1.本技术属于医药技术领域，尤其涉及一种依折麦布片及其制备工艺和溶出评价方法。
背景技术：2.依折麦布片是一种强效降血脂药物，是先灵葆雅及美国默沙东公司共同研发的产品，同时也是目前市场上唯一选择性胆固醇吸收抑制剂，依折麦布主要通过作用于小肠实现对胆固醇吸收的抑制作用，不会对其它营养物质的吸收造成影响，病人对其耐受性要优于其它降脂药，不良反应较少。
3.依折麦布的溶解性极低，在bcs分类系统中属于ⅱ类药。目前，将极难溶性药物依折麦布制成片剂，还存在技术壁垒，依折麦布片剂在服用的过程中，药物要溶于胃液才可以被吸收进而发挥疗效，其在体内的溶解速率限制其生物利用度，从而影响药物的疗效。由此可见依折麦布片的溶出度是其品质非常重要的衡量标准，为增加其溶出度，可采用气流粉碎的方式对原料粒径进行预处理，通过控制原料的粒径范围来增加原料的溶解度。但该方法并不能很好的解决依折麦布片的溶出度，在人体内达不到令人满意的治疗效果。由此可见，现有技术中依折麦布片溶出释放差异较大，且生物利用度差异较大，从而导致依折麦布片在体内的无法达到治疗效果。
技术实现要素：4.本技术实施例的目的在于提供一种依折麦布片的制备工艺，旨在解决现有技术中依折麦布片存在溶出差异和溶出慢的问题。
5.本技术实施例是这样实现的，一种依折麦布片的制备工艺，包括：
6.将依折麦布与亲水性辅料溶于纯化水中，经胶体磨处理后，得依折麦布/亲水性辅料混悬液；所述依折麦布与亲水性辅料的质量比为1:(5～8)；
7.对所述依折麦布/亲水性辅料混悬液进行喷雾干燥处理，得依折麦布/亲水性辅料固体分散体复合物；
8.将所述依折麦布/亲水性辅料固体分散体复合物置于制粒装置中，加入部分崩解剂、增溶剂以及粘合剂进行湿法制粒处理，经干燥、过筛处理，得半成品颗粒；
9.将所述半成品颗粒与填充剂、剩余部分崩解剂、润滑剂进行混合、压片处理，得依折麦布片。
10.本技术实施例的另一目的在于一种依折麦布片的制备工艺，包括：
11.将依折麦布与亲水性辅料、增溶剂、部分崩解剂经球磨机处理后，得依折麦布固体分散体复合物；
12.将所述固体分散体复合物置于制粒装置中，加入粘合剂进行湿法制粒处理，经干燥、过筛处理，得半成品颗粒；
13.将半成品颗粒与填充剂、剩余部分崩解剂、润滑剂进行混合、压片处理，得依折麦
布片。
14.本技术实施例的另一目的在于两种依折麦布片，所述依折麦布片分别由上述的依折麦布片的制备工艺制备而得。
15.本技术实施例的另一目的在于一种依折麦布片的溶出评价方法，包括：利用流通池方法对所述的依折麦布片进行溶出评价。
16.本技术实施例提供的依折麦布片的制备工艺，可以有效提高依折麦布片溶出速率，从而提高依折麦布片在体内的治疗效果。
附图说明
17.图1是本技术实施例1-5提供的依折麦布片的流通池溶曲检测结果；
18.图2是本技术对比例1-2提供的依折麦布片的流通池溶曲检测结果；
19.图3是本技术对比例3制备的依折麦布片的常规浆法溶曲检测结果；
20.图4是本技术对比例3制备的依折麦布片的流通池溶曲检测结果；
21.图5是本技术对比例4-5制备的依折麦布片的流通池溶曲检测结果；
22.图6是本技术对比例6-7制备的依折麦布片的流通池溶曲检测结果。
具体实施方式
23.为了使本技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本技术进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本技术，并不用于限定本技术。
24.为了改善依折麦布溶解性问题，目前，在制药领域，降低其粒径是常用的方法之一。但是，仅仅通过改善其粒径并不能完全解决溶解性差的问题。剂型是药物的载体，合适的剂型、配方、辅料及生产工艺对改善药物的溶解性都有不可忽视的作用。因此，通过选择合适剂型、优化其配方、辅料及设计新生产工艺等关键参数及步骤显得越发重要。
25.现有技术中依折麦布片溶出释放差异较大，且溶出度差异较大，从而导致依折麦布片在体内的无法达到治疗效果。因而需要从辅料和工艺方面进行优化改进，改善制剂的溶出问题，降低制剂溶出的差异性，确保制剂能在体内达到治疗效果。本技术提供了两种依折麦布片制备工艺和溶出评价方法，旨在解决现有技术中极难溶性药物依折麦布片的溶出差异问题，可以较好地区分不同制备工艺样品的溶出行为，有利于依折麦布片的工艺过程控制，确保人体内的治疗效果。
