大麻二酚在治疗抗抑郁剂引起的女性性功能障碍中的用途
1.优先权
2.本技术要求于2020年3月16日提交的第62,990,026号美国临时申请的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
发明领域
3.本发明涉及用于在治疗继发于用选择性血清素再摄取抑制剂(ssri)、血清素/去甲肾上腺素再摄取抑制剂(snri)和其他抗抑郁剂治疗的女性性功能障碍中局部使用的含有大麻(hemp)和/或大麻(cannabis)衍生的大麻二酚(cbd)的组合物和方法。
4.背景
5.在美国，重度抑郁障碍(mdd)的12个月患病率估计为6.7％，其中30.4％的病例被归类为严重。相对于男性，女性在12个月内或她们的一生中发生mdd的优势比分别为1.4和1.7(clayton,a.h.,等人(2014)。“antidepressants and sexual dysfunction:mechanisms and clinical implications.”postgraduate medicine 126(2):91-99)。不出所料，在美国抗抑郁剂的使用也是普遍的。在最近的研究中，美国15.9％(14.8-17.0)的女性报告在2013年至少开过一个抗抑郁剂药物处方，并且大多数抗抑郁剂的使用是长期的(moore,t.j.和d.r.mattison(2017)。“adult utilization of psychiatric drugs and differences by sex,age,and race.”jama internal medicine 177(2):274-275)。
6.选择性血清素再摄取抑制剂(ssri)和血清素/去甲肾上腺素再摄取抑制剂(snri)可有效缓解抑郁症状，并且通常比其他类别的抗抑郁剂更好耐受。然而，ssri和snri的使用与性功能障碍(sd)相关。据报道，在用ssri或snri治疗的患者中，高达70％的患者报告抗抑郁剂引起的sd，并且这些副作用通常是持续存在的，并且不会随着继续治疗而减轻，并且在一些情况下在停止治疗后持续存在。服用抗抑郁剂的女性最常报告的不利性反应是性欲问题(72％)和性唤起问题(83％)。大约42％的服用选择性血清素再摄取抑制剂的女性报告性高潮(lorenz,t.,等人(2016)。“antidepressant-induced female sexual dysfunction.”mayo clinic proceedings 91(9):1280-1286)。必须将这些数据与未经治疗的抑郁比较来看，未经治疗的抑郁也与sd水平增加相关，表明女性性欲减退是与未经治疗的抑郁相关的主要性功能障碍(hartmann,u.(2007)。“depression and sexual dysfunction.”journal of men’s health and gender 4(1):18-25)，而性反应其他方面的功能障碍在抗抑郁剂引起的sd中更为普遍(jing,e.和k。straw-wilson(2016)。“sexual dysfunction in selective serotonin reuptake inhibitors(ssris)and potential solutions:a narrative literature review.”mental health clinician 6(4):191-196；francois,d.,等人(2017)。“antidepressant-induced sexual side effects:incidence,assessment,clinical implications,and management.”psychiatric annals 47(3):154-160)。
7.抗抑郁剂引起的sd可能加剧抑郁症状，并且经常被引用作为不依从或停止抑郁治疗的原因；根据一项估计，大约15％的女性属于这一类(jing,e.和k。straw-wilson(2016)。“sexual dysfunction in selective serotonin reuptake inhibitors(ssris)and potential solutions:a narrative literature review.”mental health clinician 6(4):191-196)。此外，性副作用的开始可能在治疗开始后1-3周内发生，并且这可能先于临床抗抑郁剂活性的开始。
8.选择性血清素再摄取抑制剂(ssri)被推荐作为重度抑郁障碍(mdd)一线治疗的一部分。ssri和血清素/去甲肾上腺素再摄取抑制剂(snri)是美国和加拿大最常用的抗抑郁剂，并且在其他地方也非常流行。2013年，处方最多的10种精神科药物中有5种属于ssri或snri类(moore,t.j.and d.r.mattison(2017)，同上)，并且所有这些药物物质(舍曲林、西酞普兰、氟西汀、依他普仑和度洛西汀)都有不同但显著的导致sd的可能性。表1列出已知导致性功能障碍的ssri和snri药物的非详尽清单。
9.表1.已知导致性功能障碍副作用的常用处方ssri和snri的实例(品牌名称或多个品牌名称之一)
[0010][0011]
三环和相关的四环抗抑郁剂虽然作为治疗临床抑郁的一线药物在很大程度上被取代，但仍在使用，并且在美国以外的一些国家更为常见(tamblyn,r.,等人(2019)multinational comparison of new antidepressant use in older adults:a cohort study,bmj open 9,e027663)。众所周知，这类抗抑郁剂导致性功能障碍。表2列出已知导致性功能障碍的三环和四环抗抑郁剂的非详尽列表。应该注意的是，即使是被归类为“不太可能”或“不可能”导致sd的药物，诸如米氮平，仍然确实产生相对于安慰剂的sd副作用，但与同类其他抗抑郁剂相比，患者比例较小(lee,k.-u.,等人(2010)antidepressant-induced sexual dysfunction among newer antidepressants in a naturalistic setting,psychiatry investigation 7,55-59)。
[0012]
表2.已知导致性功能障碍副作用的市售三环和四环抗抑郁剂(品牌名称或多个品牌名称之一)
[0013][0014]
因此，大量的患者可能受益于减少或预防在使用抗抑郁剂治疗期间sd发展的努力。
[0015]
