1.本发明涉及盐酸二甲双胍合成技术领域，具体涉及一种大粒度盐酸二甲双胍的制备方法。
背景技术：2.盐酸二甲双胍是一种治疗2型糖尿病的一线药物，为双胍类口服降血糖药，具有价格低、可控性好、毒副作用低等优点，市场需求量较大。随着缓控释剂型的出现制剂厂家对盐酸二甲双胍的粒度也提出了不同的要求，这是因为盐酸二甲双胍的粒度会影响到制剂在人体内的释放和吸收，因此，为满足缓控释剂型的不同要求，大粒径的盐酸二甲双胍随之出现；盐酸二甲双胍的结构式如下：
[0003][0004]
在盐酸二甲双胍合成过程中，结晶过程是影响其粒度的关键因素，在结晶过程中，常用的溶剂为浓度在90-100％之间的甲醇、乙醇或正丁醇，而采取该合成过程获得的盐酸二甲双胍粒度在200-300μm之间，不能满足需求。
[0005]
在授权公告号为cn101450920b的专利文件中，公开报道盐酸二甲双胍大颗粒结晶的生产方法，采用纯化水作为结晶溶剂，降低了生产成本，但盐酸二甲双胍在水中溶解度较大，从而导致较多盐酸二甲双胍产品残留在母液中，而母液中杂质由于套用会持续累积，达到一定程度后的母液无法继续套用只能报废，因此，导致母液中残留的大量盐酸二甲双胍成品也报废损失掉，造成产品损失，降低产品收率。
[0006]
可见，提供一种收率高、且能够制备大粒径盐酸二甲双胍的合成方法具有重要意义。
技术实现要素：[0007]
针对现有技术的上述不足，本发明提供了一种大粒度盐酸二甲双胍的制备方法，该制备方法主要包括制备二甲胺盐酸盐水溶液、制备盐酸二甲双胍粗品、精制、离心、烘干，获得成品。本发明提供的盐酸二甲双胍的制备方法，具有生产成本低、生产效率高的优点，且析晶母液中盐酸二甲双胍的残留量少，在析晶母液循环套用时仍不会造成产品大量损失；使用该制备方法获得的盐酸二甲双胍粒度＞500μm，收率≥78％。
[0008]
本发明的技术方案如下：
[0009]
一种大粒度盐酸二甲双胍的制备方法，主要包括制备二甲胺盐酸盐水溶液、制备盐酸二甲双胍粗品、精制、离心、烘干，获得成品；
[0010]
所述精制，过程为：使用析晶溶剂溶解盐酸二甲双胍粗品，升温溶清，加入活性炭，
回流23-35分钟，过滤至结晶釜，搅拌，控制降温速率为降温速率为5-8℃/小时，控制析晶温度在0-20℃之间，析晶、离心，获得湿品。
[0011]
进一步的，上述大粒度盐酸二甲双胍的制备方法，过程如下：
[0012]
步骤一，将二甲胺水溶液加入到反应釜中，控温搅拌下滴加盐酸溶液，控制终点ph，半小时复测ph不变，确认反应完成，得到二甲胺盐酸盐水溶液；
[0013]
步骤二，将二甲胺盐酸盐水溶液浓缩蒸干，加入异戊醇，升温溶解后加入双氰胺，待体系无明显升温后回流保温6小时，然后降温压滤得到盐酸二甲双胍粗品；
[0014]
步骤三，将盐酸二甲双胍粗品用析晶溶剂溶解，升温溶清，加入活性炭，回流30min，过滤至结晶釜，控制降温速率为5-8℃/小时、搅拌速率；控制析晶温度在0-5℃之间，析晶；
[0015]
步骤四，将湿品烘干得到盐酸二甲双胍成品。
[0016]
进一步的，在步骤一中，终点ph为2-4。
[0017]
优选的，所述终点ph为3.5-4。
[0018]
进一步的，在步骤三中，析晶溶剂为稀释后的有机溶剂，析晶溶剂的浓度为30-70％。
[0019]
优选的，析晶溶剂的浓度为50％。
[0020]
进一步的，在步骤三中，有机溶剂为甲醇、乙醇或正丁醇的一种。
[0021]
进一步的，在步骤三中，搅拌速率为40-85转/分钟。
[0022]
优选的，所述搅拌速度为60-65转/分钟。
[0023]
进一步的，在步骤三中，析晶溶剂用量为盐酸二甲双胍粗品量的6-8倍。
[0024]
相对于现有技术，本发明的有益效果在于：
[0025]
1、本发明提供的盐酸二甲双胍的制备方法，具有生产成本低、生产效率高的优点，且析晶母液中盐酸二甲双胍的残留量少，在析晶母液循环套用时仍不会造成产品大量损失；使用该制备方法获得的盐酸二甲双胍粒度＞500μm，收率≥78％。
[0026]
2、本发明提供的盐酸二甲双胍的制备方法，通过调整析晶溶剂浓度、控制搅拌转速、降温速率及析晶温度，使得获得的盐酸二甲双胍成品晶体粒度均匀；且该制备方法在原有设备上能够继续使用，无需增加新的设备和额外投入，提高设备的利用率。
附图说明
[0027]
