1.本发明属于中药散剂制备技术领域，尤其是一种开心散的制备方法。
背景技术：2.开心散出自《备急千金要方》，配方为远志、人参各四分，茯苓二两，石菖蒲一两。可用于治疗好忘症。
3.目前，开心散的制备方法为，将各种药材破碎、筛分后按照比例混合，制得的散剂必然存在一定的细菌，不需要进行杀菌后才能包装上市。传统的中药散剂杀菌方式有以下几种：
4.1、低温间歇灭菌法，在80℃左右加热1h，然后降温至室温并保持24h，连续多次。这种杀菌方式效率低下，并且高温可能会破坏药性。
5.2、紫外线照射灭菌法，即通过紫外线照射灭菌，灭菌效果较差。
6.3、紫外线加灭菌剂法，灭菌剂可以采用酒精等，先采用紫外线灭菌，再利用灭菌剂湿润散剂。这种方式具有较好的灭菌效果，但是灭菌剂难以完全去除。
7.4、微波干燥灭菌，基于散剂在高频电磁场中被加热的原理，微波与药粉摩擦产生高温，使蛋白质、核糖核酸和酶失去活性而达到灭菌的目的。高温会破坏药材中的有效成分，这种方式只是用于少部分散剂。
技术实现要素：8.本发明所要解决的技术问题是提供一种开心散的制备方法，可以对开心散进行有效杀菌，且保证开心散的药性。
9.为解决上述问题，本发明采用的技术方案为：开心散的制备方法，包括
10.s1、将远志、人参、茯苓和石菖蒲分别进行破碎并筛分；
11.s2、将筛分得到的细颗粒药粉混合，得到散剂；
12.s3、将散剂放入灭菌容器，并对散剂进行搅拌，同时将含臭氧的气体持续通入灭菌容器，臭氧的浓度为60至75g/m3，气体的通入速度为0.3至0.8m3/min，灭菌时间为45至60min，灭菌温度为10至40℃。
13.进一步地，步骤s1中，采用80目的筛网分别对远志、人参、茯苓和石菖蒲进行筛分。
14.进一步地，步骤s3中，臭氧的浓度为70g/m3，气体的通入速度为0.5m3/min，灭菌时间为50min，灭菌温度为25℃。
15.进一步地，所述灭菌容器包括水平安装在机架上的灭菌筒，所述灭菌筒一端的顶部设置有进料口和出气阀门，另一端的底部设置有排料口，所述灭菌筒的底部设置有多个均匀分布的进气口，所述灭菌筒内部设置有搅拌轴，所述搅拌轴上设置有搅拌叶片，所述搅拌轴的一端伸出灭菌筒并连接有驱动机构。
16.进一步地，所述进气口通过进气管连接有混合罐，所述混合罐连接有臭氧供给设备以及惰性气体供给设备；
17.进一步地，步骤s3中，臭氧和惰性气体在混合罐混合并维持在设定的压力，然后通过进气管进入灭菌筒。
18.进一步地，所述惰性气体供给设备为氮气罐。
19.进一步地，所述机架上设置有安装板，所述驱动机构和灭菌筒均安装于安装板，所述安装板的一端通过升降机构与机架相连，另一端与机架铰接，所述升降机构位于进料口的下方。
20.进一步地，步骤s2中，远志、人参、茯苓和石菖蒲按照重量比4-20∶4-20∶15-30∶10-25的比例混合。
21.本发明的有益效果是：本发明采用臭氧对开心散进行杀菌，杀菌效果好，且无有害物质残留，又不会破坏开心散的有效成分，保证了开心散的药效。具体地，将臭氧与其他气体混合后再通入灭菌容器，可以保证足够的气体流量，在搅拌以及气流的作用下，药粉可以充分分散，保证与臭氧进行充分接触，实现充分灭菌。通过控制臭氧浓度，保证灭菌有效的同时防止臭氧浪费。灭菌时可以在常温下进行，无需加热，防止药性被破坏。每一批次的开心散灭菌时间为45至60min，速度快，效率较高。
附图说明
22.图1是本发明采用的灭菌装置的示意图；
23.附图标记：1—机架；2—灭菌筒；3—进料口；4—出气阀门；5—排料口；6—进气口；7—搅拌轴；8—搅拌叶片；9—驱动机构；10—混合罐；11—臭氧供给设备；12—惰性气体供给设备；13—安装板；14—升降机构。
具体实施方式
24.下面结合附图和实施例对本发明进一步说明。
25.本发明的开心散的制备方法，包括
26.s1、将远志、人参、茯苓和石菖蒲分别进行破碎并筛分。
27.选择合格的远志、人参、茯苓和石菖蒲，分别洗净、烘干后破碎，然后采用80目的筛网分别对远志、人参、茯苓和石菖蒲的细粉进行筛分，筛分出的粗大颗粒舍弃，得到的细粉备用。