26.具体地，本技术实施例提供了两种依折麦布片的制备工艺，该片剂由依折麦布、亲水性辅料(乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇等)，填充剂(淀粉、微晶纤维素等)、粘合剂(聚维酮、羟丙基纤维素等)、增溶剂(十二烷基硫酸钠等)、崩解剂(交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、交联聚维酮等)、润滑剂(硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉等)组成。以100重量份计，其中原料依折麦布用量为10重量份，亲水性辅料用量为50～80重量份，填充剂用量为1～20重量份，粘合剂用量为1～5重量份，增溶剂用量为1～5重量份、崩解剂用量为1～10重量份、润滑剂用量为0.5～2重量份。上述所列举的各辅料种类仅仅只是示意说明，本技术所用的各辅料种类以及含量可参考现有依折麦布片的原料组成，并不限于上述列举范围。
27.具体地，本技术实施例提供了两种具体制备依折麦布片的工艺，见以下方案一和
方案二。
28.方案一，所述依折麦布片的制备工艺包括以下步骤：
29.步骤s1：将依折麦布(api)与亲水性辅料溶于纯化水(api与纯化水质量比为1:5～1:7)中，经胶体磨处理后，得依折麦布/亲水性辅料混悬液。
30.在本技术实施例中，所述依折麦布原料粒径≤20um。
31.在本技术实施例中，api与亲水性辅料的不同用量比例制备的样品中，溶曲改善情况存在较大差异，其中api与亲水性辅料的用量比例在1:5～1:8改善效果较好。
32.可选地，在本技术实施例中，所述亲水性辅料为乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇。
33.在本技术实施例中，通过胶体磨制备混悬液，对比普通机械搅拌方式制备api/亲水性辅料混悬液，即使经足够长时间的搅拌，其混悬液中仍存在明显的肉眼可见聚集的api颗粒，推测为机械搅拌方式强度不够，不能将api较好的分散在溶剂中，采用同样工艺步骤(喷雾干燥后与其他辅料制粒压片)制备出的样品其溶曲未得到明显改善。
34.值得注意的是，依折麦布原料溶出低，在水中的溶解度为0.012mg/ml，几乎不溶于水，易溶于乙醇、乙腈等有机试剂，通常需要与药物赋形剂混合使用，但该制剂的现有常规技术都不能较好的改善其溶出问题。现有文献和专利报道指出改变api加入方式将其溶于有机试剂中作为粘合剂进行制粒，该法虽能将api溶解，但其在有机试剂溶解后制粒可能会使api形成重结晶，从而导致其溶出改善效果不佳甚至更慢；常规改善溶出方法如将api微粉化降低粒径，但微粉化后的原料非常容易团聚，从而在常规混合方式或制粒方式下不能将微粉化原料足够分散，导致无法发挥api微粉化改善溶出的效果。
35.步骤s2：对所述依折麦布/亲水性辅料混悬液进行喷雾干燥处理，得依折麦布/亲水性辅料固体分散体复合物。
36.在本技术实施例中，通过喷雾干燥方式进行制备，进风温度在50～120℃之间，优选70～100℃，物料温度在50～80℃，优选60～70℃。其中，进风温度过低不利于依折麦布/亲水性辅料固体分散体复合物快速干燥为固体粉末，导致api不能较好的分散至亲水性辅料中，进风温度过高存在影响样品稳定性风险。
37.干燥为连续步骤，混悬液干燥完成后形成粉末状混合物，即依折麦布/亲水性辅料固体分散体复合物，使得原料充分分散在亲水性辅料中，依折麦布被亲水性辅料充分包裹，以改善依折麦布的疏水性，提高依折麦布的亲水性。
38.步骤s3：将所述依折麦布/亲水性辅料固体分散体复合物置于制粒装置中，加入部分崩解剂、增溶剂以及粘合剂进行湿法制粒处理，经干燥、过筛处理，得半成品颗粒。
39.可选地，在本技术实施例中，所述步骤s3，包括：
40.步骤s31：将所述依折麦布/亲水性辅料固体分散体复合物置于制粒装置中，加入部分崩解剂、增溶剂进行预混合处理5～60分钟，预混合搅拌转速2～5r/s，粉碎转速5～30r/s，得预混物。
