药典2020版对盐酸艾司洛尔有关物质限度为杂质i不大于0.2％，其他单个杂质不大于0.3％，由此可见盐酸艾司洛尔产品存在杂质指标较差的问题。
[0008]
王勤娜等《艾司洛尔的合成研究》用对羟基苯甲醛为起始原料，最后经重结晶，得到白色晶体5.5g，收率78.2％，熔晶体点83～85℃。但中国药典对于盐酸艾司洛尔的熔点标准为85-92℃，因此盐酸艾司洛尔产品存在熔点较低的问题。
技术实现要素：[0009]
针对现有技术的上述不足，本发明提供了一种高纯度盐酸艾司洛尔的制备工艺，主要包括制备中间体i、制备中间体ii、制备粗品、精制和干燥。该制备工艺中，原料价廉易得，工艺反应条件温和，制备方法以及后处理简单，成本低，避免危险试剂的使用，具有安全、适于工业化生产的优点；且该制备工艺具有反应选择性高、副反应少、目标产物收率和纯度高的优点。
[0010]
本发明的技术方案如下：
[0011]
一种高纯度盐酸艾司洛尔的制备工艺，主要包括制备中间体i、制备中间体ii、制备粗品、精制和干燥；
[0012]
其中，精制过程为：将粗品使用乙酸乙酯重结晶提纯，同时向其中加入提纯剂，然后脱色、析晶、离心，获得湿品。
[0013]
进一步的，上述高纯度盐酸艾司洛尔的制备工艺，过程如下：
[0014]
步骤一，将对羟基苯丙酸和甲醇在酸催化下进行酯化反应，反应完成后进行后处理提纯，获得中间体i；
[0015]
步骤二，将中间体i与环氧氯丙烷在溶剂中进行反应，并加入一定量的缚酸剂促进反应，反应完成，获得中间体ii；
[0016]
步骤三，中间体ii与异丙胺进行反应得到艾司洛尔游离碱，向体系中加入氯化氢饱和溶液调节体系ph为酸性成盐，得到盐酸艾司洛尔粗品；
[0017]
步骤四，将盐酸艾司洛尔粗品使用乙酸乙酯重结晶提纯，同时，向其中加入提纯剂，脱色，析晶，离心，获得湿品；
[0018]
步骤五，将湿品干燥后得到高纯度的盐酸艾司洛尔。
[0019]
进一步的，在步骤一中，酸催化下进行的酯化反应中，酸为磷酸、硫酸、浓盐酸中的一种；反应时间为1.5-3小时；对羟基苯丙酸和酸的重量之比为1∶0.1-0.3，另外对羟基苯丙酸和甲醇的体积之比为1∶4-8。
[0020]
进一步的，在步骤二中，所述缚酸剂为碳酸钠或碳酸钾，性状为粉末状；所述提纯过程使用的溶剂为甲苯、dmf或丙酮中的一种。
[0021]
进一步的，在步骤三中，中间体ii与异丙胺反应的溶剂为甲醇、异丙醇和乙醇中的一种。
[0022]
进一步的，在步骤三中，反应体系的ph范围在1.0-4.0之间。
[0023]
进一步的，在步骤四中，所述乙酸乙酯与提纯剂的体积比为0.1∶1；所述提纯剂为异丙醇、丙酮或乙醚中的一种。
[0024]
进一步的，在步骤四中，析晶温度为0-10℃；脱色过程使用活性炭脱色。
[0025]
进一步的，所述活性炭与盐酸艾司洛尔粗品的质量比为0.05-0.1∶1。
[0026]
进一步的，所述活性炭的脱色时长为15-30min。
[0027]
进一步的，在步骤五中，干燥方式为真空干燥，干燥温度为50-55℃，干燥时长为8-10小时，真空压力为-0.09到-0.1mpa。
[0028]
相对于现有技术，本发明的有益效果在于：
[0029]
1、本发明提供的制备工艺，有效缩短了对羟基苯丙酸甲酯的反应时长；在提高釜效的同时，保证了产品的纯度和收率；产品的总收率＞42％，纯度＞99.4％。
[0030]
2、本发明提供的制备工艺，精制过程中减少了成品精制次数，进而减少了溶剂的用量，降低了成本，同时又保证了产品的纯度合格，实现了总杂小于0.5％，中国药典2020版注明的已知杂质i小于0.1％；杂质i结构如下：
[0031][0032]
3、本发明提供的制备工艺的步骤三中，成盐时使用氯化氢饱和溶液调节体系ph，成盐转化率高，获得的粗品纯度高，粗品纯度＞90％。
[0033]
4、本发明提供的制备工艺中，原料价廉易得，工艺反应条件温和，制备方法以及后处理简单，成本低，避免危险试剂的使用，具有安全、适于工业化生产的优点；且该制备工艺具有反应选择性高、副反应少、目标产物收率和纯度高的优点。
附图说明
[0034]
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，对于本领域普通技术人员而言，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0035]
图1为本发明合成路线图。
[0036]
图2为实施例4提供的成品的hplc图。
