1.本发明属于精细有机合成技术领域，特别涉及一种羟基频呐酮视黄酸酯的制备方法。
背景技术：2.维生素a又名视黄醇，是一种天然脂溶性维生素，广义的维生素a还包括视黄醛、视黄酸、视黄醇乙酸酯和视黄醇棕榈酸酯等在内的视黄醇衍生物，各类结构间可相互转化。维生素a在脊椎动物的生长、发育、视觉、免疫等过程中发挥重要作用。近年来，科学家发现维生素a在预防和治疗皮肤老化等皮肤性问题有着很大疗效，作为预防和修复皮肤老化的有效成分备受关注，被使用在各种皮肤病外用药中，也常常添加在化妆品中。维生素a因分子具有较长的富电子共轭多烯链极不稳定，遇酸、氧化物、高温、紫外线容易被破坏。为避免其失活，常使用化学方法将其改造成维生素a的酯类衍生物。研究发现，维生素a酯类衍生物不仅具有维生素a各项生理功能，还具有更高的稳定性和更广的应用范围。常见的维生素a酯类衍生物有维生素a乙酸酯，维生素a棕榈酸酯等。但目前的酯类衍生物存在刺激性大，转化效率低等缺陷，因此，开发一些对皮肤低刺激性，高转化率的产品具有重要意义。
3.羟基频哪酮视黄酸酯，它属于维生素a酯类衍生物一种，是新一代的维a酸的酯化物，与其他维a酸衍生物不同，不需要经过转换就能直接产生作用，原理与全反式a酸类似。
4.相比维a酸，羟基频哪酮视黄酸酯的刺激性减少了许多，并且在眼周使用更加的安全，透皮率也更加优异。
5.现有技术中用氯代频呐酮做起始物料进行反应时，收率只有50％左右，并且会产生大量的基因毒杂质氯代频呐酮，而化妆品中是禁止卤代烷烃残留的。这导致了本领域技术人员一般不考虑采用氯代频呐酮为原料这样的技术偏见。
6.另外关于于羟基频哪酮视黄酸酯的合成方法，以下的文献进行过披露：
7.公开号cn113149880a的1号文件在2021年7月23日提供了一种羟基频哪酮视黄酸酯的制备方法，所述方法采用氯代频哪酮在强碱性条件下通过水解反应制备相应的频呐酮，然后再将频呐酮与维a酸在缩合剂及催化剂条件下通过缩合反应得到。上述的工艺中，缩合反应中所用到的dcc脱水剂在反应结束后生成dcu固废,本发明人粗略算了一下，每生产一吨产品大约产生900kg的固废，接近一吨，三废处理成本高。dcu和dmap不易去除，会在产品中有残留，需要用酸性水溶液水洗，产生大量废水，或者采用过色谱柱的方法去除，如果采用过色谱柱的方法，则会导致生产效率低、成本高。
8.公开号cn113880797a的2号文件在2022年1月4日提供了一种羟基频哪酮视黃酸酯的合成工艺，将维a酸与羟基频呐酮在吸水催化剂作用下缩合反应，得到羟基频哪酮视黄酸酯，所述吸水催化剂采用壳核催化剂，且以蛭石为内核，以钛铝氧化物为介孔壳层。
9.公开号cn112522331a的3号文件在2022年5月6日披露了一种生物酶催化的羟基频哪酮视黄酸酯的合成方法，上述的方法以视黄酸酯与1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-酮为原料，在含有酰基转移酶的ph为7.0～10.0的水相缓冲溶液中反应，从而制备羟基频哪酮视黄
酸酯。上述的方法存在一些缺陷，比如：生物酶环境适应性差，生产环境要求苛刻，酶的价格较高，生产成本相对较高，从而限制了上述产品的大规模工业化生产。
10.公开号cn114436924a的4号文件在2022年5月6日公开了一种羟基频哪酮视黃酸酯的合成方法，该方法包括如下的步骤：(1)在视黄酸中加入有机溶剂，再加入酰胺类催化剂，搅拌均匀后冰浴；(2)在氮气保护下将三氯化磷加入到(1)中获得的物料中，反应；(3)静置分出下层无机溶液，冰浴条件下加入1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-酮，再加入缚酸剂，保温反应，减压抽滤无机盐，液相减压浓缩；(4)加入重结晶溶剂，降温析晶，得羟基频呐酮视黄酸酯。