28.s2、将筛分得到的细颗粒药粉混合，得到散剂。
29.混合时，远志、人参、茯苓和石菖蒲按照重量比4-20∶4-20∶15-30∶10-25的比例混合，满足开心散药方的规定。
30.s3、将散剂放入灭菌容器，并对散剂进行搅拌，同时将含臭氧的气体持续通入灭菌容器，臭氧的浓度为60至75g/m3，气体的通入速度为0.3至0.8m3/min，灭菌时间为45至60min，灭菌温度为10至40℃。
31.作为优选的实施方式：臭氧的浓度为70g/m3，气体的通入速度为0.5m3/min，灭菌时间为50min，灭菌温度为25℃。
32.公知的，臭氧具有良好的杀菌效果，开心散在臭氧环境中比较稳定，有效成分不会被臭氧氧化，因此将臭氧用于开心散的灭菌，不会对药材中的有效成分造成破坏，也不会有物质残留，保证灭菌效果的同时又保证了药效。
33.为了保证全面灭菌，开心散药粉必须要与臭氧充分接触，因此，采用搅拌设备对开心散进行搅拌，同时，灭菌时先将臭氧与惰性气体混合，然后将混合气体以较高的流速通入灭菌容器，混合气体流动可以带动开心散流动，从而促使开心散与臭氧充分接触，实现充分、全面地灭菌。
34.灭菌环境的温度可以是室温，无需任何温控设备，以降低实施难度。
35.采用本发明的臭氧灭菌方法，每一批次的开心散灭菌时间为45至60min，效率高。
36.灭菌容器可以采用现有的各种反应釜等，优选的，灭菌容器包括水平安装在机架1上的灭菌筒2，灭菌筒2一端的顶部设置有进料口3和出气阀门4，另一端的底部设置有排料口5，灭菌筒2的底部设置有多个均匀分布的进气口6，灭菌筒2内部设置有搅拌轴7，搅拌轴7上设置有搅拌叶片8，搅拌轴7的一端伸出灭菌筒2并连接有驱动机构9。
37.机架1固定在地面上，可以通过钢型材焊接而成。灭菌筒2可以采用不锈钢筒体，其两端封口。进料口3用于通入开心散，可通过堵头、盖子等进行封闭。出气阀门4用于排出气体，进气口6用于通入含臭氧的气体，排料口5用于排出灭菌后的开心散。驱动机构9可以采用电机，用于带动搅拌轴7和搅拌叶片8转动，从而使搅拌叶片8对开心散进行搅拌。
38.具体的灭菌过程为：关闭排料口5，打开进料口3和出气阀门4，将开心散放入灭菌筒2；然后关闭进料口3，开启驱动机构9，带动搅拌叶片8对开心散进行搅拌，使得开心散分散到灭菌筒2内，然后将含有臭氧的气体通过各个进气口6通入灭菌筒2，对开心散进行杀菌。多个进气口6的气体通入速度之和为0.3至0.8m3/min，臭氧对开心散灭菌后，通过出气阀门4排出。灭菌完成后，停止进气，打开排料口5，将开心散排出。
39.灭菌筒2水平设置，在灭菌的过程中，可以防止开心散聚集在灭菌筒2的一端，在搅拌叶片8的作用下，开心散可以充分分散，分布在整个灭菌筒2内。同时，通过将进气口6均匀设置在灭菌筒2的底部，含有臭氧的气流通过进气口6向上进入灭菌筒2，可以吹动开心散向上运动，在搅拌作用和气流作用下，开心散可以完全散开，从而与臭氧充分接触。
40.进气口6通过进气管连接有混合罐10，混合罐10连接有臭氧供给设备11以及惰性气体供给设备12。步骤s3中，臭氧和惰性气体在混合罐10混合并维持在设定的压力，然后通过进气管进入灭菌筒2。
41.多个进气口6连接同一根进气管，进气管与混合罐10相连。混合罐10用于将臭氧和惰性气体进行充分混合，使得臭氧的含量达到设计要求，同时混合气体的压力稳定保持在设定值。臭氧供给设备11用于提供臭氧，可以采用现有的各种臭氧发生器；惰性气体供给设备12用于提供惰性气体，惰性气体可以是氮气、氦气等，惰性气体供给设备12优选采用氮气罐。氮气罐中存储有压缩后的氮气，通过管道与混合罐10相连。
42.可以在混合罐10上设置压力表，以便于控制混合罐10内的压力；可以在臭氧供给设备11与混合罐10之间的管道上、惰性气体供给设备12与混合罐10之间的管道上、混合罐10与进气口6之间的管道上设置流量计，以便于控制流量；也可以在混合罐10与进气口6之间的管道上设置气泵，以控制进气速度。