如前所述，抗抑郁剂引起的sd在很大程度上影响性功能的“机械”方面，并且在女性中导致唤起/润滑减少和性高潮延迟、难以达到性高潮或性快感缺失。ssri和snri引起性功能障碍的机制尚不清楚，并且是争论的主题。神经递质，诸如血清素(5-羟色氨酸)、多巴胺和去甲肾上腺素，涉及性功能的生理学以及控制情绪，并且抗抑郁剂可能增加或降低这些神经递质的水平和功能。据报道，多巴胺与包括性行为的动机行为相关，而去甲肾上腺素刺激性唤起和血管充血。然而，血清素系统的激活导致血管充血中止，从而减少生殖器官的唤起机制；血清素的作用也可能降低一氧化氮功能和生殖器感觉。可能涉及其他神经递质和激素，诸如谷氨酸、睾酮和雌激素。抗抑郁剂引起的sd是剂量依赖性的，并且可能受个体负责代谢ssri或snri药物物质的酶水平的影响。据推测，最常见的抗抑郁剂ssri和snri具有类似的通过升高血清素引起性功能障碍的中枢神经系统机制，然而，涉及唤起和性高潮的几个信号系统的相互作用是复杂的，并且没有抗抑郁剂引起的性功能障碍易感性的明确生物标志物(osis,l.和j.r.bishop(2010)。“pharmacogenetics of ssris and sexual dysfunction.”pharmaceuticals 3(12):3614-3628；stevenson,j.m.和bishop j.r.(2014)。“genetic determinants of selective serotonin reuptake inhibitor related sexual dysfunction.”pharmacogenomics 15(14):1791-1806)。值得注意的是，ssri和snri之间的区别并不总是很明确，因为一些归类为snri的抗抑郁剂，诸如度洛西汀、文拉法辛和去甲文拉法辛，对血清素再摄取的抑制比去甲肾上腺素再摄取的抑制更有选择性，并在低剂量时充当ssri(shelton,r.c.(2009)。serotonin norepinephrine reuptake inhibitors:similarities and differences.primary psychiatry 16(4):25)。三环和四
环抗抑郁剂影响性功能的机制也不清楚，尽管大多数三环和四环抗抑郁剂被认为通过抑制血清素和去甲肾上腺素再摄取而发挥与snri类似的抗抑郁和抗焦虑作用。
[0016]
目前对ssri和snri相关性功能障碍的管理反映出反应不佳和缺乏有效的药物疗法以解决这些问题。包括：(1)排除其他可能原因，(2)等待和观察，(3)改变服用抗抑郁剂药物的时间；(4)休药期；(5)减少药物剂量；(6)改用或增加米氮平，(7)改用或增加安非他酮，(8)增加磷酸二酯酶抑制剂(西地那非或他达拉非)，(9)尝试局部睾酮，(10)尝试金刚烷胺，(11)尝试育亨宾，(12)改用或增加曲唑酮，(13)尝试兴奋剂诸如哌醋甲酯，(14)行为疗法，(15)尝试膳食补充剂诸如藏红花，以及(16)针灸。简而言之，患有ssri或snri相关sd的女性患者几乎没有有效的选择，并且许多因sd而停止治疗，这可能产生灾难性后果。
[0017]
△
9-(δ9)-四氢大麻酚(thc)是从大麻植物中鉴定的第一种大麻素，并在二十世纪60年代由mechoulam及其同事进行了表征。它是一种强效的镇静催眠药。随后，已鉴定出一百多种大麻素，包括大麻二酚(cbd)，一种无精神活性的大麻素。cbd被认为在疼痛、炎症和最近在婴儿癫痫障碍中具有许多潜在的药理学益处。迄今为止，还没有科学研究以探索大麻素，特别是大麻二酚(cbd)在治疗抗抑郁剂引起的性功能障碍方面的潜力。内源性大麻素系统(ecs)是在中枢神经系统和选定的外周神经以及器官中发现的主要神经调节调节系统。它由大麻素(cb1和cb2)受体、它们的内源性配体(内源性大麻素：花生四烯乙醇胺(aea)和2-花生四烯酰甘油)、涉及内源性大麻素合成和分解的蛋白质以及受大麻素影响的细胞内信号通路组成。cb1和cb2受体是作为大麻素的主要作用位点的g蛋白偶联受体。大麻素受体在它们的分布上不同。在整个中枢神经系统和一些外周组织中发现cb1受体。中枢神经系统中的大麻素受体发现于下丘脑、海马、杏仁核、大脑皮层、部分基底神经节和小脑中。cb1和cb2受体是当被激活时导致抑制神经递质释放的突触前受体。cb1受体位于gaba能神经元、多巴胺能神经元、肾上腺素能神经元、谷氨酸能神经元、胆碱能神经元和一些血清素能神经元的轴突末端，特别是位于尤其控制性行为的边缘系统的原始部分。在外周，cb2大麻素受体见于负责产生性激素的器官中。它们还见于卵巢、子宫、膀胱、阴茎体和睾丸。迄今为止，还没有关于阴道和阴蒂中cb受体的鉴定和分布的已发表报告。
[0018]
下丘脑垂体轴对女性性激素以及由此对女性性功能的作用早已确立。男性和女性性欲或兴趣的神经激素方面是由雄激素驱动的。内源性大麻素系统看来抑制动物中的性反应。内源性大麻素花生四烯乙醇胺(aea)和2-花生四烯酰甘油(2-ag)的水平在对性刺激的响应中降低，并在高潮后飙升。在动物和人类研究中，thc看来减弱调节女性性反应的激素的激活。在存在完整激素轴的情况下，外源性thc在低剂量下产生雌性大鼠脊柱前凸(一种性感受性姿势)，并且人类研究通常证明低至中等剂量的thc对女性性功能，更具体地说，对性欲和满意度的积极影响。这被认为是完全的中枢神经系统效应，而不是外周反应。虽然内源性大麻素的cb1和cb2受体存在于外周，但在对边缘系统(下丘脑腹侧被盖区和伏隔核)的多巴胺能和血清素能通路的作用中，thc对性功能的作用被认为是中枢的。thc的药理学剂量看来增强这些血清素能和多巴胺能通路(lynn,b.,et al.(2020)effects of cannabinoids on female sexual function,sexual medicine reviews 8,18-27)。
[0019]
与欲望相反，性唤起是一个外周生殖过程。分别由阴蒂充血和阴道润滑或阴茎勃起所证明，女性和男性的性唤起是通过阴蒂和阴道的平滑肌张力以及通过阴茎海绵体(corpora cavernosa)和尿道海绵体(corpus spongiosum)的平滑肌张力调节的。尽管在卵
巢和子宫内膜组织中鉴定出cb2受体，但没有已发表的研究确定动物或人类组织中存在阴道或阴蒂cb受体，因此没有在先的科学证据支持大麻素，诸如大麻二酚，通过对该平滑肌的外周药理学作用来实现唤起的作用。迄今为止，还没有对任何单一大麻素对阴道或阴蒂平滑肌功能的直接药理学作用考查的已发表报告，诸如在大鼠和人类阴道组织中的标准研究，以证明对平滑肌及其相关内皮的药理学影响，这些研究通常在分离的组织器官浴中进行，考查预收缩的平滑肌组织中与剂量或浓度相关的松弛反应(降低的等长张力)(munarriz,r.,等人(2003)a review of the physiology and pharmacology of peripheral(vaginal and clitoral)female genital arousal in the animal model,journal of urology 170,s40-44)。此外，大麻素的全身给药被认为具有高的与一些药物包括三环和四环抗抑郁剂的不利药物-药物相互作用的潜力。
[0020]
考虑到已知的cbd药理学，cbd的给药应该具有对抗抗抑郁剂引起的性功能障碍的任何作用是违反直觉的。例如，有临床证据表明，将曲唑酮加至ssri抗抑郁剂可以减轻ssri引起的sd(stryjer,r.,等人(2009)trazodone for the treatment of sexual dysfunction induced by serotonin reuptake inhibitors:a preliminary open-label study,clinical neuropharmacology 32,82-84)。据信曲唑酮经由5-ht
2a
受体的拮抗作用发挥其作用。曲唑酮也是α1-肾上腺素能受体和5-ht
1a
受体的拮抗剂。类似地，育亨宾被处方用于治疗抗抑郁剂引起的sd并且是5ht
2a
受体的拮抗剂。相比之下，cbd是5-ht
2a
