1.本发明涉及药物制剂领域，具体为复方盐酸替利定缓释制剂及其制备方法。
背景技术：2.硬胶囊(通称为胶囊)是指采用适宜的制剂技术，将原料或加适宜辅料制成的均匀粉末、颗粒、小片、小丸、半固体或液体等，充填于空心胶囊中的胶囊剂。硬胶囊因其外观光洁，美观，可掩盖原料不适当的苦味及臭味，使消费者易于接受；功能因子的生物利用度高，辅料用量少。在制备过程中可以不加粘合剂、不加压，因此在胃肠道中崩解快，一般服后3～10分钟即可崩解释放功能物质，与丸剂和片剂相比，硬胶囊显效快、吸收好、稳定性好，但相对于丸剂和片剂更难达到缓释效果。
3.复方盐酸替利定缓释制剂是由盐酸替利定和盐酸纳洛酮组成的复方麻醉镇痛剂。盐酸替利定是一种人工合成的阿片类麻醉止痛剂，作用于中枢神经系统，可用于中重度急慢性疼痛；盐酸纳洛酮是阿片受体拮抗剂，对麻醉性镇痛药中毒有特异性的拮抗作用，在治疗剂量下不影响替利定的镇痛作用，但当成瘾者过量口服或静脉注射时纳洛酮会产生药理活性进一步导致戒断综合症。复方盐酸替利定缓释制剂能够降低药物的成瘾性，且给药后5～20分钟，持续时间约5～6h，镇痛作用平稳持久，具有较高药物安全性和较低的不良反应。
4.然而，目前复方盐酸替利定缓释制剂的药效持续时间较短，仅能持续 5～6h，一天内需要多次给药，为患者带来了服用上的不便，且增加患者经济负担。
技术实现要素：5.本发明的目的在于提供复方盐酸替利定缓释制剂及其制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
6.为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
7.一种复方盐酸替利定缓释制剂，所述复方盐酸替利定缓释制剂为胶囊制剂；
8.以重量份数计，制成所述复方盐酸替利定缓释制剂的有效成分的原料包括；
9.主药：盐酸替利定12.5份、盐酸纳洛酮1份；
10.骨架辅料：山嵛酸甘油酯6～7份、硬脂酸1～1.5分、羟丙甲基纤维素13～14 份；
11.其它辅料：中链甘油三酸酯0.2～0.3份、焦亚硫酸钠0.03～0.04份、聚乙烯吡咯烷酮0.18～0.2份；
12.助流剂0.2～0.25份。
13.进一步的，所述羟丙甲基纤维素为羟丙甲基纤维素k100m。
14.进一步的，所述盐酸替利定是取盐酸替利定以4.5～6重量倍的体积比为 5.5～6.5：1的正丁醇与水的混合溶液作为溶剂进行重结晶制得。
15.进一步的，所述盐酸纳洛酮是由以下步骤制成，具体制备过程如下：
16.1)取化合物i在非活性气体保护下，加入氯甲酸-1-氯乙酯和碳酸氢钾，进行第一次回流反应，第一次回流反应完成后，浓缩至干，再与24～26wt％的氢溴酸，在非活性气体
保护下，进行第二次回流反应，然后经后处理，即得化合物ii；
17.2)取化合物ii与卤丙烯在无机碱的作用下，进行回流反应，所得纳洛酮碱经成盐反应，即得所述盐酸纳洛酮，具体化学反应式如下：
[0018][0019]
进一步的，步骤1)中，化合物i与氯甲酸-1-氯乙酯及碳酸氢钾三者之间的摩尔比为1：1.8～2：0.1～0.12；
[0020]
所述化合物i与氢溴酸的重量体积比为1g：10～15ml；
[0021]
第一次回流反应的时间为30～35h；
[0022]
第二次回流反应的时间为2～3h。
[0023]
进一步的，步骤1)中，所述后处理是在第二次反应完成后，经冷却，调节ph至碱性，静置过滤，水洗，即得所述化合物ii。
[0024]
进一步的，步骤2)中，所述成盐反应是取所述纳洛酮碱加至乙醇中，滴加36wt％的浓hcl，滴加完毕后加热反应，再经脱色后，降温至0～5℃析晶，所得结晶加至3～4重量倍浓度为75～80wt％的乙醇水溶液中，加热至55～60℃溶解、脱色，降温至0～5℃析晶，过滤，烘干，即得所述盐酸纳洛酮。
[0025]
进一步的，步骤2)中，化合物ii与卤丙烯的摩尔比为1：2.5～3；
[0026]
化合物ii与无机碱的摩尔比为1:2.5～2.8。
[0027]
一种复方盐酸替利定缓释制剂的制备方法，是取主药、骨架辅料和其它辅料混匀后，经75％乙醇制软材，然后经制粒、与助流剂混合、胶囊灌装即得所述复方盐酸替利定缓释制剂。
[0028]