11.从上述对比文件中可以得出，1号文件公开了以二环己基碳酰亚胺(dcc)为脱水剂,4-二甲氨基吡啶(dmap)为催化剂，但是这个脱水剂和催化剂副作用较大。所以在该文件的基础上对本领域技术人员的启示为如何提高催化剂的性能，如2号文件提供了一种壳核催化剂的反应方式，3号文件提供了一种生物酶催化剂的反应方式，4号文件提供了一种用酰胺类催化剂的反应方式。所以现有技术给出的技术路线都是以视黄酸和羟基频呐酮为原料，选取合适的催化剂来实现更好的酯化反应。
技术实现要素：12.本发明克服了技术偏见，选取了维甲酸和卤代频呐酮为原料，通过卤代频呐酮在傅酸剂作用下和维a酸发生完全取代，无卤代烷烃残留，生成卤代盐，碳酸钠，碳酸氢钠一类，和羟基频呐酮视黄酸酯。
13.本发明是通过如下技术方案来完成的：采用维甲酸和卤代频呐酮为原料，具体包括如下的步骤：
14.a.在避光环境中以及惰性气体的保护下，在维甲酸中加入溶剂；
15.b.待步骤a中的维甲酸全部溶解后加入缚酸剂；
16.c.在步骤b中的溶液里滴加一卤频呐酮；
17.d.步骤c中的反应完成后进行过滤，对过滤后的溶液进行减压浓缩得到羟基频呐酮视黄酸酯(hpr)。
18.在本技术中，一卤频呐酮优选为一氯频呐酮或一溴频呐酮。主要化学反应方程式如下：
[0019][0020]
在可实施方式中，步骤a中的溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、二甲苯中的一种或几种。
[0021]
在可实施方式中，步骤a中维甲酸与溶剂体积比为1:12～4。
[0022]
在可实施方式中，步骤b中的缚酸剂为三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的一种或几种。
[0023]
在可实施方式中，步骤b中的维甲酸与缚酸剂的摩尔比1:1.2～3。
[0024]
在可实施方式中，步骤c中的反应时间为6h-30h。
[0025]
在可实施方式中，步骤c中的反应温度为-10℃-60℃。
[0026]
在可实施方式中，步骤c中的维甲酸与一卤频呐酮的摩尔比1:1.2～3。
[0027]
在可实施方式中，步骤c中，经液相色谱仪检测判断反应是否完全，若反应未完全，则继续用滴液漏斗滴加一卤频呐酮；若反应完全，则进行步骤d。
[0028]
在可实施方式中，步骤d中的在40℃下进行减压浓缩。
[0029]
本发明相比现有技术具有以下有益效果：
[0030]
1.本发明节省了反应步骤，仅仅是卤代化合物去取代；反应条件温和，本技术不需要如对比文件中的冰浴等低温条件；
[0031]
2.本发明更加绿色环保，仅产生无机盐费固，溶剂可以重复套用。如4号文件中采用的三氯化磷对环境污染严重；
[0032]
3.本发明的产品收益稳定，摩尔收率80％，液相纯度≥99.8％，维甲酸残留≤50ppm，顺式异构体小于等于500ppm。
附图说明
[0033]
图1为实施例一液相色谱图；
[0034]
图2为实施例一羟基频呐酮视黄酸酯的标准曲线；
具体实施方式
[0035]
以下结合具体实施例对本发明的技术方案及有益效果做进一步说明，需要说明的是，在不冲突的情况下，本技术中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
[0036]
实施例一
[0037]
一种羟基频呐酮视黄酸酯的制备方法，包括如下的步骤：
[0038]
a.在避光环境中以及惰性气体的保护下，在维甲酸中加入溶剂；本实施例采用密闭的反应罐，并在反应罐中充入氮气。然后将含有10g维甲酸的容量为100ml的试管放入反应罐中，加入30ml的乙酸乙酯；