受体的弱激动剂，因此不期望产生类似的药理学作用，不管给药途径是口服还是局部。此外，在啮齿动物研究中，cbd通过抑制其生物合成和加速其代谢在外周发挥作用以降低睾酮水平(jakubovic,a.,等人(1979)。“effects of cannabinoids on testosterone and protein synthesis in rat testis leydig cells in vitro.”molecular and cellular endocrinology 15(1):41-50)。除局部睾酮外，所有治疗抗抑郁剂引起的sd的药理学方法都涉及药物的口服给药，即全身治疗。然而，大麻素的全身给药被认为具有高的与一些药物包括三环和四环抗抑郁剂的不利药物-药物相互作用的潜力。没有先验理由相信cbd的局部(外周)给药会有效治疗或调节抗抑郁剂引起的性功能障碍。
[0021]
因此，仍然需要提供治疗抗抑郁剂引起的女性sd的新方法。
[0022]
发明概述
[0023]
本发明至少部分基于以下观察：含有大麻二酚(cbd)的组合物当局部给予女性生殖区的粘膜表面时，能够改善由抗抑郁剂引起的女性性功能障碍。本发明进一步至少部分基于以下发现：与局部给予cbd相反，cbd的全身给药或以类似于cbd的制剂的thc局部给药在改善该病症方面无效。
[0024]
本公开内容提供外周作用的含有cbd的组合物以及使用其用于治疗继发于用抗抑郁剂治疗的女性性功能障碍(抗抑郁剂引起的性功能障碍)的方法。在一些实施方案中，女性性功能障碍由ssri、snri、三环或四环抗抑郁剂引起。在一些实施方案中，女性性功能障碍与唤起和/或润滑相关，包括但不限于难以实现和保持充血，以及难以实现和保持润滑。在一些实施方案中，女性性功能障碍与性高潮相关，包括但不限于难以实现性高潮、性高潮强度低或性快感缺失。在一些实施方案中，女性性功能障碍与缺乏兴趣或欲望相关。一般而言，本发明的组合物以洗剂或类似制剂的形式在性活动之前以一定量和在一段时间内施用，使得受试者的性功能在性活动期间被增强和/或sd被改善，例如，通过客观参数(阴道和
阴蒂平滑肌松弛和/或阴道和阴蒂血流量增加)或自我报告结果的改善，诸如：“性活动期间润滑/湿润增加”；如果在开始抗抑郁治疗后没有性高潮“达到性高潮”，“更频繁地达到性高潮”；“更容易实现性高潮”；“更满意”；“更高水平的性欲”；和“性活动期间疼痛减少”所表现的。在其他实施方案中，本发明的组合物以洗剂形式在性活动之前以一定量和在一段时间内施用，使得受试者的性功能在性活动期间被增强和/或障碍被改善，使得受试者由于抗抑郁剂引起的性功能障碍而丧失的一些部分性功能恢复到开始抗抑郁剂治疗之前的水平，或被增强，如果受试者在开始抗抑郁剂治疗前没有性活跃，则使用源自女性性功能指数问卷(fsfi)或亚利桑那性经验量表(asex)问卷或等效问卷的问卷确定所述改善。
[0025]
在一些实施方案中，受试者是绝经前女性，而在其他实施方案中，受试者是绝经后女性。
[0026]
发明详述
[0027]
本公开内容提供外周作用的含有大麻二酚(cbd)的组合物以及使用其用于治疗继发于用抗抑郁剂治疗的女性性功能障碍(抗抑郁剂引起的性功能障碍)的方法，无论抗抑郁剂是否用于治疗mdd或其他抑郁谱系障碍(持续性抑郁障碍或心境恶劣、忧郁症等)、焦虑障碍诸如广泛性焦虑障碍(gad)和社交焦虑障碍(sad)、注意力缺陷多动障碍(adhd)、强迫障碍(ocd)、神经性贪食症(暴食症)、恐慌障碍、经前烦躁障碍、绝经相关的血管舒缩症状、纤维肌痛、神经性疼痛、创伤后应激障碍(ptsd)、糖尿病周围神经病变(dpn)、化疗引起的神经病变，或用于治疗另一种适应症。在一些实施方案中，女性性功能障碍与唤起和/或润滑相关，包括但不限于难以实现和保持充血，以及难以实现和保持润滑。在一些实施方案中，女性性功能障碍与性高潮相关，包括但不限于难以实现性高潮、性高潮强度低或性快感缺失。在一些实施方案中，女性性功能障碍与性欲或性兴趣相关。在一些实施方案中，受试者是绝经前女性，而在其他实施方案中，受试者是绝经后女性。
[0028]
女性性功能障碍可继发于用选择性血清素再摄取抑制剂(ssri)、血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂(snri)、三环抗抑郁剂和四环抗抑郁剂治疗。因此，在一些实施方案中，女性性功能障碍继发于用ssri或snri治疗。在一些实施方案中，女性性功能障碍继发于用三环或四环抗抑郁剂治疗。在一些具体实施方案中，女性性功能障碍继发于用舍曲林、西酞普兰、氟西汀、依他普仑、帕罗西汀、氟伏沙明、度洛西汀、文拉法辛和去甲文拉法辛治疗。在其他具体实施方案中，女性性功能障碍继发于用舍曲林、西酞普兰、氟西汀、依他普仑、帕罗西汀和氟伏沙明治疗。在其他具体实施方案中，女性性功能障碍继发于用舍曲林、西酞普兰和氟西汀治疗。其他具体实施方案中，女性性功能障碍继发于度洛西汀、文拉法辛、去甲文拉法辛、米那普仑和左米那普仑治疗。在其他具体实施方案中，女性性功能障碍继发于用氯米帕明、曲米帕明、阿米替林、地西帕明、丙咪嗪、洛非帕明、多虑平、去甲替林、阿莫沙平和普罗替林治疗。在其他实施方案中，女性性功能障碍继发于用马普替林和米氮平治疗。一般而言，由ssri、snri、三环或四环类的任何抗抑郁剂引起的性功能障碍易于用本发明的方法治疗/改善。
[0029]
一般而言，根据本发明的方法，在性活动前不久将组合物施用于女性生殖器，从而导致在性活动期间受试者障碍的sd被改善，例如通过客观参数(例如，阴道和阴蒂平滑肌松弛和/或阴道和阴蒂血流量增加)或主观参数，例如，自我报告结果的改善诸如：“性活动期间润滑/湿润增加”；“更频繁地达到性高潮”；“更容易实现性高潮”；“更满意”；“更高水平的
性欲”；和“性活动期间疼痛减少”所表现的。
[0030]
在优选的实施方案中，在性活动前不久将组合物施用于女性生殖器，使得由抗抑郁剂引起的一些部分(例如，10％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％)性功能障碍恢复到开始抗抑郁剂治疗前的水平，或者如果受试者在开始抗抑郁治疗之前没有性活跃，则增强。使用源自女性性功能指数问卷(fsfi)或亚利桑那性体验量表(asex)问卷或等效问卷的问卷确定所述改善。在一些实施方案中，性兴趣/性唤起域的改善是1-2个点，并且在fsfi的性高潮域中是1-2个点。
[0031]
在一些实施方案中，性功能障碍的改善由以下参数之一或两者表现：
[0032]
i.阴道和阴蒂平滑肌松弛；和
[0033]
ii.阴道和阴蒂血流量增加。
[0034]
在其他实施方案中，性功能障碍的改善由以下主观自我报告的结果中的一种或多种表现，包括：
[0035]
iii.“性活动期间润滑/湿润增加”；
[0036]
iv.“更频繁地达到性高潮”；
[0037]
v.“更轻松或实现性高潮”；
[0038]
vi.“更满意”；
[0039]
vii.“更高水平的性欲”；和
[0040]
viii.“性活动期间疼痛减少”。
[0041]
在更进一步的实施方案中，可以将5型磷酸二酯酶抑制剂，诸如，例如，西地那非、他达拉非、伐地那非、阿伐那非或乌地那非添加到含有cbd的组合物中。
[0042]
在其他实施方案中，受试者同时正在接受使用pde-5抑制剂(例如，西地那非、他达拉非、伐地那非、阿伐那非和乌地那非)的治疗。这种pde-5抑制剂可在施用含有cbd的组合物之前、同时或之后作为单独的局部剂型口服或局部给予，或者这种pde-5抑制剂和cbd可配制成相同的剂型。
[0043]
在另一个实施方案中，可以将另一种直接平滑肌松弛剂，诸如，例如，前列腺素e1、罂粟碱、米诺地尔添加到含有cbd的组合物中。
[0044]