41.可选地，将依折麦布/亲水性辅料固体分散体复合物投入湿法制粒机中，再加入崩解剂、增溶剂进行预混合5～60分钟，优选15～30分钟为宜，预混合搅拌转速2～5r/s，优选3～4r/s，粉碎转速5～30r/s，优选10～20r/s。
42.步骤s32：向所述预混物中加入粘合剂进行湿法制粒处理，将所得湿颗粒经干燥处理后整粒，得半成品颗粒。
43.可选地，向预混物中加入粘合剂进行湿法制粒，根据物料状态调整粘合剂的用量和制粒时间，制粒时间为1～4分钟，优选2～3分钟；所得湿颗粒通过流化床进行干燥(lod％降至2％以下)，整粒。
44.步骤s4：将所述半成品颗粒与外加填充剂、剩余部分崩解剂、润滑剂进行混合、压片处理，得依折麦布片。
45.可选地，在本技术实施例中，所述步骤s4，包括：
46.步骤s41：将所述半成品颗粒与填充剂、剩余部分崩解剂、润滑剂进行混合处理，混合转速为10～30r/s，混合时间为5～20分钟，再由压片装置进行片重控制在100
±
5mg，硬度控制在30～60n范围内压片处理，得依折麦布片。
47.方案二，所述依折麦布片的制备工艺包括以下步骤：
48.步骤s1-1：将依折麦布与亲水性辅料、增溶剂、部分崩解剂经球磨机处理后，得依折麦布固体分散体复合物。
49.在本技术实施例中，所述依折麦布粒径≤20um。
50.在本技术实施例中，球磨机处理不同时间制备的样品中，溶曲改善情况存在较大差异，其中球磨机处理时间在0.5h～6h，优选1.5h～3h，转速为15hz～60hz,优选25hz～50hz。
51.可选地，在本技术实施例中，所述亲水性辅料为乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇中的一种或几种。
52.在本技术实施例中，通过球磨机对原辅料进行预处理，得到依折麦布固体分散体复合物，使得原料充分分散在亲水性辅料中，以改善依折麦布的疏水性，提高依折麦布的亲水性；对比普通混合机或是湿法制粒机来进行预混合，加入粘合剂制粒再压片，制备出的样品其溶曲未得到明显改善。
53.步骤s2-1：将所述固体分散体复合物置于制粒装置中，加入粘合剂进行湿法制粒处理，经干燥、过筛处理，得半成品颗粒。
54.可选地，向预混物中加入粘合剂进行湿法制粒，根据物料状态调整粘合剂的用量和制粒时间，制粒时间为1～4分钟；所得湿颗粒通过流化床进行干燥(lod％降至2％以下)，整粒。
55.步骤s3-1：将所述半成品颗粒与外加填充剂、剩余部分崩解剂、润滑剂进行混合混合转速为10～30r/s，混合时间为5～20分钟，再由压片装置进行片重控制在100
±
5mg，硬度控制在30n～60n范围内压片处理，得依折麦布片。
56.本技术实施例还提供了两种依折麦布片，所述依折麦布片是分别由上述的依折麦布片的制备工艺制备而得。
57.本技术实施例还提供了一种依折麦布片的溶出评价方法，包括：利用流通池方法对所述的依折麦布片进行溶出评价。
58.在本技术实施例中，所述流通池方法的参数条件为：
59.温度：37℃
±
0.5℃；流通池：22.6mm内径药典标准流通池；模式：开环；溶出介质：0.1m盐酸溶液或水或ph4.5醋酸盐缓冲液、含0.05％～0.2％sds；流速：8～16ml/min；取样点：8～12个；滤膜：0.7微米。一般地，溶出检测采用普通溶出杯方法，本药物为难溶性药物，普通溶出杯方法区分力不足，因此本技术创造性地提出流通池溶曲检测方法。而流通池溶
曲检测方法的参数是需要经过大量创造性劳动摸索获得，既要有效地区分不同工艺制备的样品，又要避免过度区分，并非简单地就能获得。
60.值得注意的是，由于api在水中几乎不溶，在常规溶曲检测方式下需在介质中加入不同浓度的表面活性剂，以检测其溶出程度，但在含有表面活性剂的溶出介质中，在表面活性剂的作用下不能较好的区分溶曲的改善程度。本技术实施例引入流通池溶曲检测手段，该方法的采样几乎可以表示瞬时变化，可以克服传统溶出方法中样品因缺乏下沉条件而导致的溶出过程中饱和或吸附作用的平衡，同时克服药物在溶液中由于停留时间短而引起的不稳定问题，以及克服难溶性药物在常规浆法溶曲检测方式下，在含有表面活性剂溶曲介质中的溶出速率区分力不强的缺点。本技术实施例制备的依折麦布片样品，在常规浆法检测溶曲条件下几乎无区分，但在流通池检测方法下，能较好的区分不同制备工艺样品溶曲，利于制剂工艺的优化和改进。