43.为了便于灭菌后出料，惰性气体供给设备12为机架1上设置有安装板13，驱动机构9和灭菌筒2均安装于安装板13，安装板13的一端通过升降机构14与机架1相连，另一端与机架1铰接，升降机构14位于进料口3的下方。在正常状态下，安装板13保持水平，当需要出料时，打开排料口5，利用升降机构14推动灭菌筒2的进料端向上运动，使灭菌筒2倾斜，灭菌筒
2内部的物料即可自动向下运动至排料口5并出料。升降机构14可以采用液压缸。
44.实施例一
45.将远志、人参、茯苓和石菖蒲分别进行破碎并筛分。
46.远志、人参、茯苓和石菖蒲的细粉按照重量比4∶4∶15∶10的比例混合，得到开心散。
47.将散剂放入灭菌容器，并对散剂进行搅拌，同时将含臭氧的气体持续通入灭菌容器，臭氧的浓度为60g/m3，气体的通入速度为0.3m3/min，灭菌时间为60min，灭菌温度为25℃。
48.实施例二
49.将远志、人参、茯苓和石菖蒲分别进行破碎并筛分。
50.远志、人参、茯苓和石菖蒲的细粉按照重量比10∶10∶20∶20的比例混合，得到开心散。
51.将散剂放入灭菌容器，并对散剂进行搅拌，同时将含臭氧的气体持续通入灭菌容器，臭氧的浓度为70g/m3，气体的通入速度为0.5m3/min，灭菌时间为50min，灭菌温度为25℃。
52.实施例三
53.将远志、人参、茯苓和石菖蒲分别进行破碎并筛分。
54.远志、人参、茯苓和石菖蒲的细粉按照重量比20∶20∶30∶25的比例混合，得到开心散。
55.将散剂放入灭菌容器，并对散剂进行搅拌，同时将含臭氧的气体持续通入灭菌容器，臭氧的浓度为75g/m3，气体的通入速度为0.8m3/min，灭菌时间为45min，灭菌温度为25℃。
56.对比例一
57.将远志、人参、茯苓和石菖蒲分别进行破碎并筛分。
58.远志、人参、茯苓和石菖蒲的细粉按照重量比4∶4∶15∶10的比例混合，得到开心散。
59.将散剂放入灭菌容器，并对散剂进行搅拌，同时将含臭氧的气体持续通入灭菌容器，臭氧的浓度为50g/m3，气体的通入速度为0.5m3/min，灭菌时间为60min，灭菌温度为25℃。
60.对比例二
61.将远志、人参、茯苓和石菖蒲分别进行破碎并筛分。
62.远志、人参、茯苓和石菖蒲的细粉按照重量比4∶4∶15∶10的比例混合，得到开心散。
63.将散剂放入灭菌容器，并对散剂进行搅拌，同时将含臭氧的气体持续通入灭菌容器，臭氧的浓度为90g/m3，气体的通入速度为0.5m3/min，灭菌时间为45min，灭菌温度为25℃。
64.按照《药品卫生检验方法》规定的细菌数测定方法对实施例一至三以及对比例一至二灭菌后的开心散进行取样，测定开心散的细菌数量和霉菌数量，结果如下表所示
[0065] 细菌数(个/g)霉菌数(个/g)实施例一25300120实施例二20100108实施例三28700135
对比例一41200230对比例二22500115
[0066]
结果表明，实施例一至三以及对比例一至二的测定结果均满足《药品卫生标准》的规定，但是采用对比例一进行灭菌后，开心散中的细菌和霉菌数量均高于实施例一至三；采用对比例二进行灭菌，需要消耗更多的臭氧，成本增加，但是灭菌效果与实施例一至三相比，并未得到显著提升，因此优选采用实施例一至三的方式进行灭菌。
[0067]
为了检验臭氧是否会破坏开心散中的有效成分，通过薄层色谱法对灭菌后的开心散进行取样检测，具体包括：
[0068]
一、指纹图谱检测
[0069]
按照高效液相色谱法(通则0512)进行测定。
[0070]
色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶(亲水性)为填充剂(柱长为250mm，内径为4.6mm，粒度为5μm)；以乙腈为流动相a，以0.01-0.1％磷酸溶液为流动相b，按下表中的规定进行梯度洗脱；柱温为30-35℃；检测波长为203-210nm。
[0071][0072]
对照品溶液的制备：精密称取远志(口山)酮ⅲ对照品、3、6
’‑
二芥子酰基蔗糖对照品、人参皂苷rg1对照品、人参皂苷re对照品、人参皂苷rb1对照品、β-细辛醚对照品、茯苓酸对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.1mgβ-细辛醚，每1ml各含0.2mg的远志(口山)酮ⅲ、3、6