在另一个实施方案中，可以将α-阻断剂(例如，酚妥拉明)添加到含有cbd的组合物中。
[0045]
在另一个实施方案中，可以将氟班色林添加到含有cbd的组合物中以增强性欲。
[0046]
在另一个实施方案中，可以将布雷默浪丹(bremelanotide)添加到含有cbd的组合物中以增强性欲。
[0047]
在进一步的实施方案中，受试者先前已经用一种或多种以下治疗方法治疗，但没有令人满意地响应：(1)改变服用抗抑郁剂药物的时间，(2)休药期，(3)减少药物剂量，(4)改用或增加米氮平，(5)改用或增加安非他酮，(6)增加磷酸二酯酶抑制剂(例如西地那非、他达拉非、伐地那非、阿伐那非和乌地那非)，(9)局部睾酮，(7)金刚烷胺，(8)育亨宾，(9)改用或增加曲唑酮，(10)兴奋剂诸如哌醋甲酯，(11)行为疗法，(12)膳食补充剂，例如藏红花，以及(13)针灸。在更进一步的实施方案中，根据本发明方法的含有cbd组合物的给药补充有一种或多种上述疗法(1至13)。
[0048]
在某些实施方案中，受试者先前用引起性功能障碍的抗抑郁剂治疗，并且尽管停
止抗抑郁剂治疗，但仍具有持续的性功能障碍。
[0049]
如本文所用，术语“组合物”可与术语“制剂”互换使用。一般而言，本发明的“制剂”包含cbd并且可以包含一种或多种表面活性剂、冷冻保护剂、填充剂、稳定剂、乳化剂、抗氧化剂、水混溶性溶剂、油、脂质、磷脂、蜡、水不混溶性溶剂、抗微生物剂(无论是否溶于水)或增稠剂，并且可配制成软膏、乳膏、悬浮液、洗剂、糊剂、凝胶、香膏、酊剂、乳剂或适合施用于女性生殖器的血清，其基本制备技术是本领域技术人员已知的。乳膏、悬浮液、洗剂、凝胶、糊剂等可包含封装在脂质体中的cbd，其可以在微米范围内或更大，小至低于100nm，或中等大小，可以是单层或多层或单层和多层的混合物，可以用具有中性总电荷(两性离子)的脂质诸如hspc、用具有负净电荷的脂质诸如hspg，或用具有正净电荷的脂质形成，可以用例如胆固醇稳定，或通过掺入表面活性剂诸如例如吐温80或吐温20而边缘活化，或者可以是醇质体、甘油体和pg-脂质体，其基本制备技术是本领域技术人员已知的。此外，乳膏、悬浮液、洗剂、凝胶、糊剂等可以包含封装在乳液中的cbd，所述乳液为例如通过高剪切搅拌、高压均质化、超声或本领域已知的其它技术施加能量形成的水包油型纳米乳液或双重水包油包水乳液或者自发形成的微乳液。
[0050]
一般而言，本发明的方法采用包含cbd的局部组合物，使得组合物被局部施用于女性受试者的生殖(唤起)区(多个区)，局部施用于具有吸收性粘膜的表面，诸如例如阴道口、小阴唇、阴蒂和阴道穹窿。在一些实施方案中，组合物以cbd洗剂的形式提供，其在性活动前不久施用于女性生殖器。在优选的实施方案中，组合物以含有负载cbd的脂质体(多层、单层或其混合物)的洗剂的形式提供，其在性活动前不久施用于女性生殖器。在优选的实施方案中，含有cbd的组合物与乳胶和聚异戊二烯避孕套相容。在优选的实施方案中，含有cbd的组合物(称为vellatm)还包含脂质体，所述脂质体包含hspc、抗坏血酸、抗坏血酸钠、丙二醇、聚丙烯酸酯交联聚合物-6和水或水性缓冲液，其中脂质体以均匀的悬浮液提供。虽然它可以称为vella
tm“洗剂”，但这种组合物也可以作为润滑剂、乳膏、凝胶或本文所述的另一种类似制剂提供。
[0051]
如本文所用，术语“磷脂”或“多种磷脂”是指包含至少一个饱和或不饱和疏水脂肪酸部分和包含磷酸酯基团的亲水部分的两亲化合物。这些包括例如磷酸二鲸蜡酯、大豆磷脂酰胆碱(spc)、卵磷脂酰胆碱(epc)、氢化大豆磷脂酰胆碱(hspc)、大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、鞘磷脂、二油酰磷脂酰胆碱(dopc)、二亚油酰磷脂酰胆碱(dlpc)、二油酰磷脂酰乙醇胺(dope)、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺(dmpe)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(dppe)、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(dmpc)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(dppc)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(dspc)、二月桂酰磷脂酰胆碱(dlpc)、1-肉豆蔻酰-2-棕榈酰磷脂酰胆碱、1-棕榈酰-2-肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、1-棕榈酰磷脂酰胆碱、1-硬脂酰-2-棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰鞘磷脂、二硬脂酰鞘磷脂、大豆磷脂酰肌醇(spi)、氢化磷脂酰肌醇(hpi)、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(dmpg)、二棕榈酰磷脂酰甘油(dppg)、二硬脂酰磷脂酰甘油(dspg)、二肉豆蔻酰磷脂酸(dmpa)、二棕榈酰磷脂酸(dppa)、二肉豆蔻酰磷脂酰丝氨酸(dmps)、二棕榈酰丝氨酸(dpps)、氢化大豆磷脂酰甘油(hspg)、二油酰磷脂酰甘油(dopg)、二硬脂酰磷脂酸(dspa)及其混合物，及其盐，优选钠盐或铵盐。基于相对于组合物的总重量的重量比重量(重量/重量)，磷脂可以以1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％、10％、10.5％、11％、11.5％、12％、12.5％、13％、13.5％、14％、14.5％、15％、
15.5％、16％、16.5％、17％、17.5％、18％、18.5％、19％、19.5％、20％、20.5％、21％、21.5％、22％、22.5％、23％、23.5％、24％、24.5％或25％的水平存在。在优选的实施方案中，磷脂是spc、epc、hspc或dspc中的一种或者两种或更多种的组合，更优选地，磷脂是hspc。在某些实施方案中，脂质体成分脂质不包括胆固醇或其衍生物。在一些实施方案中，脂质由或基本上由上述磷脂或其子集组成。
[0052]
如本文所用，术语“冷冻保护剂”或“多种冷冻保护剂”或“填充剂”或“多种填充剂”是指化合物，诸如，例如甘露醇、山梨糖醇、乳糖、海藻糖、蔗糖、不同分子量的葡聚糖诸如葡聚糖40、菊粉、甘氨酸、l-精氨酸、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、随机甲基化-β-环糊精、磺丁基醚β-环糊精(sbeβ-cd)、羟丙基甲基纤维素(hpmc，羟丙甲纤维素)、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)k15、k16-18、k30或k90、柠檬酸、柠檬酸钠、泊洛沙姆188(f-68)、泊洛沙姆407(f-127)、不同脱乙酰度和不同粘度的聚乙烯醇诸如4-88和5-88级，或聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物
[0053]
