本技术涉及生物信息技术，尤其涉及基于人源抗体骨架库生成抗体的方法、装置和设备及存储介质。
背景技术：
1、抗体由于其高度的靶向性和特异性，在治疗多种疾病中发挥着越来越重要的作用。全人源抗体由于低免疫原性、高亲和力等优势，被认为是未来抗体药物发展的主要方向。
2、传统的杂交瘤技术是获得全人源抗体的主要手段，但效率低下，成本高昂。近年来，随着结构生物学和计算机辅助药物设计技术的发展，利用计算机从理论层面设计抗体分子成为可能，有望突破传统技术的瓶颈，提高人源抗体设计的效率。
3、相关技术中，基于骨架设计小蛋白的技术已经相当成熟，结合到特定表位的成功率也非常高。
4、鉴于此，如何基于抗体骨架设计可结合抗原特定表位的抗体成为急需解决的问题。
技术实现思路
1、为解决或部分解决相关技术中存在的问题，本技术提供一种基于人源抗体骨架库生成抗体的方法、装置和设备及存储介质，能够基于人源抗体骨架库，对抗体的cdr区域进行优化，生成可结合抗原特定表位的人源抗体。
2、本技术第一方面提供一种基于人源抗体骨架库生成抗体的方法，包括：
3、获取目标抗原的结构和序列、目标表位区域，以及人源抗体骨架库中人源抗体的结构和序列；
4、根据所述目标抗原的序列、所述目标表位区域，以及所述人源抗体骨架库中人源抗体的序列，从所述人源抗体骨架库中筛选出满足第一预设条件的人源抗体，并作为候选抗体；
5、基于所述目标表位区域，将所述候选抗体与所述目标抗原进行对接，调整所述候选抗体的对接姿态，得到对接结构；
6、基于预设算法，对每个所述对接结构中抗体的cdr区进行序列优化及结合界面进行结构优化，得到多个优化后的对接结构和抗体序列；
7、基于预设组合算法，对多个所述优化后的对接结构和抗体序列进行多角度计算，筛选出满足预设组合筛选条件的所述优化后的对接结构和抗体序列，并将所述优化后的对接结构中抗体的结构和序列作为目标抗体的结构和序列。
8、作为一个可选的实施例，所述根据所述目标抗原的序列、所述目标表位区域，以及所述人源抗体骨架库中人源抗体的序列，从所述人源抗体骨架库中筛选出满足第一预设条件的人源抗体，并作为候选抗体，包括：
9、根据所述目标抗原的序列和所述人源抗体的序列，预测所述目标抗原和所述人源抗体结合的第一复合物结构；
10、根据所述第一复合物结构的结合界面和所述目标表位区域，筛选出满足第一预设条件的第一复合物结构，并将所述第一复合物结构中与所述人源抗体骨架库中对应的人源抗体作为候选抗体。
11、作为一个可选的实施例，所述基于所述目标表位区域，将所述候选抗体与所述目标抗原进行对接，调整所述候选抗体的对接姿态，得到对接结构，包括：
12、根据所述目标抗原的结构和所述目标表位区域，从所述目标抗原结构的残基中筛选出低精度对接的抗原残基和高精度对接的抗原残基；
13、基于所述低精度对接的抗原残基，将所述候选抗体与所述目标抗原进行低精度对接，筛选得到满足形状互补的候选抗体及其与目标抗原的相对位置数据；
14、基于所述高精度对接的抗原残基和所述满足形状互补的候选抗体及其与目标抗原的相对位置数据，将所述满足形状互补的候选抗体与所述目标抗原进行高精度对接，高精度对接过程中调整所述满足形状互补的候选抗体的对接姿态，得到对接结构。
15、作为一个可选的实施例，所述根据所述目标抗原的结构和所述目标表位区域，从所述目标抗原结构的残基中筛选出低精度对接的抗原残基和高精度对接的抗原残基，包括：
16、分析所述目标抗原的结构中所有残基的疏水性，筛选出疏水性大于第三阈值的残基作为候选残基；
17、从所述目标表位区域所包含的残基中选择成簇的残基，并在所述成簇的残基中，以所述候选残基为优选筛选第一预设数量的残基作为低精度对接的抗原残基；
18、将所述低精度对接的抗原残基及其邻域内的残基组成第二预设数量的高精度对接的抗原残基，其中，所述低精度对接的抗原残基邻域内的残基属于所述目标表位区域所包含的残基。
19、作为一个可选的实施例，所述基于所述低精度对接的抗原残基，将所述候选抗体与所述目标抗原进行低精度对接，筛选得到满足形状互补的候选抗体及其与目标抗原的相对位置数据，包括：
20、将所述候选抗体的主链上的残基全部突变为缬氨酸；
21、调整所述候选抗体的姿态，筛选出主链与所述目标抗原的目标表位区域可形状互补的候选抗体，得到满足形状互补的候选抗体及其与目标抗原的相对位置数据。
22、作为一个可选的实施例，所述基于所述高精度对接的抗原残基和所述满足形状互补的候选抗体及其与目标抗原的相对位置数据，将所述满足形状互补的候选抗体与所述目标抗原进行高精度对接，高精度对接过程中调整所述满足形状互补的候选抗体的对接姿态，筛选得到满足第二预设条件的对接结构，包括：