进一步的，所述制备方法是分别取粉碎过筛后的主药与骨架辅料充分混匀，然后加入其它辅料充分混匀，用75％乙醇制软材，再经制粒、干燥、整粒、与助流剂混合，最后经胶囊灌装、封口和抛光，即得所述复方盐酸替利定缓释制剂。
[0029]
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
[0030]
胶囊制剂相对于片剂，更容易崩解，而药物分子的扩散行为受药物分子和亲水凝胶骨架共同影响，本发明通过研究盐酸替利定和盐酸纳洛酮的扩散特性，选用合适的辅料，制成适合盐酸替利定和盐酸纳洛酮药物缓释的亲水凝胶骨架，并利用其制备缓释胶囊，将盐酸替利定和盐酸纳洛酮的缓释时间延长至24h以上；
[0031]
本发明不添加填充剂，通过选用特定用量的羟丙甲基纤维素、山嵛酸甘油酯和硬脂酸相互配合，胶囊壳溶解时，快速形成亲水凝胶骨架，所形成的亲水凝胶骨架水化速度快，吸收能力强，能够降低药物通过亲水骨架的凝胶层的扩散速度，减慢凝胶层的溶蚀速度，达到快速崩解且缓慢释放的目的；
[0032]
羟丙甲基纤维素、山嵛酸甘油酯和硬脂酸均具有一定的粘合性，能够促进亲水凝胶骨架的形成，且山嵛酸甘油酯和氢化蓖麻油具有一定的增稠作用，能够增加亲水凝胶骨
架的粘度，加快亲水凝胶骨架的水化速度，提高亲水凝胶骨架的吸收能力；同时硬脂酸还具有一定的硬化作用，能够增强凝胶层的强度，使药物增强扩散释放效果，降低溶蚀释放效果，防止药物出现突释现象；
[0033]
本发明通过添加聚乙烯吡咯烷酮能够在亲水凝胶骨架表面形成一层薄膜，减缓药物扩散速度，同时聚乙烯吡咯烷酮和中链甘油三酸酯还能够维持亲水凝胶古交的稳定性，进一步减缓药物扩散速度；
[0034]
本发明的中链甘油三酸酯还具有一定的润滑性，与助流剂相互配合能够提高复方盐酸替利定缓释制剂中颗粒的流动性，防止胶囊中药品颗粒结块；同时，山嵛酸甘油酯还能够降低片推力，提高复方盐酸替利定缓释制剂的可压缩性；
[0035]
本发明通过选用特定比例的正丁醇(药物中常见残留溶剂及其限度中规定的第三类溶剂)和水的混合溶液作为溶剂对盐酸替利定进行重结晶，不再使用作为第二类溶剂(应限制使用)的四氢呋喃，能够降低盐酸替利定中残留溶剂对人体的危害；
[0036]
本发明以蒂巴因经氧化、氢化、酰化反应后的化合物i(即14-乙酰氧基
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7,8-二氢可待因酮)为原料，直接与氯甲酸-1-氯乙酯反应，然后再加入氢溴酸反应，即可获得化合物ii(即14-羟基-7,8-二氢降吗啡酮)，无需再通过氰化、去甲氧基话和水解这三步反应，缩短了反应步骤，且该步反应过程中无副反应发生，有效提高了反应收率；
[0037]
同时，本发明的合成过程中，无需使用三溴化硼、溴化氰等毒性试剂，能够有效降低反应过程中对环境的污染；
[0038]
本发明通过选用合适的溶剂，对盐酸纳洛酮进行重结晶，能够有效提高盐酸纳洛酮的纯度，同时简化盐酸纳洛酮的精制过程，提高盐酸纳洛酮的回收率；
[0039]
本发明制备的盐酸纳洛酮纯度较高，且不含有乙醇和水之外的其它残留溶剂，能够直接作为原料制备复方盐酸替利定缓释制剂。
附图说明
[0040]
图1是本发明实施例1中制备的盐酸纳洛酮的核磁共振图；
[0041]
图2是本发明实施例1中制备的盐酸纳洛酮中所含杂质的高效液相色谱图；
[0042]
图3是本发明实施例7中制备的盐酸替利定缓释片中所含主药成分的高效液相色谱图；
[0043]
图4是本发明实验例1中实施例7～12和对比例10～14制备的复方盐酸替利定缓释制剂在ph5.5醋酸盐缓冲液中盐酸替利定的溶出度曲线图；
[0044]
图5是本发明实验例1中实施例7～12和对比例10～14制备的复方盐酸替利定缓释制剂在ph5.5醋酸盐缓冲液中盐酸纳洛酮的溶出度曲线图；
[0045]
图6是本发明实验例1中实施例7～12和对比例10～14制备的复方盐酸替利定缓释制剂在ph6.8磷酸盐缓冲液中盐酸替利定的溶出度曲线图；
[0046]
图7是本发明实验例1中实施例7～12和对比例10～14制备的复方盐酸替利定缓释制剂在ph6.8磷酸盐缓冲液中盐酸纳洛酮的溶出度曲线图；
[0047]
图8是本发明实验例1中实施例7～12和对比例10～14制备的复方盐酸替利定缓释制剂在水中盐酸替利定的溶出度曲线图；
[0048]
图9是本发明实验例1中实施例7～12和对比例10～14制备的复方盐酸替利定缓释