如本文所用，术语“稳定剂”或“多种稳定剂”是指例如抗坏血酸，抗坏血酸盐诸如抗坏血酸钠或抗坏血酸钾，柠檬酸，柠檬酸盐诸如例如柠檬酸钠或柠檬酸钾，乙二胺四乙酸(edta)，edta盐诸如edta二钠、edta二钾、edta三钠、edta四钠或edta钙二钠，羟乙基乙二胺三乙酸(hedta)、hedta三钠，二亚乙基三胺五乙酸(dtpa)，乙二胺-n，n'-二琥珀酸(edds)、edds三钠，dtpa五钠盐(二亚乙基三胺五乙酸五钠)，甲基甘氨酸二乙酸，二羧甲基丙氨酸三钠，d-葡萄糖酸-1,5-内酯、葡萄糖酸及其盐诸如葡萄糖酸钠或葡萄糖酸钾或葡萄糖酸钙，亚氨基二琥珀酸四钠盐(亚氨基二琥珀酸四钠)，α-生育酚，α-生育酚乙酸酯，抗坏血酸棕榈酸酯，抗坏血酸硬脂酸酯，丁基化羟基甲苯(bht)或丁基化羟基茴香醚(bha)。
[0054]
如本文所用，术语“水混溶性溶剂”、“多种水混溶性溶剂”、“水溶性溶剂”或“多种水溶性溶剂”是指化合物，诸如，例如乙基醇(乙醇)，叔丁基醇(叔丁醇(t-butanol)、叔丁醇(tert-butanol)或tba)，不同分子量的聚乙二醇(polyethylene glycol)(peg或聚乙二醇(macrogol))，诸如peg 300、peg 400、peg 600、peg 1500，甘油，二甘醇单乙醚(二甘醇乙醚或2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇)，三醋精(triacetin)(甘油三乙酸酯(glycerin triacetate))和丙二醇(pg)，所述溶剂可以单独使用或作为两种或更多种溶剂的组合使用，其中水混溶性溶剂基于相对于制剂的总重量的重量比重量(重量/重量)包含6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％、10％、10.5％、11％、11.5％、12％、12.5％、13％、13.5％、14％、14.5％、15％、15.5％、16％、16.5％、17％、17.5％、18％、18.5％、19％、19.5％或20％。一般而言，本发明的组合物包含不超过20％的pg、不超过20％的甘油，以及当pg和甘油两者都存在时不超过20％的pg和甘油。优选地，本发明的组合物含有6-20％、8-18％、6-16％、6-14％、8-16％、8-14％或8-12％的pg。同样，本发明的组合物含有6-20％、8-18％、6-16％、6-14％、8-16％、8-14％或8-12％的甘油。
[0055]
如本文所用，术语“抗微生物剂(antimicrobial agent)”或“多种抗微生物剂(antimicrobial agents)”或“抗微生物剂(antimicrobial)”或“多种抗微生物剂(antimicrobials)”或“防腐剂”或“多种防腐剂”是指抑制微生物生长或杀死微生物的物质，无论是抗菌剂和/或抗真菌剂以及是否水溶性和/或不溶性，诸如，例如羟基苯甲酸甲酯(methyl paraben)(羟基苯甲酸甲酯(methylparaben))、羟基苯甲酸乙酯(ethyl paraben)
(羟基苯甲酸乙酯(ethylparaben))、羟基苯甲酸丙酯(propyl paraben)(羟基苯甲酸丙酯(propylparaben))、羟基苯甲酸丁酯(butyl paraben)(羟基苯甲酸丁酯(butylparaben))和羟基苯甲酸庚酯(heptyl paraben)(羟基苯甲酸庚酯(heptyl paraben))、苯甲酸和苯甲酸盐诸如苯甲酸钠、脱氢乙酸和脱氢乙酸钠、山梨酸及其盐诸如山梨酸钠、水杨酸及其盐诸如水杨酸钠、对茴香酸、辛酰异羟肟酸、辛酸及其盐诸如癸酸钠、乙酰丙酸及其盐诸如乙酰丙酸钠、十一碳烯(10-十一碳烯)酸及其盐诸如十一碳烯酸钠、丁子香酚、薄荷醇、1,2-戊二醇、1,2-己二醇、1,2-辛二醇、1,2-癸二醇、乙基己基甘油、甘油癸酸酯、甘油辛酸酯、甘油十一碳烯酸酯、苯乙醇和苯丙醇，或者可以包含在植物提取物中，诸如，例如迷迭香提取物中发现的迷迭香酸和鼠尾草酸。无论是单独使用还是作为两种或更多种抗微生物剂的共混物使用，抗微生物剂将以随药剂不同而不同的浓度使用，并将以有机相或水相被引入制剂中，所有这些都是本领域技术人员已知的。
[0056]
如本文所用，术语“增稠剂(thickener)”或“增稠剂(thickening agent)”是指提高粘度并且可能需要或可能不需要ph调节或添加盐(离子)以产生粘度增加的物质，无论是胶凝的还是非胶凝的。“增稠剂(thickener)”或“增稠剂(thickening agent)”的实例是交联的聚丙烯酸聚合物，诸如71g、940、971p、974p、980、981、5984ep、etd 2020、ultrez 10、pemulen
tm
tr-1和tr-2 nf聚合物；丙烯酸羟乙酯/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物；聚丙烯酸酯交联聚合物-6；丙烯酸钠/丙烯酰基二甲基牛磺酸盐/二甲基丙烯酰胺交联聚合物；平均分子量为约8000-13000、50000-75000、450000-500000或一百万或更多da的透明质酸；约3cp、4cp、5cp、15cp、50cp(40-60cp)、100cp(80-120cp)、200-300cp、500-1000cp、1000-2000cp、4000cp的2％水溶液粘度等级的羟丙基甲基纤维素(hpmc、羟丙甲纤维素、取代类型2910、2208或2906)，甲基纤维素，100cp、50-150cp的5％水溶液粘度等级、200-300cp、800-1500cp、约2000cp、约3400cp或5000cp的在20℃下的2％水溶液粘度等级的羟乙基纤维素，乙基纤维素，羟丙基纤维素，还有树胶，诸如黄原胶、刺槐豆胶、瓜尔胶、褐藻胶，以及琼脂胶、果胶、κ-角叉菜胶、ι-角叉菜胶，以及淀粉诸如马铃薯淀粉、玉米(玉蜀黍)淀粉、小麦淀粉或豌豆淀粉。一些增稠剂是多功能物质，并且在某些组合物中，增稠剂可以用作抗结块剂和/或润滑剂，和/或保湿剂。如本文所用，术语“润滑剂”可指增稠剂或其可指非增稠剂的物质，例如可指月桂酸及其盐诸如月桂酸钠，或肉豆蔻酸异丙酯。
[0057]
如本文所用，术语大麻二酚(cbd)是指从工业大麻或从植物大麻(cannabis sativa)和印度大麻(cannabis indica)的不同品系和化学变种产生的cbd，或是指通过使用酵母或其它利用生物技术的方法、通过化学合成、通过这些方法的组合或通过任何其它方法产生的cbd。cbd可以作为与其他植物衍生材料诸如萜类、黄酮类等的混合物从植物中分离出来，或者cbd可以是纯化的物质，并且可以是无定形的或以一种或多种不同的结晶状态(多晶型物)存在。在优选的实施方案中，cbd来源于大麻并且包含小于0.3％的thc，或者cbd来源于大麻并且包含小于0.2％的thc。该组合物可以在性活动前1-60分钟，或在性活动前10-60分钟，或5-30分钟，或10-30分钟，优选5-40分钟，更优选15-20分钟，或15-40分钟施用。在一些实施方案中，施用含有cbd的组合物后的偏移时间为0.5-5小时，优选1-3小时，更优选1-2小时。
[0058]
一般而言，每次施用cbd的总量为5mg至1000mg cbd，可能为约5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、
24mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg的cbd，优选10-100mg cbd，更优选20-40mg cbd，最优选20mg。含有cbd的组合物可以多次施用，总剂量可以是受试者特定的。