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，对于本领域普通技术人员而言，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0028]
图1为本发明的反应流程图。
[0029]
图2为本发明实施例1的粒度检测图。
[0030]
图3为本发明实施例2的粒度检测图。
[0031]
图4为本发明实施例3的粒度检测图。
[0032]
图5为本发明对比例1的粒度检测图。
[0033]
图6为本发明对比例2的粒度检测图。
具体实施方式
[0034]
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明中的技术方案，下面将结合本发明的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
[0035]
本发明所用粒度检测仪器为：mastersizer 2000。
[0036]
实施例1
[0037]
向装有机械搅拌的250ml洁净四口瓶中加入二甲胺水溶液21g，搅拌下滴加盐酸溶液，检测反应液ph值至3-3.4时停止滴加，半小时复测ph不变，确认反应完成；
[0038]
升温将反应体系内的水蒸除，至四口瓶内无明显液体，加入异戊醇40g，升温溶解，回流30min后稍降温，然后加入12g双氰胺，待体系无明显升温后回流保温6小时，保温完毕，降温至室温过滤，得到盐酸二甲双胍粗品；
[0039]
将盐酸二甲双胍粗品用其6倍量的浓度为40％乙醇溶解并升温溶清，然后加入性炭脱色，过滤至结晶釜，滤液缓慢降温，控制搅拌速度为80转/分钟，控制降温速率6℃/小时，降温至5℃，保温3小时，过滤得湿品，湿品烘干得到大粒度盐酸二甲双胍18.5g，收率78％，检测粒度d90为682μm。
[0040]
实施例2
[0041]
向装有机械搅拌500ml洁净四口瓶中加入二甲胺水溶液45g，搅拌下滴加盐酸溶液，检测反应液ph值2-3时停止滴加，半小时复测ph不变，确认反应完成；
[0042]
升温将反应体系内的水蒸除，至四口瓶内无明显液体，加入异戊醇90g，升温溶解，回流30min后稍降温，然后加入25g双氰胺，待体系无明显升温后回流保温6小时，保温完毕，降温至室温过滤，得到盐酸二甲双胍粗品；
[0043]
将盐酸二甲双胍粗品用其8倍量的浓度为70％乙醇溶解并升温溶清，然后加入性炭脱色，过滤，滤液缓慢降温，控制搅拌速度为45转/分钟，控制降温速率8℃/小时，降温至3℃，保温2小时，过滤得湿品，湿品烘干得到大粒度盐酸二甲双胍39g，收率79％，检测粒度d90为627μm。
[0044]
实施例3
[0045]
向装有机械搅拌的250ml洁净四口瓶中加入二甲胺水溶液20g，搅拌下滴加盐酸溶液，检测反应液ph值至3.5-4时停止滴加，半小时复测ph不变，确认反应完成；
[0046]
升温将反应体系内的水蒸除，至四口瓶内无明显液体，加入异戊醇40g，升温溶解，回流30min后稍降温，然后加入13g双氰胺，待体系无明显升温后回流保温6小时，保温完毕，降温至室温过滤，得到盐酸二甲双胍粗品；
[0047]
将盐酸二甲双胍粗品用其7倍量的浓度为50％乙醇溶解并升温溶清，然后加入性炭脱色，过滤至结晶罐，滤液缓慢降温，控制搅拌速度为65转/分钟，控制降温速率8℃/小时，降温至0℃，保温2小时，过滤得湿品，湿品烘干得到大粒度盐酸二甲双胍20.5g，收率80.1％，检测粒度d90为579μm。
[0048]
对比例1
[0049]
向装有机械搅拌500ml洁净四口瓶中加入二甲胺水溶液45g，搅拌下滴加盐酸溶
液，检测反应液ph值2-3时停止滴加，半小时复测ph不变，确认反应完成；
[0050]
升温将反应体系内的水蒸除，至四口瓶内无明显液体，加入异戊醇90g，升温溶解，回流30min后稍降温，然后加入25g双氰胺，待体系无明显升温后回流保温6小时，保温完毕，降温至室温过滤，得到盐酸二甲双胍粗品；
[0051]
将盐酸二甲双胍粗品用其10倍量的浓度为90％乙醇溶解并升温溶清，然后加入性炭脱色，过滤，滤液缓慢降温，控制搅拌速度为45转/分钟，控制降温速率8℃/小时，降温至3℃，保温2小时，过滤得湿品，湿品烘干得到大粒度盐酸二甲双胍42g，收率85％，检测粒度d90为424μm。