制剂在水中盐酸纳洛酮的溶出度曲线图。
具体实施方式
[0049]
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0050]
实施例1一种盐酸纳洛酮的制备方法
[0051]
本实施例为一种盐酸纳洛酮的制备方法，具体制备过程如下：
[0052]
一、化合物i的制备
[0053]
取311.37g(1mol)蒂巴因(即化合物a)溶于650ml无水甲酸中，冷却至10℃以下，滴加125ml浓度为30wt％过氧化氢，升温至35℃搅拌反应4h。然后加丙酮和水的混合液，用25％氨水调节ph至8，析出白色沉淀，过滤，干燥，得268.25g的化合物b，收率85.61％，mp.＝268～270℃(文献mp.＝270～ 272℃)。
[0054]
取250.68g(0.8mol)化合物b溶于1.3l浓度为10％醋酸的溶液中，加 2g浓度为10％的pd/c，通氢气，在4mpa、15℃下搅拌反应6h，过滤，滤液用25％氨水调节ph至8，析出白色沉淀，过滤，干燥，得240.14g化合物c，收率95.18％，mp.＝220～221℃(文献收率mp.＝220～222℃)。
[0055]
取220.75g(0.7mol)化合物b溶于1.1l醋酐中，100℃搅拌反应1h，减压蒸去溶剂，残留物为白色固体，干燥，得249.35g化合物i，收率99.67％， mp.＝218～220℃(文献mp.＝218～219℃)。
[0056]
具体化学反应式如下：
[0057][0058]
化合物i的总收率为81.21％。
[0059]
二、盐酸纳洛酮的制备
[0060]
1)在氮气保护下取35.74g(0.1mol)化合物i加至360ml甲苯中，再加入28.59g(0.2mol)氯甲酸-1-氯乙酯和11g(0.11mol)碳酸氢钾，缓慢加热至回流进行第一次回流反应，第一次回流反应35h后，趁热过滤，减压浓缩至干，加入150ml氯仿溶液，得体系x；
[0061]
在氮气保护下，取500ml浓度为25wt％的氢溴酸，维持室温滴加体系x，再次升温至回流进行第二次回流反应，第二次回流反应3h后，然后冷却至室温，再加入浓度为25wt％的氨水调节ph值至8(碱性即可，本实施例为8)，静置，过滤，所得过滤物经少量水洗(10ml
×
3)，干燥，得25.67g化合物 ii，收率89.35％，mp.＝308～311℃(文献mp.＝310～312℃)。
[0062]
2)取24.42g(0.085mol)化合物ii加至100ml乙醇中，加入24.41g (0.21mol)溴丙烯和17.64g(0.21mol)碳酸氢钠，加热进行回流反应4h，然后降温至室温，过滤，减压浓缩除去乙醇，加水溶解，调节ph值至9，再用 100ml乙酸乙酯萃取2次，合并乙酸乙酯相，经无水硫
酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得32.62g纳洛酮碱(这里的纳洛酮碱中含有一定量的溶解，仅作为参考，不计算收率)；
[0063]
取所有纳洛酮碱加至150ml乙醇中，滴加9ml浓度为36wt％的浓hcl，滴加时维持温度不超过30℃(滴加时长不低于0.5h)，滴加完毕后加热至45℃进行成盐反应2.5h，再维持45℃加入1g活性炭搅拌脱色30min后，趁热过滤，滤液降温至0℃进行第一次析晶6h，过滤，烘干，得27.60g结晶y，收率为 89.24％，纯度为94.14％；
[0064]
结晶y直接加至3.5重量倍浓度为75wt％的乙醇水溶液中，加热至60℃溶解，再次加入1g活性炭脱色30min，趁热过滤，滤液再次降温至0℃进行第二次析晶6h，过滤，烘干，得25.81g盐酸纳洛酮，标记为m1，回收率为 93.51％。
[0065]
具体化学反应式如下：
[0066][0067]
步骤二中，以化合物i为原料制备的盐酸纳洛酮m1的总收率为74.56％
[0068]
以蒂巴因(即化合物a)为原料制备盐酸纳洛酮的总收率为60.56％。
[0069]
所得盐酸纳洛酮m1的核磁图见图1，所含杂质的色谱图见图2，可以看出本实施例中所制盐酸纳洛酮m1的纯度为99.93％，其中杂质a的含量为0.02％、杂质e的含量为0.05％，不含其它杂质。
[0070]
实施例2～6盐酸纳洛酮的制备方法