23、基于所述高精度对接的抗原残基，在指定的所述高精度对接的抗原残基附近生成与该抗原残基形成相互作用的预设侧链；
24、计算所述预设侧链与所述目标抗原的结合能量数据，并将所述预设侧链和对应的结合能量数据进行储存，得到侧链匹配库；
25、基于所述满足形状互补的候选抗体及其与目标抗原的相对位置数据，调整所述满足形状互补的候选抗体的对接姿态，将所述满足形状互补的候选抗体的侧链与所述侧链匹配库中的预设侧链进行匹配，得到所述满足形状互补的候选抗体中与所述侧链匹配库中预设侧链相匹配的侧链所对应的结合能量数据；
26、根据所述满足形状互补的候选抗体中侧链的结合能量数据，将所述满足形状互补的候选抗体中的侧链替换为预设侧链或进行保留，得到对接结构。
27、作为一个可选的实施例，所述得到对接结构后，还包括：
28、比较所述候选抗体和所述对接结构中抗体的fr区，将所述对接结构中抗体的fr区中的残基突变为与所述候选抗体的fr区中相同的残基。
29、作为一个可选的实施例，所述得到对接结构后，还包括筛选满足第二预设条件的对接结构的步骤：
30、分析所述对接结构中抗体上与所述目标抗原的相互作用残基；
31、计算所述相互作用残基中位于所述对接结构中抗体的cdr区的残基占比，筛选出占比大于第四阈值的对接结构；
32、计算筛选后的所述对接结构的优化筛选指标，其中，所述优化筛选指标包括：抗原抗体界面的结合自由能、抗原抗体结合前后疏水性变化、抗原抗体之间的疏水接触面积中的至少一种；
33、筛选出所述优化筛选指标满足预设筛选条件的所述对接结构。
34、作为一个可选的实施例，所述基于预设算法，对每个所述对接结构中抗体的cdr区进行序列优化及结合界面进行结构优化，得到多个优化后的对接结构和抗体序列，包括：
35、按照天然抗体中cdrh1和cdrh2区中不同位置上不同类型氨基酸的出现频率，将所述对接结构中抗体的cdrh1和cdrh2区中的残基进行预突变；
36、根据所述对接结构预突变前后能量变化，确定所述对接结构中抗体的cdrh1和cdrh2区中的残基进行突变或不突变；
37、将所述对接结构中抗体的cdrh3区中的残基预突变为除半胱氨酸和脯氨酸外的预设残基，并根据所述对接结构预突变前后能量变化，确定所述对接结构中抗体的cdrh3区中的残基进行突变或不突变；
38、按照上述方式将所述对接结构中抗体的cdrh1、cdrh2和cdrh3区的残基进行多次迭代突变，并对每次突变后的对接结构的结合界面进行结构优化，得到优化后的对接结构；
39、多次重复上述过程，得到多个优化后的对接结构和抗体序列。
40、作为一个可选的实施例，所述基于预设组合算法，对多个所述优化后的对接结构和抗体序列进行多角度计算，筛选出满足预设组合筛选条件的所述优化后的对接结构和抗体序列，并将所述优化后的对接结构中抗体的结构和序列作为目标抗体的结构和序列，包括：
41、计算得到多个所述优化后的对接结构的第一筛选指标，其中，所述第一筛选指标包括：抗原抗体界面的结合自由能、抗原抗体界面的孔洞分值、抗原抗体结合前后疏水性变化、抗原抗体之间的疏水接触面积中的至少一种；
42、筛选出所述第一筛选指标满足第一筛选条件的优化后的对接结构，并将所述优化后的对接结构中抗体的结构和序列作为目标抗体的结构和序列。
43、作为一个可选的实施例，所述基于预设组合算法，对多个所述优化后的对接结构和抗体序列进行多角度计算，筛选出满足预设组合筛选条件的所述优化后的对接结构和抗体序列，并将所述优化后的对接结构中抗体的结构和序列作为目标抗体的结构和序列，包括：
44、根据所述目标抗原的结构和所述优化后的对接结构中抗体的序列，预测所述目标抗原和所述优化后的对接结构中抗体的亲和力，筛选出亲和力满足预设第二筛选条件的优化后的对接结构，并将所述优化后的对接结构中抗体的结构和序列作为目标抗体的结构和序列。
45、作为一个可选的实施例，所述基于预设组合算法，对多个所述优化后的对接结构和抗体序列进行多角度计算，筛选出满足预设组合筛选条件的所述优化后的对接结构和抗体序列，并将所述优化后的对接结构中抗体的结构和序列作为目标抗体的结构和序列，包括：
46、根据所述目标抗原的序列和所述优化后的对接结构中抗体的序列，预测所述目标抗原与所述优化后的对接结构中抗体结合的第二复合物结构，以及所述优化后的对接结构中抗体的非结合结构；
47、根据所述第二复合物结构和所述优化后的对接结构中抗体的非结合结构，计算得到多个所述优化后的对接结构的第二筛选指标，其中，所述第二筛选指标包括以下指标中的至少一种：