[0037]
图3为实施例5提供的成品的hplc图。
[0038]
图4为实施例6提供的成品的hplc图。
具体实施方式
[0039]
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明中的技术方案，下面将结合本发明的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
[0040]
实施例1
[0041]
结合图1，反应瓶中加入甲醇600ml，对羟基苯丙酸100.00g，磷酸20.00g，加热回流反应3h后反应完成，降温蒸除甲醇，然后加入甲苯1000ml，氯化钠溶液400ml洗涤3次，分层得到有机相，对有机相进行减压浓缩得到对羟基苯丙酸甲酯(中间体i)，称重为108.43g，hplc纯度98.0％，收率100％；
[0042]
实施例2
[0043]
反应瓶中加入实施例1中的对羟基苯丙酸甲酯100.00g，环氧氯丙烷104.22g，碳酸钾粉末252.31g，dmf 400ml，升温至95-100℃反应，反应7小时反应完成后加入纯化水1500ml，甲苯800ml，萃取，洗涤，得到有机相，减压蒸馏浓缩得到3[4-[2-羟基-3-(异丙胺
基)丙氧基]-苯基]丙酸甲酯(中间体ii)122.23g，收率93.2％，hplc检测纯度为86.70％；
[0044]
实施例3
[0045]
向反应瓶中加入实施例2中的3[4-[2-羟基-3-(异丙胺基)丙氧基]-苯基]丙酸甲酯120.00，甲醇500ml，异丙胺154.20g，升温至45℃反应，反应5小时，反应结束，减压浓缩，得到淡黄色油状物；然后向其中加入异丙醇，升温溶解油状物，再向溶解的油状物中加入氯化氢异丙醇饱和溶液，调ph到1.5，降温到10℃保温30min析出白色固体，抽滤得到盐酸艾司洛尔粗品，真空干燥，温度55℃，真空压力-0.09
‑‑
0.1mpa，真空干燥9小时得到白色粉末，盐酸艾司洛尔粗品101.31g，收率67.5％，hplc检测纯度为90.24％。
[0046]
实施例4
[0047]
取实施例3的盐酸艾司洛尔粗品30.00g，乙酸乙酯210ml，异丙醇21ml，加热至55℃溶清，加入活性炭3.00g，搅拌脱色20min，热过滤，得到滤液，将滤液降温到10℃，析晶3小时，抽滤，真空干燥；真空干燥条件为：温度55℃、真空压力-0.09mpa、真空干燥9小时，得到盐酸艾司洛尔成品24.2g，收率80.67％，hplc检测纯度为99.871％，见图2，除中国药典杂质i纯度为0.094％，其他单个杂质低于0.10％，满足中国药典2020版要求。
[0048]
实施例5
[0049]
实施例3所制备盐酸艾司洛尔粗品30.00g，乙酸乙酯210ml，丙酮21ml，加热至55℃溶清，加入活性炭2.25g，搅拌脱色20min，热过滤，得到滤液，将滤液降温到10℃，析晶3小时，抽滤，真空干燥；真空干燥条件为：温度55℃、真空压力-0.09mpa、真空干燥9小时，得到盐酸艾司洛尔成品23.60g，收率78.67％，hplc检测纯度为99.698％，见图3，除中国药典杂质i纯度为0.071％，其他单个杂质低于0.10％，满足中国药典2020版要求。
[0050]
实施例6
[0051]
实施例3所制备盐酸艾司洛尔粗品30.00g，乙酸乙酯210ml，乙醚21ml，加热至55℃溶清，加入活性炭1.50g，搅拌脱色20min，热过滤，得到滤液，将滤液降温到10℃，析晶3小时，抽滤，真空干燥；真空干燥条件为：温度55℃、真空压力-0.09mpa、真空干燥9小时，得到盐酸艾司洛尔成品23.88g，收率79.6％，hplc检测纯度为99.840％，见图4，除中国药典杂质i纯度为0.089％，其他单个杂质低于0.10％，满足中国药典2020版要求。
[0052]
实施例7
[0053]
反应瓶中加入甲醇600ml，对羟基苯丙酸100.00g，浓硫酸30.00g，加热回流反应2h后反应完成，降温蒸除甲醇，然后加入甲苯1000ml，氯化钠溶液400ml洗涤3次，分层得到有机相，对有机相进行减压浓缩得到对羟基苯丙酸甲酯(中间体i)，称重为108.23g，hplc纯度97.5％，收率99.77％；
[0054]
实施例8
[0055]