[0071]
实施例2～6分别为一种盐酸纳洛酮的制备方法，它们的步骤与实施例1 基本相同，不同之处仅在于工艺参数的不同，具体详见表1：
[0072]
表1实施例2～6中各项工艺参数一览表
[0073]
[0074][0075]
实施例2～6其它部分的工艺参数及步骤，与实施例1相同。
[0076]
实施例7一种复方盐酸替利定缓释制剂的制备方法
[0077]
s1、盐酸替利定粗品的制备
[0078]
参考《盐酸替利定的合成》【中国医药工业杂志，2012,43(7)】，以苯乙酸乙酯作为原料，合成盐酸替利定。
[0079]
将乙醇钠溶于乙醇中，冰浴条件下加入草酸二乙酯和本乙酸乙酯，搅拌l h后升至室温搅拌5h，加入10％盐酸，用二氯甲烷萃取，合并有机层，依次经水和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸除溶剂，得α-乙氧草酰基本乙酸乙酯。
[0080]
将α-乙氧草酰基本乙酸乙酯溶于thf中，缓慢滴加nah的thf溶液，搅拌至无气体产生为止，加入多聚甲醛，搅拌2h后减压蒸除溶剂，加入水，用二氯甲烷萃取，合并有机层，依次经水和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸除溶剂，剩余物减压蒸馏，收集123～125℃ /16mmhg，得α-亚甲基苯乙酸乙酯。
[0081]
将thf冷却至-10℃，维持-10℃加入二甲胺和碳酸钾，滴加巴豆醛，滴毕室温搅拌4h后过滤，滤液减压蒸除溶剂，剩余物减压蒸馏，收集44～46℃ /1.1kpa的馏分，得l,3-一二(二甲胺基)丁烯。
[0082]
在氮气保护下将α-亚甲基苯乙酸乙酯和l,3-一二(二甲胺基)丁烯加至甲苯中，加热回流搅拌2h，冷却至-10℃缓慢滴加10％的盐酸调至ph至3，分出酸水层，再加入浓氨水调至ph至3，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，依次经水和饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸除溶剂，得(
±
)-2-(二甲胺基)-1-苯基环己-3-烯-1-羧酸乙酯。
[0083]
将(
±
)-2-(二甲胺基)-1-苯基环己-3-烯-1-羧酸乙酯溶于无水乙醇中，加入含有l,5-萘二磺酸二水合物的无水乙醇溶液，0℃搅拌析晶2h后过滤，得黄色粉末状固体，再加
入到l mol/l氢氧化钠溶液中，依次用乙酸乙酯萃取。合并有机层，依次经水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸除溶剂，得替利定。
[0084]
将替利定溶于无水乙醇中，-10℃滴加含7.9mol/l氯化氢乙醇溶液，滴毕冰浴搅拌2h后减压蒸除溶剂，得浅黄色油状物(纯度86.51％)。
[0085]
s2、盐酸替利定的精制
[0086]
取浅黄色油状物加入5重量倍的体积比为6:1的正丁醇与水的混合溶液，加热至55℃搅拌溶解，维持55℃加入0.5wt％的活性炭脱色30min，过滤，滤液缓慢降温至0℃析晶4h，过滤，烘干，得白色结晶性粉末，即为精制后的盐酸替利定，标记为n1，收率84.72％、纯度99.90％。
[0087]
s3、复方盐酸替利定缓释制剂的制备
[0088]
本实施例采用实施例1制备的盐酸纳洛酮m1和上述制备的盐酸替利定 n1作为原料，制备复方盐酸替利定缓释制剂，具体制备过程如下：
[0089]
分别取所有原辅料粉碎，过100目筛，备用。
[0090]
取过筛后的胶体二氧化硅和硬脂酸镁以重量比1:1进行混合，作为助流剂备用。
[0091]
分别取粉碎过筛后的200g盐酸替利定n1、16g盐酸纳洛酮m1、100g山嵛酸甘油酯、20g硬脂酸和220g羟丙甲基纤维素k100m充分混匀，然后加入 4g中链甘油三酸酯、0.5g焦亚硫酸钠和3g聚乙烯吡咯烷酮k30充分混匀，所得混合物料用97ml的75％乙醇制软材，过80目筛制粒，50℃减压干燥8h，整粒，最后加入3.6g助流剂混合均匀，所得混合物经胶囊灌装、封口和抛光、整理和包装，即得复方盐酸替利定缓释胶囊，标记为j1。
[0092]
单个所得复方盐酸替利定缓释胶囊j1中含有盐酸替利定200mg、盐酸纳洛酮16mg。