61.下面对本技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本技术保护的范围。
62.另外，需要说明的是，以下实施例中所给出的数值是尽可能精确，但是本领域技术人员理解由于不可能避免的测量误差和实验操作问题，每一个数字都应该被理解为约数，而不是绝对准确的数值。
63.实施例1
64.先将10重量份api与55重量份乳糖进行预处理过筛，并充分混合，再溶于500重量份纯化水中，再通过胶体磨制备成均一的依折麦布/亲水性辅料混悬液；通过喷雾干燥方式进行制备，进风温度75℃，物料温度60℃，干燥为连续步骤，依折麦布/亲水性辅料混悬液干燥完成后形成粉末状混合物，即依折麦布/亲水性辅料固体分散体复合物；所得依折麦布/亲水性辅料固体分散体复合物投入湿法制粒机中，再加入重量6份交联羧甲基纤维素钠、2重量份十二烷基硫酸钠进行预混合15分钟，预混合搅拌转速3r/s，粉碎转速10r/s；向预混物中加入4重量份聚维酮进行湿法制粒，根据物料状态调整粘合剂的用量和制粒时间，制粒时间为3分钟；湿颗粒通过流化床进行干燥(lod％降至2％以下)，整粒，最后加入20重量份淀粉、2重量份交联羧甲基纤维素钠，混合转速为15r/s，混合时间为15分钟，再加入1重量份硬脂酸镁继续总混5分钟；由压片机压成片剂，片重控制在100
±
5mg，硬度控制在30n～60n范围内压片，得依折麦布片。
65.实施例2
66.先将10重量份api与55重量份蔗糖进行预处理过筛，并充分混合，再溶于550重量份纯化水中，再通过胶体磨制备成均一的依折麦布/亲水性混悬液；通过喷雾干燥方式进行制备，进风温度75℃，物料温度60℃，干燥为连续步骤，依折麦布/亲水性辅料混悬液干燥完成后形成粉末状混合物，即依折麦布/亲水性辅料固体分散体复合物；所得依折麦布/亲水性辅料固体分散体复合物投入湿法制粒机中，再加入5重量份羧甲基淀粉钠、2重量份十二烷基硫酸钠进行预混合15分钟，预混合搅拌转速3r/s，粉碎转速10r/s；向预混物中加入4重量份聚维酮进行湿法制粒，根据物料状态调整粘合剂的用量和制粒时间，制粒时间为3分钟；湿颗粒通过流化床进行干燥(lod％降至2％以下)，整粒，最后加入20重量份微晶纤维
素、3重量份羧甲基淀粉钠钠，混合转速为20r/s，混合时间为10分钟，再加入1重量份硬脂酸镁继续总混5分钟；由压片机压成片剂，片重控制在100
±
5mg，硬度控制在30n～60n范围内压片。
67.实施例3
68.先将10重量份api与55重量份甘露醇进行预处理过筛，并充分混合，再溶于600重量份纯化水中，再通过胶体磨制备成均一的依折麦布/亲水性辅料混悬液；通过喷雾干燥方式进行制备，进风温度75℃，物料温度60℃，干燥为连续步骤，依折麦布/亲水性混悬液干燥完成后形成粉末状混合物，即依折麦布/亲水性辅料固体分散体复合物；所得依折麦布/亲水性辅料固体分散体复合物投入湿法制粒机中，再加入4重量份交联聚维酮、2重量份十二烷基硫酸钠进行预混合15分钟，预混合搅拌转速3r/s，粉碎转速10r/s；向预混物中加入4重量份羟丙基纤维素进行湿法制粒，根据物料状态调整粘合剂的用量和制粒时间，制粒时间为3分钟；湿颗粒通过流化床进行干燥(lod％降至2％以下)，整粒，最后加入20重量份微晶纤维素、4重量份交联聚维酮，混合转速为20r/s，混合时间为10分钟，再加入1重量份硬脂酸继续总混5分钟；由压片机压成片剂，片重控制在100
±
5mg，硬度控制在30n～60n范围内压片，得依折麦布片。
69.实施例4
