本发明涉及药物晶型，尤其是涉及一种米诺地尔乳酸盐晶型及其制备方法和应用。
背景技术：
1、通过晶体工程学手段对药物活性成分进行晶型改造，获得更适宜生产、理化性质更优、生物活性更好的优势晶型，是药物研发的新“捷径”。药物成盐是药物晶型改造的方式之一，与形成共晶或溶剂化物等改造手段相比，药物成盐要求各成盐试剂均有可离子化的位点且其离子电性相异，所形成离子键的相互作用强度远大于氢键等非共价相互作用。由此可见，药物成盐可以改变药物活性成分的质子化状态，对药物分子的空间排布产生巨大影响，进一步使药物的理化性质，如溶解性、稳定性、药动学等参数发生变化，改变药物与靶点的结合方式，影响药物与靶点相互作用的强度和选择性，使治疗效果发生显著变化。
2、米诺地尔的化学名为6-(1-哌啶基)-2,4-嘧啶二胺-3-氧化物，分子式为c9h15n5o，结构式如下：
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4、米诺地尔内服可治疗高血压，外用则能有效治疗脱发。米诺地尔通过改善头皮的局部血液循环，刺激毛囊细胞的增殖分化，从而起到促进毛发生长的作用。米诺地尔为水难溶性药物，限制了其在水溶性制剂中的应用。市售的米诺地尔外用制剂多为酊剂，通常存在诸多副作用，如过敏、瘙痒、皮肤潮红、下肢水肿、心跳加快等。
5、中国专利cn113336710a公开了一种用于治疗脱发的米诺地尔-3-甲氧基苯甲酸盐晶型及其制备方法，该米诺地尔-3-甲氧基苯甲酸盐晶型由2个米诺地尔阳离子和2个3-甲氧基苯甲酸阴离子通过离子键相互作用结合生成；晶体结构属于单斜晶系，该晶型在衍射角2θ=7.025°、8.006°、11.168°、18.001°、20.001°、22.170°、22.780°处有粉末衍射峰。该米诺地尔晶型的治疗效果优于原药，也一定程度改善了溶解性。不过在制备过程中，使用3-甲氧基苯甲酸时刺激性较大。
6、目前米诺地尔的新晶型仍比较匮乏，本发明采用乳酸对米诺地尔进行晶型改造，乳酸结构式如下：
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8、本发明将米诺地尔制成米诺地尔乳酸盐的特定晶型，该晶型可以显著提高其水溶性、稳定性和渗透性。
技术实现思路
1、本发明的目的是提供一种米诺地尔乳酸盐晶型及其制备方法和应用，本发明的米诺地尔乳酸盐晶型的基本结构单元由1个米诺地尔阳离子和1个乳酸阴离子通过离子键相互作用结合生成，可提高溶解性，并显著提高固体稳定性与溶液稳定性、水溶液的渗透性。
2、为实现上述发明目的，本发明技术方案如下：
3、一方面，本发明提供一种米诺地尔乳酸盐晶型，在衍射角2θ=6.505°、15.67°、18.805°、23.189°、10.165°、19.425°、20.779°、25.657°和30.449°处有xrpd特征峰，所述衍射角2θ值的误差范围为-0.30°~0.30°。
4、优选地，所述米诺地尔乳酸盐晶型在衍射角2θ=6.505°、15.67°、18.805°和23.189°处有主要峰，所述主要峰的相对强度为30%-100%；在衍射角2θ=10.165°、19.425°、20.779°、25.657°和30.449°处有次要峰，所述次要峰的相对强度为10%-30%。
5、进一步优选地，所述米诺地尔乳酸盐晶型还具有选自衍射角2θ=12.88°、15.013°、16.923°、20.275°、26.839°、27.606°、31.496°、32.305°、33.256°中的至少一个其他衍射峰。
6、更进一步优选地，所述其他衍射峰的相对强度小于10%。
7、更进一步优选地，所述米诺地尔乳酸盐晶型，在衍射角2θ=6.505°、15.67°、18.805°、23.189°、10.165°、19.425°、20.779°、25.657°、30.449°、12.88°、15.013°、16.923°、20.275°、26.839°、27.606°、31.496°、32.305°和33.256°处有xrpd特征峰。
8、优选地，所述米诺地尔乳酸盐晶型具有基本如图2所示的示差扫描量热法(dsc)图。
9、优选地，所述米诺地尔乳酸盐晶型具有基本如图3所示的热解重量分析(tga)图。