[0093]
利用高效液相色谱检测的复方盐酸替利定缓释胶囊j1中主药成分的含量见图3。
[0094]
实施例8一种复方盐酸替利定缓释制剂的制备方法
[0095]
s1、盐酸替利定粗品的制备
[0096]
利用实施例7中的方法制备盐酸替利定粗品，得浅黄色油状物(纯度 86.47％)。
[0097]
s2、盐酸替利定的精制
[0098]
取浅黄色油状物加入4.5重量倍的体积比为6.5:1的正丁醇与水的混合溶液，加热至55℃搅拌溶解，维持55℃加入0.5wt％的活性炭脱色30min，过滤，滤液缓慢降温至0℃析晶4h，过滤，烘干，得白色结晶性粉末，即为精制后的盐酸替利定，标记为n2，收率84.39％、纯度99.88％。
[0099]
s3、复方盐酸替利定缓释制剂的制备
[0100]
本实施例采用实施例2制备的盐酸纳洛酮m2和上述制备的盐酸替利定 n2作为原料，制备复方盐酸替利定缓释制剂，具体制备过程如下：
[0101]
分别取所有原辅料粉碎，过100目筛，备用。
[0102]
取过筛后的胶体二氧化硅和硬脂酸镁以重量比1:1.1进行混合，作为助流剂备用。
[0103]
分别取粉碎过筛后的200g盐酸替利定n2、16g盐酸纳洛酮m2、96g山嵛酸甘油酯、24g硬脂酸和224g羟丙甲基纤维素k100m充分混匀，然后加入 3.2g中链甘油三酸酯、0.48g焦亚硫酸钠和2.88g聚乙烯吡咯烷酮k30充分混匀，所得混合物料用98ml的75％乙醇制软材，过80目筛制粒，50℃减压干燥8h，整粒，最后加入4g助流剂混合均匀，所得混合物经胶囊灌装、封口和抛光、整理和包装，即得复方盐酸替利定缓释胶囊，标记为j2。
[0104]
单个所得复方盐酸替利定缓释胶囊j2中含有盐酸替利定200mg、盐酸纳洛酮16mg。
[0105]
实施例9一种复方盐酸替利定缓释制剂的制备方法
[0106]
s1、盐酸替利定粗品的制备
[0107]
利用实施例7中的方法制备盐酸替利定粗品，得浅黄色油状物(纯度 87.12％)。
[0108]
s2、盐酸替利定的精制
[0109]
取浅黄色油状物加入6重量倍的体积比为5.5:1的正丁醇与水的混合溶液，加热至55℃搅拌溶解，维持55℃加入0.5wt％的活性炭脱色30min，过滤，滤液缓慢降温至0℃析晶4h，过滤，烘干，得白色结晶性粉末，即为精制后的盐酸替利定，标记为n3，收率85.07％、纯度99.84％。
[0110]
s3、复方盐酸替利定缓释制剂的制备
[0111]
本实施例采用实施例3制备的盐酸纳洛酮m3和上述制备的盐酸替利定 n3作为原料，制备复方盐酸替利定缓释制剂，具体制备过程如下：
[0112]
分别取所有原辅料粉碎，过100目筛，备用。
[0113]
取过筛后的胶体二氧化硅和硬脂酸镁以重量比1:0.9进行混合，作为助流剂备用。
[0114]
分别取粉碎过筛后的200g盐酸替利定n3、16g盐酸纳洛酮m3、112g山嵛酸甘油酯、16g硬脂酸和208g羟丙甲基纤维素k100m充分混匀，然后加入 4.8g中链甘油三酸酯、0.64g焦亚硫酸钠和3.2g聚乙烯吡咯烷酮k30充分混匀，所得混合物料用96ml的75％乙醇制软材，过80目筛制粒，50℃减压干燥8h，整粒，最后加入3.2g助流剂混合均匀，所得混合物经胶囊灌装、封口和抛光、整理和包装，即得复方盐酸替利定缓释胶囊，标记为j3。
[0115]
单个所得复方盐酸替利定缓释胶囊j3中含有盐酸替利定200mg、盐酸纳洛酮16mg。
[0116]
实施例10一种复方盐酸替利定缓释制剂的制备方法
[0117]
s1、盐酸替利定粗品的制备
[0118]
利用实施例7中的方法制备盐酸替利定粗品，得浅黄色油状物(纯度 86.08％)。
[0119]
s2、盐酸替利定的精制
[0120]
取浅黄色油状物加入5.5重量倍的体积比为5:1的正丁醇与水的混合溶液，加热至55℃搅拌溶解，维持55℃加入0.5wt％的活性炭脱色30min，过滤，滤液缓慢降温至0℃析晶4h，过滤，烘干，得白色结晶性粉末，即为精制后的盐酸替利定，标记为n4，收率83.92％、纯度99.90％。
[0121]
s3、复方盐酸替利定缓释制剂的制备
[0122]
本实施例采用实施例4制备的盐酸纳洛酮m4和上述制备的盐酸替利定 n4作为原料，制备复方盐酸替利定缓释制剂，具体制备过程如下：
[0123]