[0059]
在一些实施方案中，组合物中cbd的浓度为1mg/ml至40mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、11mg/ml、12mg/ml、13mg/ml、14mg/ml、15mg/ml、16mg/ml、17mg/ml、18mg/ml、19mg/ml、20mg/ml、21mg/ml、22mg/ml、23mg/ml、24mg/ml、25mg/ml、26mg/ml、27mg/ml、28mg/ml、29mg/ml、30mg/ml、31mg/ml、32mg/ml、33mg/ml、34mg/ml、35mg/ml、36mg/ml、37mg/ml、38mg/ml、39mg/ml或40mg/ml，优选5mg/ml至20mg/ml，优选7.5mg/ml至12.5mg/ml，更优选10mg/ml。供选择地，制剂中cbd的浓度可以是1mg/g、2mg/g、3mg/g、4mg/g、5mg/g、6mg/g、7mg/g、8mg/g、9mg/g、10mg/g、11mg/g、12mg/g、13mg/g、14mg/g、15mg/g、16mg/g、17mg/g、18mg/g、19mg/g、20mg/g、21mg/g、22mg/g、23mg/g、24mg/g、25mg/g、26mg/g、27mg/g、28mg/g、29mg/g、30mg/g、31mg/g、32mg/g、33mg/g、34mg/g、35mg/g、36mg/g、37mg/g、38mg/g、39mg/g或40mg/g，优选5mg/g至20mg/g，优选7.5mg/g至12.5mg/g，更优选10mg/g。供选择地，cbd可以相对于磷脂的重量与重量(重量/重量)比为1/20、1/19、1/18、1/17、1/16、1/15、1/14、1/13、1/12、1/11、1/10、1/9、1/8、1/7、1/6或1/5。
[0060]
如本文所用，术语“施用”或“施加”或“给药”或“给予”是指将一定量的组合物放置或涂抹或摩擦至女性受试者的生殖区(多个生殖区)，诸如外生殖器上或周围，例如，吸收性粘膜上，所述吸收性粘膜包括以下中的一种或多种：阴道口、外阴、小阴唇、阴蒂和阴道穹窿。
[0061]
术语“性活动”是指与伴侣性交或其他刺激，或在有或没有伴侣的情况下，以及在有或没有振动器的帮助下手淫。
[0062]
本发明的制剂可以通过多种方法制备，包括在以下实施例和权利要求中描述的那些。
[0063]
本公开内容通过引用并入在先提交的第62/932,754；62/932,762；和62/972,288号美国临时专利申请，其描述了本发明组合物的制备方法和供选择的用途。如果在先申请与本公开内容之间有任何不一致，则后者取代在先申请。
[0064]
以下示例并非旨在限制。根据本公开内容，本领域技术人员将理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以对具体材料和所公开的内容进行许多改变，并且仍然获得相同或相似的结果。
实施例
[0065]
实施例1.负载cbd的脂质体洗剂的制备
[0066]
通过在磁力搅拌下在80-90℃的水浴中加热，将氢化大豆磷脂酰胆碱(10.8克)和cbd(1.2克)溶解在丙二醇(12ml)中。在顶部搅拌下，在约30秒内将该溶液添加至在65℃水浴中预热的抗坏血酸(50mg)和抗坏血酸钠(500mg)在100ml去离子水中的溶液中以形成白色悬浮液。将悬浮液在65℃浴温下搅拌约30分钟，然后在继续搅拌下从加热中取出。在继续搅拌下，向温热的悬浮液中添加300mg(0.25％重量/重量)聚丙烯酸酯交联聚合物-6以形成白色洗剂。
[0067]
实施例2.利用综合性功能问卷对在家女性的研究
[0068]
患有继发于ssri治疗的性功能障碍的年龄在24-33岁的六名女性志愿者参与了一
项利用本发明的在家中的性反应研究。她们接受了四剂与实施例1中描述的洗剂相同或非常相似的本发明组合物。在伴侣或自我刺激前20分钟，将每一剂用手施用至小阴唇(内唇)、外阴(阴道外侧和小阴唇内侧)和阴蒂。每个参与者以每天不超过一次的间隔使用本发明进行4次尝试，并且所有4次尝试均在4周内完成。完成4期后，志愿者完成了一份在线问卷，问卷的结构包括女性性功能指数(rosen)的要素，并检查了欲望/兴趣、唤起、性高潮、整体性满意度和任何对本发明及其对她们的性功能的影响的个人观点。还记录了不利事件的报告。问卷在附录a中举例说明。
[0069]
附录a：manna
tm
女性性反应问卷2019
[0070]
1.在过去4周内，当您使用研究产品时，您如何评价您的性欲或兴趣水平(程度)？
[0071]
a.比平时高
[0072]
b.像平时一样
[0073]
c.比平时少
[0074]
2.在过去4周内，当您使用研究产品时，您在性活动期间变得润滑(“湿润”)的频率如何？
[0075]
a.比平时更频繁
[0076]
b.像平时一样
[0077]
c.比平时少
[0078]
3.在过去4周内，当您使用研究产品时，您多久保持一次润滑(“湿润”)直到完成性活动？
[0079]
a.比平时更频繁
[0080]
b.像平时一样
[0081]
c.比平时少
[0082]
4.在过去4周内，当您使用研究产品并进行性刺激时，您达到性高潮(性高潮)的频率是多少？
[0083]
a.比平时更频繁/大多数时间或一直
[0084]
b.像平时一样
[0085]
c.比平时少
[0086]
5.在过去4周内，当您使用研究产品并进行性刺激时，达到您的性高潮的容易程度：
[0087]
a.更容易
[0088]
b.像平时一样
[0089]
c.更难
[0090]
6.在过去4周内，当您使用研究产品并进行性刺激时，您的性高潮强度是：
[0091]
a.更强烈
[0092]
b.像平时一样
[0093]
c.更不强烈
[0094]
7.在过去4周内，当您使用研究产品时，您对自己在性活动或性交过程中达到性高潮(性高潮)的能力满意度如何？
[0095]
a.比平时更满意
[0096]
b.像平时一样满意
[0097]
c.比平时更不满意
[0098]
8.在过去4周内，您对整体性生活的满意度如何？
[0099]
a.比平时更满意
[0100]
b.像平时一样满意
[0101]
c.比平时更不满意
[0102]
9.使用vella
tm
后，您之前的性功能恢复的百分比是多少？
[0103]
a.100％
[0104]
b.75％
[0105]
c.50％
[0106]
d.25％
[0107]
e.无
[0108]
实施例3.利用综合性功能问卷对在家女性的研究—实施例2中描述的研究的汇总反应
[0109]
将实施例2中提到的所有6名参与者完成的问卷中的反应合并分组为欲望(问题1)、唤起(问题2和3)和性高潮(问题4、5、6和7)的域。每个类别的汇总结果是：6名参与者中有1名或17％报告了欲望增加；6名参与者中有5名或83％报告了唤起－润滑频率和/或容易度增加；6名参与者中有6名或100％报告了性高潮－频率、容易度、强度和/或满意度。然而，有一个人仅仅在性高潮强度得分上呈阳性，被归类为无反应者。总的来说(有反应者和无反应者)，83％报告性高潮频率增加，67％报告性高潮容易度增加，50％报告性高潮强度增加，83％报告满意度增加。另外，5/6报告ssri前性功能有所恢复，其中5名有反应者表示ssri前性功能有25％至75％的恢复，中位数为75％。
[0110]