70.先将10重量份api与60重量份乳糖进行预处理过筛，并充分混合，再溶于650重量份纯化水中，再通过胶体磨制备成依折麦布/亲水性辅料混悬液；通过喷雾干燥方式进行制备，进风温度80℃，物料温度65℃，干燥为连续步骤，依折麦布/亲水性辅料混悬液干燥完成后形成粉末状混合物，即依折麦布/亲水性辅料固体分散体复合物；所得依折麦布/亲水性辅料固体分散体复合物投入湿法制粒机中，再加入5重量份交联羧甲基纤维素钠、4重量份十二烷基硫酸钠进行预混合15分钟，预混合搅拌转速4r/s，粉碎转速20r/s；向预混物中加入5重量份聚维酮进行湿法制粒，根据物料状态调整粘合剂的用量和制粒时间，制粒时间为2分钟；湿颗粒通过流化床进行干燥(lod％降至2％以下)，整粒，最后加入10重量份微晶纤维素、5重量份交联羧甲基纤维素钠，混合转速为20r/s，混合时间为10分钟，再加入1重量份滑石粉继续总混5分钟；由压片机压成片剂，片重控制在100
±
5mg，硬度在30n～60n范围内压片。
71.实施例5
72.先将10重量份api与55重量份乳糖进行预处理过筛，并充分混合，再溶于600重量份纯化水中，再通过胶体磨制备成均一的依折麦布/亲水性混悬液；通过喷雾干燥方式进行制备，进风温度75℃，物料温度60℃，干燥为连续步骤，依折麦布/亲水性辅料混悬液干燥完成后形成粉末状混合物，即依折麦布/亲水性辅料固体分散体复合物；所得依折麦布/亲水性辅料固体分散体复合物投入湿法制粒机中，再加入2重量份交联羧甲基纤维素钠、2重量份十二烷基硫酸钠进行预混合15分钟，预混合搅拌转速3r/s，粉碎转速10r/s；向预混物中加入4重量份聚维酮进行湿法制粒，根据物料状态调整粘合剂的用量和制粒时间，制粒时间为2分钟；湿颗粒通过流化床进行干燥(lod％降至2％以下)，整粒，最后加入20重量份微晶纤维素、6重量份交联羧甲基纤维素钠，混合转速为20r/s，混合时间为10分钟，再加入1重量份硬脂酸镁继续总混5分钟；由压片机压成片剂，片重控制在100
±
5mg，硬度在30n～50n范围内压片，得依折麦布片。
73.将实施例1-5所制备得到的依折麦布片采用流通池方式进行溶曲检测，流通池方法参数如下：1.温度：37℃
±
0.5℃；2.流通池：22.6mm内径药典标准流通池；3.模式：开环；4.溶出介质：0.1m盐酸溶液(含0.2％sds)；5.流速：8～12ml/min；6.取样点：8～12个；7.滤膜：0.7微米。检测结果如图1所示。
74.本技术实施例1-5提供的依折麦布片的制备工艺，通过固体分散技术和优化制剂工艺来提高其溶出度，先将依折麦布充分分散至亲水性辅料中，以改善原料的疏水性，通过胶体磨制备成混悬液，再通过喷雾干燥得到依折麦布/亲水性辅料固体分散体复合物，再加入部分崩解剂、增溶剂、粘合剂进行湿法制粒、并控制颗粒粒径范围，再与外加填充剂、剩余部分崩解剂和润滑剂进行混合、压片处理，制备成依折麦布片，以提高其溶出速率，从而提高依折麦布片在体内的治疗效果。
75.实施例6
76.先将10重量份api与55重量份乳糖、2重量份十二烷基硫酸钠、6重量份交联羧甲基纤维素钠进行过筛处理，并投入球磨机中进行预处理，球磨机处理转速为30hz，处理时间为2h，得到依折麦布与内加辅料的预混物；所得预混物投入湿法制粒机中，向预混物中再加入4重量份聚维酮作为粘合剂，进行湿法制粒，搅拌转速为3r/s，切刀转速为20r/s，根据物料状态调整粘合剂的用量和制粒时间，制粒时间为3分钟；湿颗粒通过流化床进行干燥，进风温度为55～65℃，物料温度35～45℃，干燥至lod％降至2％以下，整粒，最后加入20重量份淀粉、2重量份交联羧甲基纤维素钠，混合转速为15r/s，混合时间为15分钟，再加入1重量份硬脂酸镁继续总混5分钟；由压片机压成片剂，片重控制在100
±
5mg，硬度控制在30n～60n范围内压片，得依折麦布片。
77.实施例7
78.先将10重量份api与55重量份蔗糖、2重量份十二烷基硫酸钠、5重量份羧甲淀粉钠进行过筛处理，并投入球磨机中进行预处理，球磨机处理转速为30hz，处理时间为2h，得到依折麦布与内加辅料的预混物；所得预混物投入湿法制粒机中，向预混物中再加入重量4份聚维酮作为粘合剂，进行湿法制粒，搅拌转速为3r/s，切刀转速为20r/s，根据物料状态调整粘合剂的用量和制粒时间，制粒时间为3分钟；湿颗粒通过流化床进行干燥，进风温度为55～65℃，物料温度35～45℃，干燥至lod％降至2％以下，整粒，最后加入20重量份微晶纤维素、3重量份羧甲淀粉钠，混合转速为15r/s，混合时间为15分钟，再加入1重量份硬脂酸继续总混5分钟；由压片机压成片剂，片重控制在100
±