分别取所有原辅料粉碎，过100目筛，备用。
[0124]
取过筛后的胶体二氧化硅和硬脂酸镁以重量比1:1进行混合，作为助流剂备用。
[0125]
分别取粉碎过筛后的200g盐酸替利定n4、16g盐酸纳洛酮m4、105g山嵛酸甘油酯、18g硬脂酸和210g羟丙甲基纤维素k100m充分混匀，然后加入3.6g中链甘油三酸酯、0.52g焦亚硫酸钠和3.1g聚乙烯吡咯烷酮k30充分混匀，所得混合物料用97ml的75％乙醇制软材，过80目筛制粒，50℃减压干燥8h，整粒，最后加入3.7g助流剂混合均匀，所得混合物经胶囊灌装、封口和抛光、整理和包装，即得复方盐酸替利定缓释胶囊，标记为j4。
[0126]
单个所得复方盐酸替利定缓释胶囊j4中含有盐酸替利定200mg、盐酸纳洛酮16mg。
[0127]
实施例11一种复方盐酸替利定缓释制剂的制备方法
[0128]
s1、盐酸替利定粗品的制备
[0129]
利用实施例7中的方法制备盐酸替利定粗品，得浅黄色油状物(纯度 86.39％)。
[0130]
s2、盐酸替利定的精制
[0131]
取浅黄色油状物加入5重量倍的体积比为5:1的正丁醇与水的混合溶液，加热至55℃搅拌溶解，维持55℃加入0.5wt％的活性炭脱色30min，过滤，滤液缓慢降温至0℃析晶4h，过滤，烘干，得白色结晶性粉末，即为精制后的盐酸替利定，标记为n5，收率84.31％、纯度99.85％。
[0132]
s3、复方盐酸替利定缓释制剂的制备
[0133]
本实施例采用实施例5制备的盐酸纳洛酮m5和上述制备的盐酸替利定 n2作为原料，制备复方盐酸替利定缓释制剂，具体制备过程如下：
[0134]
分别取所有原辅料粉碎，过100目筛，备用。
[0135]
取过筛后的胶体二氧化硅和硬脂酸镁以重量比1:0.9进行混合，作为助流剂备用。
[0136]
分别取粉碎过筛后的200g盐酸替利定n5、16g盐酸纳洛酮m5、110g山嵛酸甘油酯、20g硬脂酸和210g羟丙甲基纤维素k100m充分混匀，然后加入 2.9g中链甘油三酸酯、0.52g焦亚硫酸钠和3.1g聚乙烯吡咯烷酮k30充分混匀，所得混合物料用97ml的75％乙醇制软材，过80目筛制粒，50℃减压干燥8h，整粒，最后加入3.8g助流剂混合均匀，所得混合物经胶囊灌装、封口和抛光、整理和包装，即得复方盐酸替利定缓释胶囊，标记为j5。
[0137]
单个所得复方盐酸替利定缓释胶囊j5中含有盐酸替利定200mg、盐酸纳洛酮16mg。
[0138]
实施例12一种复方盐酸替利定缓释制剂的制备方法
[0139]
s1、盐酸替利定粗品的制备
[0140]
利用实施例7中的方法制备盐酸替利定粗品，得浅黄色油状物(纯度 86.71％)。
[0141]
s2、盐酸替利定的精制
[0142]
取浅黄色油状物加入5.5重量倍的体积比为6:1的正丁醇与水的混合溶液，加热至55℃搅拌溶解，维持55℃加入0.5wt％的活性炭脱色30min，过滤，滤液缓慢降温至0℃析晶4h，过滤，烘干，得白色结晶性粉末，即为精制后的盐酸替利定，标记为n6，收率84.41％、纯度99.87％。
[0143]
s3、复方盐酸替利定缓释制剂的制备
[0144]
本实施例采用实施例6制备的盐酸纳洛酮m6和上述制备的盐酸替利定 n6作为原料，制备复方盐酸替利定缓释制剂，具体制备过程如下：
[0145]
分别取所有原辅料粉碎，过100目筛，备用。
[0146]
取过筛后的胶体二氧化硅和硬脂酸镁以重量比1:1.1进行混合，作为助流剂备用。
[0147]
分别取粉碎过筛后的200g盐酸替利定n2、16g盐酸纳洛酮m2、105g山嵛酸甘油酯、22g硬脂酸和215g羟丙甲基纤维素k100m充分混匀，然后加入 2.9g中链甘油三酸酯、0.55g焦亚硫酸钠和2.9g聚乙烯吡咯烷酮k30充分混匀，所得混合物料用97ml的75％乙醇制软材，过80目筛制粒，50℃减压干燥8h，整粒，最后加入3.6g助流剂混合均匀，所得混合物经胶囊灌装、封口和抛光、整理和包装，即得复方盐酸替利定缓释胶囊，标记为j6。
[0148]
单个所得复方盐酸替利定缓释胶囊j6中含有盐酸替利定200mg、盐酸纳洛酮16mg。
[0149]
对比例1制备盐酸纳洛酮的对比实验
[0150]
对比例1～5为实施例1中盐酸纳洛酮的制备方法的对比试验，区别仅在于：
[0151]