10、优选地，所述米诺地尔乳酸盐晶型的核磁共振氢谱（1h-nmr）具有基本如图4所示的化学环境。
11、另一方面，本发明提供上述米诺地尔乳酸盐晶型的制备方法，包括以下步骤：将米诺地尔、乳酸与溶剂1混合，使固体溶清，添加溶剂2使固体析出，分离固体得所述米诺地尔乳酸盐晶型；
12、其中，所述溶剂1选自丙酮、乙醇、异丙醇、中的甲醇、1,4-二氧六环、四氢呋喃、n,n-二甲基酰胺至少一种，所述溶剂2为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、正庚烷、乙腈中的至少一种。
13、优选地，所述米诺地尔和乳酸的摩尔比为1:1-2。
14、优选地，所述使固体溶清的温度为20-30℃，进一步优选为25℃。
15、作为本发明的一个具体实施例，所述米诺地尔乳酸盐晶型的制备方法包括以下步骤：将米诺地尔、乳酸与溶剂1混合，25℃下超声处理或者磁力搅拌，使固体溶清，边搅拌边添加溶剂2，室温下磁力搅拌1-2h或者过夜，使固体析出，分离固体得所述米诺地尔乳酸盐晶型。
16、另一方面，本发明提供上述米诺地尔乳酸盐晶型的制备方法，包括以下步骤：将米诺地尔、乳酸与溶剂混合，反应，析出固体，分离固体得所述米诺地尔乳酸盐晶型；
17、其中，所述溶剂选自丙酮、乙酸乙酯、乙腈、异丙醇乙酸异丙酯、甲基乙基酮中的至少一种。
18、优选地，所述米诺地尔和乳酸的摩尔比为1:1-2。
19、最后，本发明提供上述米诺地尔乳酸盐晶型在制备治疗脱发药物中的应用。
20、本发明的有益效果为：
21、本发明制备的特定米诺地尔乳酸盐晶型溶解度提高，固体稳定性与溶液稳定性均具有显著提高，同时还提高了米诺地尔乳酸盐水溶液的渗透性。
1.一种米诺地尔乳酸盐晶型，其特征在于，所述米诺地尔乳酸盐晶型在衍射角2θ=6.505°、15.67°、18.805°、23.189°、10.165°、19.425°、20.779°、25.657°和30.449°处有xrpd特征峰，所述衍射角2θ值的误差范围为-0.30°~0.30°。
2.根据权利要求1所述的米诺地尔乳酸盐晶型，其特征在于，所述米诺地尔乳酸盐晶型在衍射角2θ=6.505°、15.67°、18.805°和23.189°处有主要峰，所述主要峰的相对强度为30%-100%；在衍射角2θ=10.165°、19.425°、20.779°、25.657°和30.449°处有次要峰，所述次要峰的相对强度为10%-30%。
3.根据权利要求1或2所述的米诺地尔乳酸盐晶型，其特征在于，所述米诺地尔乳酸盐晶型还具有选自衍射角2θ=12.88°、15.013°、16.923°、20.275°、26.839°、27.606°、31.496°、32.305°、33.256°中的至少一个其他衍射峰。
4.根据权利要求3所述的米诺地尔乳酸盐晶型，其特征在于，所述其他衍射峰的相对强度小于10%。
5.根据权利要求4所述的米诺地尔乳酸盐晶型，其特征在于，所述米诺地尔乳酸盐晶型在衍射角2θ=6.505°、15.67°、18.805°、23.189°、10.165°、19.425°、20.779°、25.657°、30.449°、12.88°、15.013°、16.923°、20.275°、26.839°、27.606°、31.496°、32.305°和33.256°处有xrpd特征峰。
6.权利要求1-5任一项所述米诺地尔乳酸盐晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将米诺地尔、乳酸与溶剂1混合，使固体溶清，添加溶剂2使固体析出，分离固体得所述米诺地尔乳酸盐晶型；
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述米诺地尔和乳酸的摩尔比为1:1-2。
8.权利要求1-5任一项所述米诺地尔乳酸盐晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将米诺地尔、乳酸与溶剂混合，反应，析出固体，分离固体得所述米诺地尔乳酸盐晶型；
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述米诺地尔和乳酸的摩尔比为1:1-2。
10.权利要求1-5任一项所述米诺地尔乳酸盐晶型在制备治疗脱发药物中的应用。