[0052]
对比例2
[0053]
向装有机械搅拌的250ml洁净四口瓶中加入二甲胺水溶液20g，搅拌下滴加盐酸溶液，检测反应液ph值至3.5-4时停止滴加，半小时复测ph不变，确认反应完成；
[0054]
升温将反应体系内的水蒸除，至四口瓶内无明显液体，加入异戊醇40g，升温溶解，回流30min后稍降温，然后加入13g双氰胺，待体系无明显升温后回流保温6小时，保温完毕，降温至室温过滤，得到盐酸二甲双胍粗品；
[0055]
将盐酸二甲双胍粗品用其7倍量的浓度为50％乙醇溶解并升温溶清，然后加入性炭脱色，过滤至结晶罐，滤液缓慢降温，控制搅拌速度为120转/分钟，控制降温速率8℃/小时，降温至0℃，保温2小时，过滤得湿品，湿品烘干得到大粒度盐酸二甲双胍19.0g，收率74.2％，检测粒度d90为359μm。
[0056]
尽管通过参考优选实施例的方式对本发明进行了详细描述，但本发明并不限于此。在不脱离本发明的精神和实质的前提下，本领域普通技术人员可以对本发明的实施例进行各种等效的修改或替换，而这些修改或替换都应在本发明的涵盖范围内/任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应所述以权利要求的保护范围为准。
技术特征：1.一种大粒度盐酸二甲双胍的制备方法，其特征在于，主要包括制备二甲胺盐酸盐水溶液、制备盐酸二甲双胍粗品、精制、离心、烘干，获得成品；所述精制，过程为：使用析晶溶剂溶解盐酸二甲双胍粗品，升温溶清，加入活性炭，回流23-35分钟，过滤至结晶釜，搅拌，控制降温速率为降温速率为5-8℃/小时，控制析晶温度在0-20℃之间，析晶、离心，获得湿品。2.如权利要求1所述的大粒度盐酸二甲双胍的制备方法，其特征在于，过程如下：步骤一，将二甲胺水溶液加入到反应釜中，控温搅拌下滴加盐酸溶液，控制终点ph，半小时复测ph不变，确认反应完成，得到二甲胺盐酸盐水溶液；步骤二，将二甲胺盐酸盐水溶液浓缩蒸干，加入异戊醇，升温溶解后加入双氰胺，待体系无明显升温后回流保温6小时，然后降温压滤得到盐酸二甲双胍粗品；步骤三，将盐酸二甲双胍粗品用析晶溶剂溶解，升温溶清，加入活性炭，回流30min，过滤至结晶釜，控制降温速率为5-8℃/小时、搅拌速率；控制析晶温度在0-5℃之间，析晶；步骤四，将湿品烘干得到盐酸二甲双胍成品。3.如权利要求2所述的大粒度盐酸二甲双胍的制备方法，其特征在于，在步骤一中，终点ph为2-4。4.如权利要求3所述的大粒度盐酸二甲双胍的制备方法，其特征在于，所述终点ph为3.5-4。5.如权利要求2所述的大粒度盐酸二甲双胍的制备方法，其特征在于，在步骤三中，析晶溶剂为稀释后的有机溶剂，析晶溶剂的浓度为30-70％。6.如权利要求5所述的大粒度盐酸二甲双胍的制备方法，其特征在于，析晶溶剂的浓度为50％。7.如权利要求5所述的大粒度盐酸二甲双胍的制备方法，其特征在于，有机溶剂为甲醇、乙醇或正丁醇的一种。8.如权利要求2所述的大粒度盐酸二甲双胍的制备方法，其特征在于，在步骤三中，搅拌速率为40-85转/分钟。9.如权利要求8所述的大粒度盐酸二甲双胍的制备方法，其特征在于，所述搅拌速度为60-65转/分钟。10.如权利要求1所述的大粒度盐酸二甲双胍的制备方法，其特征在于，在步骤三中，析晶溶剂用量为盐酸二甲双胍粗品量的6-8倍。
技术总结本发明提供了一种大粒度盐酸二甲双胍的制备方法，该制备方法，主要包括制备二甲胺盐酸盐水溶液、制备盐酸二甲双胍粗品、精制、离心、烘干，获得成品；所述精制，过程为：使用析晶溶剂溶解盐酸二甲双胍粗品，升温溶清，加入活性炭，回流23-35分钟，过滤至结晶釜，搅拌，控制降温速率为降温速率为5-8℃/小时，控制析晶温度在0-20℃之间，析晶、离心，获得湿品。本发明提供的盐酸二甲双胍的制备方法，具有生产成本低、生产效率高的优点，且析晶母液中盐酸二甲双胍的残留量少，在析晶母液循环套用时仍不会造成产品大量损失；使用该制备方法获得的盐酸二甲双胍粒度＞500μm，收率≥78％。收率≥78％。收率≥78％。
技术研发人员：孙光勇 孙雪莲 苏小勇 张照兴 张林 王伟 孙培嘉 刘秋霞 刘斌 朱丽娟
受保护的技术使用者：山东科源制药股份有限公司
技术研发日：2022.07.11
技术公布日：2022/11/1