对比例1的步骤1)中采用25wt％的盐酸，无法制得化合物ii，不再继续进行后续反应；
[0152]
对比例2的步骤1)中采用15wt％的氢溴酸，所得化合物ii结晶不好，发粘，且收率仅为53.14％，mp.＝287～326℃，化合物ii纯度不好，不再继续进行后续反应；
[0153]
对比例3的步骤1)中采用35wt％的氢溴酸，反应过于剧烈，所得化合物 ii收率为92.14％，mp.＝251～364℃，产品纯度不好，不再继续进行后续反应；
[0154]
对比例4的步骤2)中所得结晶y采用60wt％乙醇水溶液第二次结晶，所得盐酸纳洛酮的回收率为82.14％，纯度为98.94％。
[0155]
对比例5的步骤2)中所得结晶y采用90wt％乙醇水溶液第二次结晶，盐酸纳洛酮的溶解性不好，需增加溶剂用量，采用5重量倍的90wt％乙醇水溶液进行第二次重结晶，所得盐酸纳洛酮回收率为95.71％，纯度96.72％。
[0156]
对比例2精制盐酸替利定的对比实验
[0157]
对比例6～9为实施例7中盐酸替利定的精制方法的对比试验，区别仅在于：
[0158]
对比例6中盐酸替利定粗品的纯度为86.57％，采用8:1的正丁醇与水的混合溶液作为溶剂进行精制，所得盐酸替利定标记为dn1，收率为72.63％，纯度为99.91％；
[0159]
对比例7中盐酸替利定粗品的纯度为86.63％，采用4:1的正丁醇与水的混合溶液作为溶剂进行精制，析晶时正丁醇与水稍有分层，所得盐酸替利定标记为dn2，收率为89.23％，纯度为96.84％；
[0160]
对比例8中盐酸替利定粗品的纯度为86.39％，采用8重量倍的正丁醇与水的混合溶液作为溶剂进行精制，析晶时正丁醇与水稍有分层，所得盐酸替利定标记为dn3，收率为76.48％，纯度为99.89％；
[0161]
对比例9中盐酸替利定粗品的纯度为86.64％，采用4重量倍的正丁醇与水的混合溶液作为溶剂进行精制，盐酸替利定粗品无法完全溶解。
[0162]
实验例1复方盐酸替利定缓释制剂的性能测定
[0163]
对比例10～14为实施例7中复方盐酸替利定缓释制剂的制备方法的对比试验，区别仅在于：
[0164]
对比例10中以120g山嵛酸甘油酯，代替100g山嵛酸甘油酯和20g硬脂酸，所制复方盐酸替利定缓释制剂标记为dj1；
[0165]
对比例11中以120g硬脂酸，代替100g山嵛酸甘油酯和20g硬脂酸，所制复方盐酸替利定缓释制剂标记为dj2；
[0166]
对比例13中不添加聚乙烯吡咯烷酮k30，原料总量以羟丙甲基纤维素 k100m补齐，所制复方盐酸替利定缓释制剂标记为dj3；
[0167]
对比例14中不添加中链甘油三酸酯，原料总量以羟丙甲基纤维素k100m 补齐，所制复方盐酸替利定缓释制剂标记为dj4。
[0168]
取实施例7～12和对比例10～14制备的复方盐酸替利定缓释胶囊j1～j6、 dj1～dj4，按照《中国药典》(2020版四部0931)中第一法的规定，分别以 ph5.5醋酸盐缓冲液、ph6.8磷酸盐缓冲液及水作为溶出介质进行体外释放度对比试验，具体方法如下：
[0169]
分别取单个盐酸替利定缓释胶囊加至900ml溶出介质中，在转速100rpm 条件下进
行溶出试验，分别在试验0.5小时、2小时、6小时、12小时、18小时、24小时和28小时取样，每次量取5ml，经0.45μm滤膜过滤，作为供试品溶液。另精密称取盐酸替利定对照品和盐酸纳洛酮对照品各适量，用流动相溶解并稀释制成每1ml中含盐酸替利定0.05mg、盐酸纳洛酮0.004mg的混合溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液各10μl，注入液相色谱仪，照高效液相色谱法(中国药典2020版四部通则0512)，在229nm波长处分别测定，计算累积释放度。具体试验结果见表2～4和附图4～9：
[0170]
表2ph5.5醋酸盐缓冲液中的溶出度数据一览表
[0171][0172]
表3ph6.8磷酸盐缓冲液中的溶出度数据一览表
[0173]
[0174][0175]
表4水中的溶出度数据一览表
[0176][0177][0178]
依据表2～4中溶出度的数据，绘制实施例7～12和对比例6～11制备的复方盐酸替
利定缓释胶囊分别在ph5.5醋酸盐缓冲液、ph6.8磷酸盐缓冲液及水中的溶出度曲线图，具体见图4～9。