实施例4.在家中自我报告的对服用舍曲林治疗抑郁症的27岁女性性功能的影响。
[0111]
参与者是实施例2中提到的6名志愿者之一，并且按照其中所述进行研究。她在接受舍曲林治疗后2周内抱怨性功能障碍，特别是性快感缺失。
[0112]
她报告了以下积极结果：
[0113]
1.在4周内，当她使用本发明时，她在性活动期间更频繁地变得润滑(“湿润”)；
[0114]
2.在过去4周内，当她使用本发明时，她在性活动期间更频繁地保持润滑(“湿润”)；
[0115]
3.在过去4周内，当她使用本发明并进行性刺激时，她比平时更频繁/大部分时间达到性高潮(性高潮)；
[0116]
4.在过去4周内，当她使用本发明并进行性刺激时，她体会到比平时更容易达到性高潮；
[0117]
5.在过去4周内，当她使用本发明时，对自己在性活动或性交中达到性高潮(性高潮)的能力比平时更满意；
[0118]
6.在过去4周内，她报告使用该产品后，她恢复了75％的治疗前性功能；
[0119]
7.无不利事件报告。
[0120]
以下是她自我报告的见证：
[0121]“我最近在处理一些创伤时服用了[ssri]药物。我的医生和几个朋友都告诉我，这
可能会影响我的性欲，以及我的性高潮能力。在服用处方ssri的两周内，我突然失去了性高潮的能力，这在以前从来都不是问题。一定，每次我使用vella，我都能轻松并且愉快地达到性高潮。vella让我能够照顾好自己的精神健康并继续服用所需的药物，同时又不会牺牲我的性健康和快感。我会向任何处理类似问题的人推荐vella作为使用的首选产品。vella不仅改善性高潮的容易度，而且还让她们感觉更持久、更强烈”。
[0122]
实施例5.在家中自我报告的对服用舍曲林治疗抑郁症的28岁女性性功能的影响。
[0123]
参与者是实施例2中提到的6名志愿者之一，并且按照其中所述进行研究。在接受舍曲林(zoloft)治疗后，她抱怨性功能障碍，特别是性欲下降和性高潮困难。
[0124]
她报告了以下积极成果：
[0125]
1.在过去4周内，当她使用研究产品时，她报告了高于平时的性欲或兴趣水平(程度)；
[0126]
2.在4周内，当她使用本发明时，她在性活动期间更频繁地变得润滑(“湿润”)；
[0127]
3.在过去4周内，当她使用本发明时，她在性活动期间更频繁地保持润滑(“湿润”)；
[0128]
4.在过去4周内，当她使用本发明并进行性刺激时，她比平时更频繁/大部分时间达到性高潮(性高潮)；
[0129]
5.在过去4周内，当她使用本发明并进行性刺激时，她体会到比平时更容易达到性高潮；
[0130]
6.在过去4周内，当她使用研究产品并进行性刺激时，她体会到更强烈的性高潮；
[0131]
7.在过去4周内，当她使用本发明时，她对自己在性活动或性交期间达到性高潮(性高潮)的能力比平时更满意；
[0132]
8.在过去4周内，她报告使用该产品后，她恢复了75％的治疗前性功能；
[0133]
9.无不利事件报告。
[0134]
以下是她自我报告的见证：
[0135]“vella恢复了我开始服用抗抑郁剂时失去的性欲。以前，我觉得使用抗抑郁剂我必须在我的精神健康和我的性健康之间做出选择，而vella给了我同时拥有两者的机会。我不再需要为了我的精神健康而牺牲我的性生活，反之亦然。vella不仅增加了我的性欲，而且使我的性高潮更容易达到，并且无疑增加了它们的强度。我在使用vella时的性高潮实际上比我开始服用抗抑郁剂之前的性高潮更好。vella增加了我的性欲，远远超出了我的预期，知道我在照顾好精神健康的同时仍然可以过正常的性生活，真是令人欣慰。”[0136]
实施例6.在家中自我报告的对服用舍曲林治疗抑郁症的25岁女性性功能的影响。
[0137]
参与者是实施例2中提到的6名志愿者之一，并且按照其中所述进行研究。她在早年接受舍曲林治疗后抱怨性功能障碍。
[0138]
她报告了以下积极成果：
[0139]
1.在4周内，当她使用本发明时，她在性活动期间更频繁地变得润滑(“湿润”)；
[0140]
2.在过去4周内，当她使用本发明时，她在性活动期间更频繁地保持润滑(“湿润”)；
[0141]
3.在过去4周内，当她使用本发明并进行性刺激时，她比平时更频繁/大部分时间达到性高潮(性高潮)；
[0142]
4.在过去4周内，当她使用本发明并进行性刺激时，她体会到比平时更容易达到性高潮；
[0143]
5.在过去4周内，当她使用本发明时，她对自己在性活动或性交期间达到性高潮(性高潮)的能力比平时更满意；
[0144]
6.在过去4周内，她报告使用该产品后，她恢复了50％的治疗前性功能；
[0145]
7.无不利事件报告。
[0146]
以下是她自我报告的见证：
[0147]“vella给了我一个选择，我原以为由于我的ssri，要达到生理唤起会有一生的困难。我不必改变帮助我轻松克服抑郁和焦虑的日常障碍的药物的剂量，我能够在不牺牲精神健康的情况下与自己或伴侣保持亲密关系。我发现通过使用vella
tm
更容易引起生理唤起，其帮助我比平时更快地达到性高潮！过去，经常需要很长时间才能达到性高潮(即使使用现在市场上的cbd润滑剂，许多人声称用户通过使用它会体会到容易的性高潮。)然而，vella被软组织的吸收促进了生理唤起，这与我以前使用过的任何东西都不一样。我肯定会向朋友推荐vella，尤其是向任何因使用ssri而与生理唤起作斗争的朋友推荐vella。作为一个已经服用ssri好几年的人，vella在我的性健康方面做出了巨大的改变。我的任何已经开始服用ssri并对副作用感到沮丧的朋友”。
[0148]
实施例7.在家中自我报告的对服用舍曲林治疗抑郁症的32岁女性性功能的影响。
[0149]
参与者是实施例2中提到的6名志愿者之一，并且按照其中所述进行研究。她抱怨性功能障碍，特别是在接受舍曲林(zoloft)治疗后。
[0150]
她报告了以下积极成果：
[0151]
1.在过去4周内，当她使用本发明并进行性刺激时，她比平时更频繁/大部分时间达到性高潮(性高潮)；
[0152]
2.在过去4周内，当她使用本发明并进行性刺激时，她体会到比平时更容易达到性高潮；
[0153]
3.在过去4周内，当她使用本发明时，她对自己在性活动或性交期间达到性高潮(性高潮)的能力比平时更满意；
[0154]
4.在过去4周内，她报告使用该产品后，她恢复了50％的治疗前性功能；
[0155]
5.无不利事件报告。
[0156]
实施例8.在家中自我报告的对服用西酞普兰治疗抑郁症的33岁女性性功能的影响。
[0157]
参与者是实施例2中提到的6名志愿者之一，并且按照其中所述进行研究。她抱怨继发于西酞普兰治疗的性功能障碍。在开始治疗之前，她没有性活跃。
[0158]
她报告了以下积极成果：
[0159]
1.在4周内，当她使用本发明时，她在性活动期间更频繁地变得润滑(“湿润”)；
[0160]
2.在过去4周内，当她使用研究产品并进行性刺激时，她体会到更强烈的性高潮；
[0161]
3.无不利事件报告。
[0162]
实施例9.在家中自我报告的cbd酊剂对舍曲林治疗性快感缺失的27岁女性性功能的影响
[0163]
实施例4中的27岁女性经历了两周无大麻素或大麻暴露的清洗期。然后，她在性活
动之前以每剂约20毫克的cbd口服酊剂重复了为期4周的研究。来自研究问卷结束的后续结果表明，欲望或唤起域没有变化，并且持续存在性快感缺失。
[0164]
实施例10.负载thc的脂质体洗剂的制备
[0165]