5mg，硬度控制在30n～60n范围内压片，得依折麦布片。
79.实施例8
80.先将10重量份api与55重量份甘露醇、2重量份十二烷基硫酸钠、4重量份交联聚维酮进行过筛处理，并投入球磨机中进行预处理，球磨机处理转速为30hz，处理时间为2h，得到依折麦布与内加辅料的预混物；
81.所得预混物投入湿法制粒机中，向预混物中再加入重量4份羟丙基纤维素作为粘合剂，进行湿法制粒，搅拌转速为3r/s，切刀转速为20r/s，根据物料状态调整粘合剂的用量和制粒时间，制粒时间为4分钟；
82.湿颗粒通过流化床进行干燥，进风温度为55～65℃，物料温度35～45℃，干燥至lod％降至2％以下，整粒，最后加入20重量份微晶纤维素、4重量份交联聚维酮，混合转速为
15r/s，混合时间为15分钟，再加入1重量份硬脂酸继续总混5分钟；由压片机压成片剂，片重控制在100
±
5mg，硬度控制在30n～60n范围内压片，得依折麦布片。
83.实施例9
84.先将10重量份api与60重量份乳糖、4重量份十二烷基硫酸钠、5重量份交联羧甲基纤维素钠进行过筛处理，并投入球磨机中进行预处理，球磨机处理转速为30hz，处理时间为2h，得到依折麦布与内加辅料的预混物；所得预混物投入湿法制粒机中，向预混物中再加入重量5份聚维酮作为粘合剂，进行湿法制粒，搅拌转速为4r/s，切刀转速为15r/s，根据物料状态调整粘合剂的用量和制粒时间，制粒时间为2分钟；湿颗粒通过流化床进行干燥，进风温度为55～65℃，物料温度35～45℃，干燥至lod％降至2％以下，整粒，最后加入10重量份微晶纤维素、5重量份交联羧甲基纤维素钠，混合转速为20r/s，混合时间为10分钟，再加入1重量份滑石粉继续总混5分钟；由压片机压成片剂，片重控制在100
±
5mg，硬度在30n～60n范围内压片，得依折麦布片。
85.实施例10
86.先将10重量份api与55重量份乳糖、2重量份十二烷基硫酸钠、2重量份交联羧甲基纤维素钠进行过筛处理，并投入球磨机中进行预处理，球磨机处理转速为30hz，处理时间为2h，得到依折麦布与内加辅料的预混物；所得预混物投入湿法制粒机中，向预混物中再加入重量4份聚维酮作为粘合剂，进行湿法制粒，搅拌转速为3r/s，切刀转速为20r/s，根据物料状态调整粘合剂的用量和制粒时间，制粒时间为2分钟；湿颗粒通过流化床进行干燥，进风温度为55～65℃，物料温度35～45℃，干燥至lod％降至2％以下，整粒，最后加入20重量份微晶纤维素、6重量份交联羧甲基纤维素钠，混合转速为15r/s，混合时间为15分钟，再加入1重量份硬脂酸镁继续总混5分钟；由压片机压成片剂，片重控制在100
±
5mg，硬度控制在30n～60n范围内压片，得依折麦布片。
87.将实施例6-10所制备得到的依折麦布片采用流通池方式进行溶曲检测，检测结果如表1所示(累积溶出量％)：
88.表1
89.时间min实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5312111012116222320232393533313334124346444345155055515153185561555760215964606266266372636873316875687278367177707681417480757882467782768084
90.本技术实施例6-10提供的依折麦布片的制备工艺，通过球磨机处理原辅料技术和
优化制剂工艺来提高其溶出度，先将依折麦布与内加辅料通过球磨机处理，使得依折麦布原料充分分散在辅料中，以改善原料的疏水性，所得预混物再加入粘合剂进行湿法制粒、整粒，再与填充剂、剩余部分崩解剂和润滑剂进行混合、压片处理，制备成依折麦布片，以提高其溶出速率，从而提高依折麦布片在体内的治疗效果。
91.对比例1
92.在实施例5的工艺条件基础上，仅将
‘
胶体磨制备api/亲水性辅料混悬液’方式替换为
‘
普通机械搅拌方式制备api/亲水性辅料混悬液’。
93.对比例2
94.在实施例5的工艺条件基础上，仅对api与亲水性辅料的质量比进行调整，分别为1:5、1:8以及1:1，获得三组api与亲水性辅料的不同用量比例的依折麦布片样品。