’‑
二芥子酰基蔗糖、人参皂苷rg1、re、rb1、茯苓酸的混合溶液，摇匀，即得。
[0073]
供试品溶液的制备：称取实施例二灭菌后的开心散3-5g，精密称定，置具塞锥形瓶中，加入50-80％甲醇25-50ml，超声提取(360w，40khz)30-60min，放冷，称定重量，用50-80％甲醇补足减少的质量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
[0074]
测定：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10-20μl，注入液相色谱仪，测定，记录色谱图，即得。
[0075]
按中药色谱指纹图谱相似度评价系统，供试品指纹图谱与对照指纹图谱经相似度计算，计算结果为：取自实施例二的开心散作为供试品，供试品指纹图谱与对照指纹图谱的相似度为0.9以上，可见，实施例二的开心散有效成分均未被破坏。
[0076]
二、含量测定
[0077]
按照高效液相色谱法(通则0512)进行测定。
[0078]
远志
[0079]
色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.01-0.1％磷酸溶液(18:82)为流动相；检测波长为320nm。
[0080]
对照品溶液的制备：取远志(口山)酮ⅲ对照品、3，6＇-二芥子酰基蔗糖对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含远志(口山)酮ⅲ0.15mg、含3，6＇-二芥子酰基蔗糖0.2mg的混合溶液，即得。
[0081]
供试品溶液的制备：取实施例二的开心散1-3g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入50-80％甲醇25-50ml，超声提取(360w，40khz)30-60min，放冷，称定重量，用50-80％甲醇补足减少的质量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
[0082]
测定：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10-20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
[0083]
石菖蒲
[0084]
色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.01-0.1％磷酸溶液(55:45)为流动相；检测波长为240-270nm。
[0085]
对照品溶液的制备：取β-细辛醚对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含0.1mg的对照品溶液，即得。
[0086]
供试品溶液的制备：供试品溶液的制备取开心散约1-3g，置具塞锥形瓶中，精密加入50-80％甲醇25-50ml，超声提取(360w，40khz)30-60min，放冷，称定重量，用50-80％甲醇补足减少的质量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
[0087]
测定：分别精密吸取对照品溶液和远志下的供试品溶液各10-20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
[0088]
人参
[0089]
色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈为流动相a，以水为流动相b，按下表中的规定进行梯度洗脱；检测波长为203nm。
[0090][0091]
对照品溶液的制备：精密称取人参皂苷rg1对照品、人参皂苷re对照品及人参皂苷rb1对照品，加甲醇制成每1ml各含0.2mg的混合溶液，摇匀，即得。