48、所述第二复合物结构的结合界面的置信度；所述第二复合物结构中抗原和抗体相对位置的置信度；所述优化后的对接结构中抗原的结构与所述第二复合物结构中抗原的结构叠合后，所述优化后的对接中抗体结构与所述第二复合物结构中抗体结构的rmsd值；所述优化后的对接结构中抗体的cdrh3区域和所述第二复合物结构中抗体的cdrh3区域的rmsd值；所述第二复合物结构中抗体结构和所述优化后的对接结构中抗体的非结合结构的cdrh3区域的rmsd值；所述第二复合物结构中抗体和抗原的结合表位与所述目标表位的重合度；
49、筛选出所述第二筛选指标满足第三筛选条件的优化后的对接结构，并将所述优化后的对接结构中抗体的结构和序列作为目标抗体的结构和序列。
50、本技术第二方面提供一种基于人源抗体骨架库生成抗体的装置，包括：
51、获取模块，用于获取目标抗原的结构和序列、目标表位区域，以及人源抗体骨架库中人源抗体的结构和序列；
52、预测模块，用于根据所述目标抗原的序列、所述目标表位区域，以及所述人源抗体骨架库中人源抗体的序列，从所述人源抗体骨架库中筛选出满足第一预设条件的人源抗体，并作为候选抗体；
53、对接模块，用于基于所述目标表位区域，将所述候选抗体与所述目标抗原进行对接，调整所述候选抗体的对接姿态，筛选得到满足第二预设条件的对接结构；
54、优化模块，用于基于预设算法，对每个所述对接结构中抗体的cdr区进行序列优化及结合界面进行结构优化，得到多个优化后的对接结构和抗体序列；
55、筛选模块，用于基于预设组合算法，对多个所述优化后的对接结构进行多角度计算，筛选出满足预设组合筛选条件的所述优化后的对接结构和序列，并将所述优化后的对接结构中抗体的结构和序列作为目标抗体的结构和序列。
56、本技术第三方面提供一种电子设备，包括：
57、处理器；以及
58、存储器，其上存储有可执行代码，当所述可执行代码被所述处理器执行时，使所述处理器执行如上所述的方法。
59、本技术第四方面提供一种计算机可读存储介质，其上存储有可执行代码，当所述可执行代码被电子设备的处理器执行时，使所述处理器执行如上所述的方法。
60、本技术提供的技术方案可以包括以下有益效果：
61、本技术基于人源抗体骨架库，从人源抗体骨架库中初步筛选出满足第一预设条件的抗体作为候选抗体；然后将候选抗体与目标抗原进行对接，调整候选抗体的对接姿态，筛选得到对接姿态更稳定且满足第二预设条件的对接结构；再将对接结构中抗体的cdr区进行序列优化，以及将对接结构中抗原抗体的结合界面进行结构优化，满足抗体cdr区的多样性，以及保证抗体cdr区结构的稳定性；最后通过预设组合算法，设置合理的筛选方法和策略对多个优化后的对接结构进行多角度计算，实现对多个优化后的对接结构的全面评估和优化，筛选出的优化后的对接结构满足多个条件的评估，使得到的目标抗体既为人源抗体，又有很大可能结合目标表位区域，大大提高后续实验验证结论的准确性。
62、应当理解的是，以上的一般描述和后文的细节描述仅是示例性和解释性的，并不能限制本技术。
1.一种基于人源抗体骨架库生成抗体的方法，其特征在于，包括：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述根据所述目标抗原的序列、所述目标表位区域，以及所述人源抗体骨架库中人源抗体的序列，从所述人源抗体骨架库中筛选出满足第一预设条件的人源抗体，并作为候选抗体，包括：
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述基于所述目标表位区域，将所述候选抗体与所述目标抗原进行对接，调整所述候选抗体的对接姿态，筛选得到满足第二预设条件的对接结构，包括：
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述得到对接结构后，还包括：
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述基于预设算法，对每个所述对接结构中抗体的cdr区进行序列优化及结合界面进行结构优化，得到多个优化后的对接结构和抗体序列，包括：
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述基于预设组合算法，对多个所述优化后的对接结构和抗体序列进行多角度计算，筛选出满足预设组合筛选条件的所述优化后的对接结构和抗体序列，并将所述优化后的对接结构中抗体的结构和序列作为目标抗体的结构和序列，包括：
8.一种基于人源抗体骨架库生成抗体的装置，其特征在于，包括：
9.一种电子设备，其特征在于，包括：
10.一种计算机可读存储介质，其上存储有可执行代码，当所述可执行代码被电子设备的处理器执行时，使所述处理器执行如权利要求1-7中任一项所述的方法。