95.将对比例1-2所制备得到的依折麦布片采用流通池方式进行溶曲检测，检测结果如图2所示，其中，附图中实施方案为实施例5所制备的依折麦布片对应的溶曲检测结果。
96.从图2中可得出，对比普通机械搅拌方式制备api/亲水性辅料混悬液，经足够长时间的搅拌，其混悬液中存在明显的肉眼可见聚集的api颗粒，推测为机械搅拌方式强度不够，不能将api较好的分散在溶剂中，采用同样工艺步骤(喷雾干燥后与其他辅料制粒总混压片)制备出的样品其溶曲未得到明显改善。
97.另外，api与亲水性辅料的不同用量比例制备的样品，其溶曲改善情况存在差异，其中api与亲水性辅料的用量比例在1:5～1:8改善效果较好。
98.对比例3
99.在实施例10的工艺条件基础上，仅对球磨机处理时间进行对比，分别为0.5h、1.5h、3h以及6h，获得四组球磨机对预混物不同的处理时间的依折麦布固体分散体复合物，再采用同样工艺步骤(加入粘合剂制粒总混压片)制备样品。
100.将对比例3所制备得到的依折麦布片分别采用常规浆法和流通池方式进行溶曲检测，检测结果如图3-4所示。
101.从图3-4中可得出，对比球磨机的不同处理时间，其余工序不变，制备出的样品在常规浆法溶曲检测条件下无明显差异，而在流通池溶曲检测条件下存在明显差异，表明流通池溶曲检测方法更具有区分力。
102.对比例4
103.对比api加入方式，按照现有常规技术方案进行依折麦布片的制备，即采用胶体磨将api与粘合剂制备混悬液作为粘合剂溶液，并与其余辅料进行流化床制粒，总混，压片。
104.对比例5
105.对比api加入方式，按照现有常规技术方案进行依折麦布片的制备，即采用api溶于乙醇制备成溶液作为粘合剂，再与其余辅料进行流化床制粒、总混、压片。
106.将对比例4、5所制备得到的依折麦布片采用流通池方式进行溶曲检测，检测结果如图5所示。
107.从图5中可得出，对比胶体磨方式制备将api制备成混悬液，再直接与其余辅料进行流化床制粒，制备出的样品其溶曲未得到明显改善；对比采用api溶于乙醇制备成溶液作为粘合剂，并与其余辅料进行流化床制粒，所得样品溶曲较慢，推测为api在有机试剂中可能存在重结晶，导致其溶出速率变慢。
108.对比例6
109.按照现有常规技术方案进行依折麦布片的制备，即将原辅料采用混合机混合，再将预混物置于湿法制粒机中，喷入粘合剂进行湿法制粒、总混、压片。
110.对比例7
111.按照现有常规技术方案进行依折麦布片的制备，即将原辅料采用湿法制粒机混合，再加入粘合剂进行湿法制粒、总混、压片。
112.将对比例6-7所制备得到的依折麦布片采用流通池方式进行溶曲检测，检测结果如图6所示。
113.从图6中可得出，经对比普通混合方式，如混合机混合、湿法制粒机混合等混合方式(对比原辅料的混合方式、依折麦布/亲水性辅料固体分散体复合物对溶曲的影响)，虽含量均匀性符合要求，但制备得到的成品溶曲未改善，表明其混合效果未达到原料充分分散的预期效果，从而不能较好的改善片子的溶出。
114.值得注意的是，本技术一方面，是将api与亲水性辅料加入至纯化水中，通过胶体磨制备成混悬液，再通过喷雾干燥的方式，制备api/亲水性辅料固体分散体复合物，再与其余辅料通过制粒总混压片得到最终成品。本技术未采用有机试剂，避免api在有机试剂中重结晶导致减慢其溶出速率的风险，另外亲水性辅料的用量远大于api的量，使得二者在喷雾干燥方式后，api能充分的分散在亲水性辅料中，从而改善其疏水性来改善片子的溶出情况。另一方面，是将api与内加辅料(亲水性辅料、增溶剂、崩解剂)采用球磨机进行预处理，向所得预混物中加入粘合剂，再通过湿法制粒、总混、压片得到最终成品。本技术采用球磨机对原辅料进行预混合，在高强度机械碰撞下，api能充分的分散在辅料中，从而改善其疏水性来改善片子的溶出情况。
115.以上所述实施例仅表达了本技术的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本技术专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本技术构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本技术的保护范围。因此，本技术专利的保护范围应以所附权利要求为准。