反应瓶中加入实施例7中的对羟基苯丙酸甲酯100.00g，环氧氯丙烷104.18g，碳酸钠粉末252.29g，dmf 400ml，升温至95-100℃反应，反应7小时反应完成后加入纯化水1500ml，丙酮800ml，萃取，洗涤，得到有机相，减压蒸馏浓缩得到3[4-[2-羟基-3-(异丙胺基)丙氧基]-苯基]丙酸甲酯(中间体ii)124.23g，收率94.7％，hplc检测纯度为90.8％；
[0056]
实施例9
[0057]
反应瓶中加入甲醇600ml，对羟基苯丙酸100.00g，硫酸10.00g，加热回流反应1.5h后反应完成，降温蒸除甲醇，然后加入甲苯1000ml，氯化钠溶液400ml洗涤3次，分层得到有
机相，对有机相进行减压浓缩得到对羟基苯丙酸甲酯(中间体i)，称重为106.24g，hplc纯度97.5％，收率97.9％；
[0058]
可见，本发明提供的制备工艺制备的盐酸艾司洛尔成品符合中国药典标准，同时工艺易简单操作，降低了成本，更适合规模化工业生产。
[0059]
尽管通过参考优选实施例的方式对本发明进行了详细描述，但本发明并不限于此。在不脱离本发明的精神和实质的前提下，本领域普通技术人员可以对本发明的实施例进行各种等效的修改或替换，而这些修改或替换都应在本发明的涵盖范围内/任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应所述以权利要求的保护范围为准。
技术特征：1.一种高纯度盐酸艾司洛尔的制备工艺，其特征在于，主要包括制备中间体i、制备中间体ii、制备粗品、精制和干燥；其中，精制过程为：将粗品使用乙酸乙酯重结晶提纯，同时向其中加入提纯剂，然后脱色、析晶、离心，获得湿品。2.如权利要求1所述的高纯度盐酸艾司洛尔的制备工艺，其特征在于，过程如下：步骤一，将对羟基苯丙酸和甲醇在酸催化下进行酯化反应，反应完成后进行后处理提纯，获得中间体i；步骤二，将中间体i与环氧氯丙烷在溶剂中进行反应，并加入一定量的缚酸剂促进反应，反应完成，获得中间体ii；步骤三，中间体ii与异丙胺在溶剂中进行反应得到艾司洛尔游离碱，向体系中加入氯化氢的异丙醇溶液调节体系ph为酸性成盐，得到盐酸艾司洛尔粗品；步骤四，将盐酸艾司洛尔粗品使用乙酸乙酯重结晶提纯，同时，向其中加入提纯剂，脱色，析晶，离心，获得湿品；步骤五，将湿品干燥后得到高纯度的盐酸艾司洛尔。3.如权利要求2所述的高纯度盐酸艾司洛尔的制备工艺，其特征在于，在步骤一中，酸催化下进行的酯化反应中，酸为磷酸、硫酸、浓盐酸中的一种；反应时间为1.5-3小时；对羟基苯丙酸和酸的重量之比为1∶0.1-0.3，另外对羟基苯丙酸和甲醇的体积之比为1∶4-8。4.如权利要求2所述的高纯度盐酸艾司洛尔的制备工艺，其特征在于，在步骤二中，所述缚酸剂为碳酸钠或碳酸钾，性状为粉末状；所述提纯过程使用的溶剂为甲苯、dmf或丙酮中的一种。5.如权利要求2所述的高纯度盐酸艾司洛尔的制备工艺，其特征在于，中间体ii与异丙胺反应的溶剂为甲醇、异丙醇和乙醇中的一种，在步骤三中反应体系的ph范围在1.0-4.0之间。6.如权利要求2所述的高纯度盐酸艾司洛尔的制备工艺，其特征在于，在步骤四中，所述乙酸乙酯与提纯剂的体积比为0.1∶1；所述提纯剂为异丙醇、丙酮或乙醚中的一种。7.如权利要求2所述的高纯度盐酸艾司洛尔的制备工艺，其特征在于，在步骤四中，析晶温度为0-10℃；脱色过程使用活性炭脱色。8.如权利要求7所述的高纯度盐酸艾司洛尔的制备工艺，其特征在于，所述活性炭与盐酸艾司洛尔粗品的质量比为0.05-0.1∶1。9.如权利要求7所述的高纯度盐酸艾司洛尔的制备工艺，其特征在于，所述活性炭的脱色时长为15-30min。10.如权利要求2所述的高纯度盐酸艾司洛尔的制备工艺，其特征在于，在步骤五中，干燥方式为真空干燥，干燥温度为50-55℃，干燥时长为8-10小时，真空压力为-0.09到-0.1mpa。
技术总结本发明提供了一种高纯度盐酸艾司洛尔的制备工艺，主要包括制备中间体I、制备中间体II、制备粗品、精制和干燥，其中，精制过程为：将粗品使用乙酸乙酯重结晶提纯，同时向其中加入提纯剂，然后脱色、析晶、离心，获得湿品。该制备工艺中，原料价廉易得，工艺反应条件温和，制备方法以及后处理简单，成本低，避免危险试剂的使用，具有安全、适于工业化生产的优点；且该制备工艺具有反应选择性高、副反应少、目标产物收率和纯度高的优点。收率和纯度高的优点。收率和纯度高的优点。
技术研发人员：孙延飞 孙光勇 孙雪莲 苏小勇 张照兴 张林 刘秋霞 朱丽娟
受保护的技术使用者：山东科源制药股份有限公司
技术研发日：2022.07.11
技术公布日：2022/11/1