[0092]
供试品溶液的制备：取实施例二制备的开心散3-5g，精密称定，置索氏提取器中，加三氯甲烷加热回流3小时，弃去三氯甲烷液，药渣挥干溶剂，连同滤纸筒移入250ml锥形瓶中，精密加水饱和正丁醇50-100ml，密塞，放置过夜，超声处理(功率360w，频率40khz)30分钟，滤过，弃去初滤液，精密量取续滤液25-50ml，置蒸发皿中蒸干，残渣加甲醇溶解并转移至5ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
[0093]
测定：分别精密吸取对照品溶液10-20μl与供试品溶液10～20μl，注入液相色谱
仪，测定，即得。
[0094]
经过上述含量测定，各个有效成分的含量均满足要求。
[0095]
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
技术特征：1.开心散的制备方法，其特征在于，包括s1、将远志、人参、茯苓和石菖蒲分别进行破碎并筛分；s2、将筛分得到的细颗粒药粉混合，得到散剂；s3、将散剂放入灭菌容器，并对散剂进行搅拌，同时将含臭氧的气体持续通入灭菌容器，臭氧的浓度为60至75g/m3，气体的通入速度为0.3至0.8m3/min，灭菌时间为45至60min，灭菌温度为10至40℃。2.如权利要求1所述的开心散的制备方法，其特征在于：步骤s1中，采用80目的筛网分别对远志、人参、茯苓和石菖蒲进行筛分。3.如权利要求1所述的开心散的制备方法，其特征在于：步骤s3中，臭氧的浓度为70g/m3，气体的通入速度为0.5m3/min，灭菌时间为50min，灭菌温度为25℃。4.如权利要求1所述的开心散的制备方法，其特征在于：所述灭菌容器包括水平安装在机架(1)上的灭菌筒(2)，所述灭菌筒(2)一端的顶部设置有进料口(3)和出气阀门(4)，另一端的底部设置有排料口(5)，所述灭菌筒(2)的底部设置有多个均匀分布的进气口(6)，所述灭菌筒(2)内部设置有搅拌轴(7)，所述搅拌轴(7)上设置有搅拌叶片(8)，所述搅拌轴(7)的一端伸出灭菌筒(2)并连接有驱动机构(9)。5.如权利要求4所述的开心散的制备方法，其特征在于：所述进气口(6)通过进气管连接有混合罐(10)，所述混合罐(10)连接有臭氧供给设备(11)以及惰性气体供给设备(12)；步骤s3中，臭氧和惰性气体在混合罐(10)混合并维持在设定的压力，然后通过进气管进入灭菌筒(2)。6.如权利要求5所述的开心散的制备方法，其特征在于：所述惰性气体供给设备(12)为氮气罐。7.如权利要求5所述的开心散的制备方法，其特征在于：所述机架(1)上设置有安装板(13)，所述驱动机构(9)和灭菌筒(2)均安装于安装板(13)，所述安装板(13)的一端通过升降机构(14)与机架(1)相连，另一端与机架(1)铰接，所述升降机构(14)位于进料口(3)的下方。8.如权利要求1所述的开心散的制备方法，其特征在于：步骤s2中，远志、人参、茯苓和石菖蒲按照重量比4-20∶4-20∶15-30∶10-25的比例混合。
技术总结本发明涉及开心散的制备方法，包括S1、将远志、人参、茯苓和石菖蒲分别进行破碎并筛分；S2、将筛分得到的细颗粒药粉混合，得到散剂；S3、将散剂放入灭菌容器，并对散剂进行搅拌，同时将含臭氧的气体持续通入灭菌容器，臭氧的浓度为60至75g/m3，气体的通入速度为0.3至0.8m3/min，灭菌时间为45至60min，灭菌温度为10至40℃。本发明采用臭氧对开心散进行杀菌，杀菌效果好，且无有害物质残留，又不会破坏开心散的有效成分，保证了开心散的药效。具体地，将臭氧与其他气体混合后再通入灭菌容器，可以保证足够的气体流量，在搅拌以及气流的作用下，药粉可以充分分散，保证与臭氧进行充分接触，实现充分灭菌。灭菌时可以在常温下进行，无需加热，防止药性被破坏。防止药性被破坏。防止药性被破坏。
技术研发人员：吴小玲 王嫣然 于少朋 尚祥伟
受保护的技术使用者：浙江双石药业有限公司
技术研发日：2022.09.01
技术公布日：2022/11/1