[0039]
b.待步骤a中的维甲酸全部溶解后加入缚酸剂；在本实施例中，为了使得维甲酸溶解较快，通过将试管进行小角度摇晃；然后加入5.05g三乙胺；
[0040]
c.在步骤b中的溶液里滴加一卤频呐酮；本实施例采用恒压滴液漏将5.82g的一氯频呐酮逐滴加入试管内，滴加完毕后将反应罐内的温度调整至25℃，保温24h。
[0041]
经液相色谱仪检测判断反应是否完全，若反应未完全，则继续用滴液漏斗滴加一卤频呐酮；若反应完全，则进行步骤d；
[0042]
d.步骤c中的反应完成后进行过滤，对过滤后的溶液进行减压浓缩得到羟基频呐酮视黄酸酯。过滤去掉无机盐，有机溶液直接0℃浓缩结晶，得到黄色固体。
[0043]
其摩尔收率为82％，从图1的液相色谱图中可以看出，检测的产品为羟基频呐酮视黄酸酯且其纯度达到99.9％。利用第三方软件(exce1)数据菜单中的数据分析一回归(计算回归方程、回归系数，得标准曲线)，见图2，其中，纵坐标y表示色谱峰峰面积值，横坐标x表示标准液浓度，四个点分别为248微克每毫升到2.8毫克每毫升。数据菜单中的数据分析一描述统计一汇总统计(计算精密度的rsd值)。
[0044]
实施例二
[0045]
一种羟基频呐酮视黄酸酯的制备方法，包括如下的步骤：
[0046]
a.在避光环境中以及惰性气体的保护下，在维甲酸中加入溶剂；本实施例采用密闭的反应罐，并在反应罐中充入氮气。然后将含有10g维甲酸的容量为100ml的试管放入反应罐中，加入50ml的乙腈；
[0047]
b.待步骤a中的维甲酸全部溶解后加入缚酸剂；在本实施例中，为了使得维甲酸溶解较快，通过将试管进行小角度摇晃；然后加入5.29g碳酸钠；
[0048]
c.在步骤b中的溶液里滴加一卤频呐酮；本实施例采用恒压滴液漏将6.27g的一氯频呐酮逐滴加入试管内，滴加完毕后将反应罐内的温度调整至60℃，保温12h。
[0049]
经液相色谱仪检测判断反应是否完全，若反应未完全，则继续用滴液漏斗滴加一卤频呐酮；若反应完全，则进行步骤d；
[0050]
d.步骤c中的反应完成后进行过滤，对过滤后的溶液进行减压浓缩得到羟基频呐酮视黄酸酯。过滤去掉无机盐，有机溶液直接-5℃浓缩结晶，得到黄色固体。
[0051]
其摩尔收率为81％，用相同的方法检测的产品为羟基频呐酮视黄酸酯且其纯度达到99.9％。
[0052]
实施例三
[0053]
一种羟基频呐酮视黄酸酯的制备方法，包括如下的步骤：
[0054]
a.在避光环境中以及惰性气体的保护下，在维甲酸中加入溶剂；本实施例采用反应瓶，并在反应瓶中充入氮气，并采用机械搅拌。然后将含有10g维甲酸的容量为100ml的试管放入反应罐中，加入30ml的丙酮，搅拌溶清；
[0055]
b.待步骤a中的维甲酸全部溶解后降温至0℃保温，并加入5.52g碳酸钾。
[0056]
c.在步骤b中的溶液里滴加一卤频呐酮；本实施例采用恒压滴液漏将6.27g的一氯频呐酮逐滴加入反应瓶内，滴加完毕后将反应罐内的温度调整至5℃，保温12h。
[0057]
经液相色谱仪检测判断反应是否完全，若反应未完全，继续保温反应至完全反应。
[0058]
d.步骤c中的反应完成后进行过滤，对过滤后的溶液进行减压浓缩得到羟基频呐酮视黄酸酯。过滤去掉无机盐，有机溶液直接0℃浓缩结晶，得到黄色固体。
[0059]
其摩尔收率为83％，用相同的方法检测的产品为羟基频呐酮视黄酸酯且其纯度达到99.9％。
[0060]
实施例四
[0061]
一种羟基频呐酮视黄酸酯的制备方法，包括如下的步骤：
[0062]
a.在避光环境中以及惰性气体的保护下；本实施例采用带机械搅拌的反应瓶，并在反应瓶中充入氮气，并加鼓泡装置，控制氮气流速。然后将溶剂乙酸丁酯加入容量为100ml的反应瓶中，加入6.67g碳酸氢钾的丙酮，搅拌均匀；