116.以上所述仅为本技术的较佳实施例而已，并不用以限制本技术，凡在本技术的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本技术的保护范围之内。
技术特征：1.一种依折麦布片的制备工艺，其特征在于，包括：将依折麦布与亲水性辅料溶于纯化水中，经胶体磨处理后，得依折麦布/亲水性辅料混悬液；所述依折麦布与亲水性辅料的质量比为1:(5～8)；对所述依折麦布/亲水性辅料混悬液进行喷雾干燥处理，得依折麦布/亲水性辅料固体分散体复合物；将所述依折麦布/亲水性辅料固体分散体复合物置于制粒装置中，加入部分崩解剂、增溶剂以及粘合剂进行湿法制粒处理，经干燥、过筛处理，得半成品颗粒；将所述半成品颗粒与填充剂、剩余部分崩解剂、润滑剂进行混合、压片处理，得依折麦布片。2.根据权利要求1所述的依折麦布片的制备工艺，其特征在于，所述喷雾干燥处理条件为：进风温度50～120℃，物料温度50～80℃，出风温度40～70℃。3.一种依折麦布片的制备工艺，其特征在于，包括：将依折麦布与亲水性辅料、增溶剂、部分崩解剂经球磨机处理后，得依折麦布固体分散体复合物；将所述固体分散体复合物置于制粒装置中，加入粘合剂进行湿法制粒处理，经干燥、过筛处理，得半成品颗粒；将半成品颗粒与填充剂、剩余部分崩解剂、润滑剂进行混合、压片处理，得依折麦布片。4.根据权利要求1或3所述的依折麦布片的制备工艺，其特征在于，所述亲水性辅料为乳糖、甘露醇、蔗糖、山梨醇等其中的一种或几种。5.根据权利要求3所述的依折麦布片的制备工艺，其特征在于，所述球磨机处理条件为：转速15hz～60hz，处理时间为0.5h～6h。6.根据权利要求3所述的依折麦布片的制备工艺，其特征在于，所述将所述固体分散体复合物置于制粒装置中，加入粘合剂进行湿法制粒处理，经干燥、过筛处理，得半成品颗粒的步骤，包括：所述固体分散体复合物置于制粒装置中，加入粘合剂进行预混合处理5～60分钟，预混合搅拌转速2～5r/s，得预混物；向所述预混物中加入粘合剂进行湿法制粒处理，经干燥、整粒，得半成品颗粒。7.根据权利要求1或3所述的依折麦布片的制备工艺，其特征在于，所述将半成品颗粒与填充剂、剩余部分崩解剂、润滑剂进行混合、压片处理，得依折麦布片的步骤，包括：将所述半成品颗粒与填充剂、剩余部分崩解剂、润滑剂进行混合处理，混合转速为10～30r/s，混合时间为5～20分钟，再由压片装置进行片重控制在100
±
5mg，硬度控制在30～60n范围内压片处理，得依折麦布片。8.一种依折麦布片，其特征在于，所述依折麦布片是由权利要求1-7任一权利要求所述的依折麦布片的制备工艺制备而得。9.一种依折麦布片的溶出评价方法，其特征在于，包括：利用流通池方法对权利要求8所述的依折麦布片进行溶出评价。10.根据权利要求9所述的依折麦布片的溶出评价，其特征在于，所述流通池方法的参数条件为：温度：37℃
±
0.5℃；流通池：22.6mm内径药典标准流通池；模式：开环；溶出介质：0.1m
盐酸溶液或水或ph4.5醋酸盐缓冲液、含0.05％～0.2％sds；流速：8～16ml/min；取样点：8～12个；滤膜：0.7微米。
技术总结本申请适用于医药技术领域，提供了一种依折麦布片及其制备工艺和溶出评价方法，包括：将依折麦布、辅料经胶体磨或者球磨预处理后，再置于制粒装置中进行湿法制粒处理，经干燥、整粒处理，得半成品颗粒；进而将半成品颗粒结合辅料进行混合、压片处理，得依折麦布片。本申请可以有效提高依折麦布片溶出速率，从而提高依折麦布片在人体内的治疗效果。本申请制备的依折麦布片样品，在常规溶出杯试验条件下几乎无区分力。故本申请引入流通池溶出评价方法，该方法的采样几乎可以表示瞬时变化，能较好的区分本申请不同制备工艺样品的溶出行为，利于依折麦布片的工艺过程控制，确保人体内的治疗效果。效果。效果。
技术研发人员：黄艳 吴景华 贾菲 钟佳胜 吴稀 倪宇翔 赖振洪 康圆 叶家宏 汤林熹 曾环想
受保护的技术使用者：国药集团致君（深圳）坪山制药有限公司
技术研发日：2022.05.30
技术公布日：2022/11/1