[0179]
由表2～4及图4～9可以看出，实施例7～12制备的复方盐酸替利定缓释制剂的溶出度的缓释效果均能够达到24h以上。
[0180]
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
技术特征：1.一种复方盐酸替利定缓释制剂，其特征在于：所述复方盐酸替利定缓释制剂为胶囊制剂；以重量份数计，制成所述复方盐酸替利定缓释制剂的有效成分的原料包括；主药：盐酸替利定12.5份、盐酸纳洛酮1份；骨架辅料：山嵛酸甘油酯6～7份、硬脂酸1～1.5分、羟丙甲基纤维素13～14份；其它辅料：中链甘油三酸酯0.2～0.3份、焦亚硫酸钠0.03～0.04份、聚乙烯吡咯烷酮0.18～0.2份；助流剂0.2～0.25份。2.根据权利要求1所述的复方盐酸替利定缓释制剂，其特征在于：所述羟丙甲基纤维素为羟丙甲基纤维素k100m。3.根据权利要求1或2所述的复方盐酸替利定缓释制剂，其特征在于：所述盐酸替利定是取盐酸替利定以4.5～6重量倍的体积比为5.5～6.5：1的正丁醇与水的混合溶液作为溶剂进行重结晶制得。4.根据权利要求1或2所述的复方盐酸替利定缓释制剂，其特征在于：所述盐酸纳洛酮是由以下步骤制成，具体制备过程如下：1)取化合物i在非活性气体保护下，加入氯甲酸-1-氯乙酯和碳酸氢钾，进行第一次回流反应，第一次回流反应完成后，浓缩至干，再与24～26wt％的氢溴酸，在非活性气体保护下，进行第二次回流反应，然后经后处理，即得化合物ii；2)取化合物ii与卤丙烯在无机碱的作用下，进行回流反应，所得纳洛酮碱经成盐反应，即得所述盐酸纳洛酮，具体化学反应式如下：5.根据权利要求4所述的复方盐酸替利定缓释制剂，其特征在于：步骤1)中，化合物i与氯甲酸-1-氯乙酯及碳酸氢钾三者之间的摩尔比为1：1.8～2：0.1～0.12；所述化合物i与氢溴酸的重量体积比为1g：10～15ml；第一次回流反应的时间为30～35h；第二次回流反应的时间为2～3h。6.根据权利要求4所述的复方盐酸替利定缓释制剂，其特征在于：步骤1)中，所述后处理是在第二次反应完成后，经冷却，调节ph至碱性，静置过滤，水洗，即得所述化合物ii。7.根据权利要求4所述的复方盐酸替利定缓释制剂，其特征在于：步骤2)中，所述成盐反应是取所述纳洛酮碱加至乙醇中，滴加36wt％的浓hcl，滴加完毕后加热反应，再经脱色后，降温至0～5℃析晶，所得结晶加至3～4重量倍浓度为75～80wt％的乙醇水溶液中，加热至55～60℃溶解、脱色，降温至0～5℃析晶，过滤，烘干，即得所述盐酸纳洛酮。
8.根据权利要求4所述的复方盐酸替利定缓释制剂，其特征在于：步骤2)中，化合物ii与卤丙烯的摩尔比为1：2.5～3；化合物ii与无机碱的摩尔比为1:2.5～2.8。9.权利要求1-8中任一项所述的复方盐酸替利定缓释制剂的制备方法，其特征在于：所述制备方法是取主药、骨架辅料和其它辅料混匀后，经75％乙醇制软材，然后经制粒、与助流剂混合、胶囊灌装即得所述复方盐酸替利定缓释制剂。10.根据权利要求9所述的复方盐酸替利定缓释制剂的制备方法，其特征在于：所述制备方法是分别取粉碎过筛后的主药与骨架辅料充分混匀，然后加入其它辅料充分混匀，用75％乙醇制软材，再经制粒、干燥、整粒、与助流剂混合，最后经胶囊灌装、封口和抛光，即得所述复方盐酸替利定缓释制剂。
技术总结本发明公开了复方盐酸替利定缓释制剂及其制备方法，涉及药物制剂领域，所述复方盐酸替利定缓释制剂原料包括主药、填充剂、骨架辅料、其它辅料和助流剂；所述制备方法是取主药、填充剂、骨架辅料和其它辅料混匀后，经75％乙醇制软材，然后经制粒、与助流剂混匀、胶囊灌装即得所述复方盐酸替利定缓释制剂。由于药物分子的扩散行为受药物分子和亲水凝胶骨架共同影响，本发明通过研究盐酸替利定和盐酸纳洛酮的扩散特性，选用合适的辅料，制成适合盐酸替利定和盐酸纳洛酮药物缓释的亲水凝胶骨架，并利用其制备缓释胶囊，将盐酸替利定和盐酸纳洛酮的缓释时间延长至24h以上。酮的缓释时间延长至24h以上。酮的缓释时间延长至24h以上。
技术研发人员：滑千里 周桂荣 王乃浩 牛建飞 张琳宇 韩林林 侯伟琪 岳晓华 李琳
受保护的技术使用者：河北奥星集团药业有限公司
技术研发日：2022.07.11
技术公布日：2022/11/1