[0063]
b.待步骤a中的反应液降温至10℃后，滴加入8.96g一卤频呐酮，滴加完成后保温搅拌0.5h。
[0064]
c.在步骤b中的溶液里加入维甲酸10g，少量溶剂淋洗。搅拌均匀溶解后，升温至20℃左右反应，保温12h。
[0065]
经液相色谱仪检测判断反应是否完全，若反应未完全，继续保温反应至完全反应。
[0066]
d.步骤c中的反应完成后进行过滤，对过滤后的溶液进行减压浓缩得到羟基频呐酮视黄酸酯。过滤去掉无机盐，有机溶液蒸干后，加入无水乙醇30ml，室温打浆，后降温至0℃保温1h后过滤，得到黄色固体。
[0067]
其摩尔收率为82％，用相同的方法检测的产品为羟基频呐酮视黄酸酯且其纯度达到99.9％。
[0068]
以上述依据本技术的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项申请技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项申请的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。
技术特征：1.一种羟基频呐酮视黄酸酯的制备方法，包括如下的步骤：a.在避光环境中以及惰性气体的保护下，在维甲酸中加入溶剂；b.待步骤a中的维甲酸全部溶解后加入缚酸剂；c.在步骤b中的溶液里滴加一卤频呐酮；d.步骤c中的反应完成后进行过滤，对过滤后的溶液进行减压浓缩得到羟基频呐酮视黄酸酯。2.根据权利要求1所述的一种羟基频呐酮视黄酸酯的制备方法，其特征在于，步骤a中的溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、二甲苯中的一种或几种。3.根据权利要求1或2所述的一种羟基频呐酮视黄酸酯的制备方法，其特征在于，步骤a中维甲酸与溶剂体积比为1:12～4。4.根据权利要求1所述的一种羟基频呐酮视黄酸酯的制备方法，其特征在于，步骤b中的缚酸剂为三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的一种或几种。5.根据权利要求1或4所述的一种羟基频呐酮视黄酸酯的制备方法，其特征在于，步骤b中的维甲酸与缚酸剂的摩尔比1:1.2～3。6.根据权利要求1所述的一种羟基频呐酮视黄酸酯的制备方法，其特征在于，步骤c中的反应时间为6h-30h。7.根据权利要求1或6所述的一种羟基频呐酮视黄酸酯的制备方法，其特征在于，步骤c中的反应温度为-10℃-60℃。8.根据权利要求7述的一种羟基频呐酮视黄酸酯的制备方法，其特征在于，步骤c中的维甲酸与一卤频呐酮的摩尔比1:1.2～3。9.根据权利要求8述的一种羟基频呐酮视黄酸酯的制备方法，其特征在于，步骤c中，经液相色谱仪检测判断反应是否完全，若反应未完全，则继续用滴液漏斗滴加一卤频呐酮；若反应完全，则进行步骤d。10.根据权利要求1所述的一种羟基频呐酮视黄酸酯的制备方法，其特征在于，步骤d中的在40℃下进行减压浓缩。
技术总结一种羟基频呐酮视黄酸酯的制备方法，属于精细有机合成技术领域，选取了维甲酸和卤代频呐酮为原料，通过卤代频呐酮在傅酸剂作用下和维A酸发生完全取代，无卤代烷烃残留，生成卤代盐，碳酸钠，碳酸氢钠一类，和羟基频呐酮视黄酸酯。产品收益稳定且更加绿色环保，仅产生无机盐费固，溶剂可以重复套用。溶剂可以重复套用。溶剂可以重复套用。
技术研发人员：邱伟伟 章权 佘爱民 许钟贤
受保护的技术使用者：湖州硕邦生物科技有限公司
技术研发日：2022.07.20
技术公布日：2022/11/1