通过在磁力搅拌下在80-90℃的水浴中加热，将氢化大豆磷脂酰胆碱(5.61克)和已知纯度相当于623.8毫克thc的thc提取物溶解在丙二醇(7.4ml)中。在顶部搅拌下，将该溶液添加至在65℃水浴中预热的抗坏血酸(26mg)和抗坏血酸钠(260mg)在51.7ml去离子水中的溶液中以形成白色悬浮液。将悬浮液在65℃浴温下搅拌约30分钟，并加入62.3mg(0.1％重量/重量)聚丙烯酸酯交联聚合物-6。然后将所得混合物从热源中取出，并在持续搅拌下冷却至环境温度。
[0166]
实施例11.在家中自我报告的thc脂质体洗剂对服用抗抑郁剂的绝经前女性性功能的影响
[0167]
实施例2中描述的受试者经历两周的清洗期，随后利用与实施例10中所述制备的cbd版本相同的方法对脂质体thc进行相同的4周试验。在4周结束时，两名受试者报告欲望、唤起或性高潮没有变化。另外，两名受试者均未报告任何精神活动或thc中毒(“高”)。
技术特征：1.一种治疗由先前给予女性受试者的一种或多种抗抑郁剂引起的女性性功能障碍的方法，所述方法包括局部施用包含cbd的组合物(“含有cbd的组合物”)，所述组合物被施用至女性受试者的生殖(唤起)区(多个区)的粘膜表面，其中所述组合物在性活动之前以一定量和在一段时间内施用，使得受试者的性功能障碍在性活动期间被改善。2.权利要求1所述的方法，其中所述局部组合物被配制成洗剂、软膏、乳膏、悬浮液、糊剂、凝胶、香膏、酊剂、乳剂、血清，其中任何一种被施用于女性生殖器。3.权利要求1所述的方法，其中所述生殖区包括具有吸收性粘膜的生殖器，其包括以下中的一种或多种：阴道口、外阴、小阴唇、阴蒂和阴道穹窿。4.权利要求1所述的方法，其中所述引起性功能障碍的抗抑郁剂选自ssri、snri、三环抗抑郁剂和四环抑郁剂。5.权利要求4所述的方法，其中a)所述ssri选自舍曲林、西酞普兰、氟西汀、依他普仑、帕罗西汀、氟伏沙明、度洛西汀、文拉法辛和去甲文拉法辛；b)snri选自度洛西汀、文拉法辛、去甲文拉法辛、米那普仑和左米那普仑；c)三环抗抑郁剂选自氯米帕明、曲米帕明、阿米替林、地西帕明、丙咪嗪、洛非帕明、多虑平、去甲替林、阿莫沙平和普罗替林；和/或四环抗抑郁剂选自马普替林和米氮平。6.权利要求1所述的方法，其中所述女性受试者是人并且已被诊断患有选自以下的一种或多种障碍或病症：重度抑郁障碍(mdd)、持续性抑郁障碍或心境恶劣、忧郁性抑郁、焦虑障碍(例如，广泛性焦虑障碍(gad)和社交焦虑障碍(sad))、注意力缺陷多动障碍(adhd)、强迫障碍(ocd)、神经性贪食症(暴食症)、恐慌障碍、经前烦躁障碍、绝经相关的血管舒缩症状、纤维肌痛、神经性疼痛、创伤后应激障碍(ptsd)、糖尿病周围神经病变(dpn)和化疗引起的神经病变。7.权利要求1所述的方法，其中所述女性性功能障碍的特征在于以下特征中的一种或多种：难以实现唤起和/或润滑不足、难以实现和保持充血以及难以实现和保持润滑。8.权利要求1所述的方法，其中所述女性性功能障碍的特征在于以下特征中的一种或多种：难以实现性高潮、性高潮强度低或性快感缺失。9.权利要求1所述的方法，其中所述女性性功能障碍的特征在于缺乏性欲或性兴趣。10.权利要求1所述的方法，其中所述女性受试者是绝经前的。11.权利要求1所述的方法，其中所述女性受试者是绝经后的。12.权利要求1所述的方法，其中所述受试者先前已经用一种或多种以下治疗方法治疗，但没有令人满意地响应一种或多种以下治疗方法：(1)改变服用抗抑郁剂药物的时间，(2)休药期，(3)减少药物剂量，(4)改用或增加米氮平，(5)改用或增加安非他酮，(6)增加磷酸二酯酶抑制剂(例如伐地那非、阿伐那非和乌地那非)，(9)局部睾酮，(7)金刚烷胺，(8)育亨宾，(9)改用或增加曲唑酮，(10)兴奋剂诸如哌醋甲酯，(11)行为疗法，(12)膳食补充剂，例如藏红花，以及(13)针灸。13.权利要求1所述的方法，其中所述女性受试者进一步用一种或多种以下治疗方法治疗：(1)改变服用抗抑郁剂药物的时间，(2)休药期，(3)减少药物剂量，(4)改用或增加米氮平，(5)改用或增加安非他酮，(6)增加磷酸二酯酶抑制剂(例如伐地那非、阿伐那非和乌地那非)，(9)局部睾酮，(7)金刚烷胺，(8)育亨宾，(9)改用或增加曲唑酮，(10)兴奋剂诸如哌醋甲酯，(11)行为疗法，(12)膳食补充剂，例如藏红花，以及(13)针灸。
14.权利要求1所述的方法，其中性功能障碍的改善由以下参数之一或两者表现：i.阴道和阴蒂平滑肌松弛；和ii.阴道和阴蒂血流量增加。15.权利要求1所述的方法，其中性功能障碍的改善由以下主观自我报告的结果中的一种或多种表现，包括：iii.“性活动期间润滑/湿润增加”；iv.“更频繁地达到性高潮”；v.“更轻松或实现性高潮”；vi.“更满意”；vii.“更高水平的性欲”；和viii.“性活动期间疼痛减少”。16.权利要求1所述的方法，其中所施用的cbd总量为5mg至1000mg cbd，优选10-100mg cbd，更优选20-40mg cbd。17.权利要求1所述的方法，其中所述组合物在性活动前1-60分钟，优选5-40分钟，更优选15-20分钟被施用。18.权利要求1所述的方法，其中所述含有cbd的组合物在性活动前5-30分钟被施用。19.权利要求1所述的方法，其中cbd是大麻衍生的和/或含有少于0.3重量％的thc。20.权利要求1所述的方法，其中所述含有cbd的组合物以一次使用的容器提供。21.权利要求1所述的方法，其中所述含有cbd的组合物还包含防腐剂(多种防腐剂)并且以多次使用的容器提供。22.权利要求1所述的方法，其中组合物中cbd的浓度为1mg/ml至40mg/ml，优选5mg/ml至20mg/ml，更优选10mg/ml。23.权利要求1所述的方法，其中所述受试者患有选自(1)性兴趣/唤起障碍(siad)和(2)女性性高潮障碍的障碍。24.权利要求23所述的方法，其中所述受试者在已经用所述含有cbd的组合物治疗3-6个月时，报告如fsfi测量的唤起和/或性高潮改善，其中性兴趣/唤起域中的改善为1-2个点，并且在fsfi的性高潮域中的改善为1-2个点。25.权利要求1所述的方法，其中在施用含有cbd的组合物之后的偏移时间为0.5-5小时，优选1-3小时，更优选1-2小时。26.权利要求1所述的方法，其中将5型磷酸二酯酶(pde-5)抑制剂(例如，西地那非、他达拉非、伐地那非、阿伐那非、乌地那非)添加到含有cbd的组合物中。27.权利要求1所述的方法，其中将另一种直接平滑肌松弛剂(前列腺素e1、罂粟碱、米诺地尔)添加到含有cbd的组合物中。28.权利要求1所述的方法，其中：将a)α-阻断剂(例如，酚妥拉明)；b)氟班色林和/或c)布雷默浪丹添加到含有cbd的组合物中以增强性欲。29.权利要求1所述的方法，其中在施用含有cbd的组合物之前、同时或之后用口服给予或与含有cbd的组合物类似地局部给予的pde-5抑制剂另外治疗受试者。30.权利要求1所述的方法，其中所述受试者先前用诱发性功能障碍的抗抑郁剂治疗过，并且尽管停止所述抗抑郁剂治疗，受试者仍具有持续的性功能障碍。
技术总结本发明涉及用于在治疗由抗抑郁剂包括例如选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)、血清素/去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)和其他抗抑郁剂引起的女性性功能障碍中局部使用的含有大麻和/或大麻衍生的大麻二酚(CBD)的组合物和方法。和方法。
技术研发人员：M
受保护的技术使用者：维拉生物科技有限公司
技术研发日：2021.03.12
技术公布日：2022/11/1
