本发明属于化学医药，具体涉及一种二芳基n-氧化物阻旋异构体及其用途。
背景技术：
1、米诺地尔自从在1960年代初期被发现以来，杂芳香族n-氧化物在制药研究领域中的重要性显著增加。米诺地尔最初以其降压特性而被认可，后来在治疗脱发中有突破性进展，该疾病以雄激素微小化导致的脱发为特征。这一偶然的发现不仅扩大了米诺地尔的治疗范围，还揭示了杂环n-氧化物在药物创新中的巨大潜力。
2、杂环n-氧化物的化学结构在提高药物分子的有效性方面起着至关重要的作用。它可以作为一氧化氮(no)的模拟物、no的供体、羰基的生物稳定剂以及缺氧选择性细胞毒素。上述每种功能都提供了与生物系统接触的独特途径，具有抗癌、抗菌和神经保护等多种活性。此外，将n-氧化物特性引入药物分子中可能增强其水溶性、减少膜渗透性并减轻免疫原性反应。这些特性对于有效的药物设计和输送至关重要，凸显了杂芳香族n-氧化物在塑造未来药物治疗中的关键作用。
3、另一方面，轴手性杂芳香n-氧化物，特别是那些具有轴手性双芳基框架的化合物，在有机合成中变得不可或缺。它们稳定的分子结构和独特的路易斯碱性使它们能够有效地充当手性有机催化剂和配体。quinox、双吡啶-n,n′-二氧化物、me2pindox和双喹啉-n,n′-二氧化物是值得注意的例子，它们被用于各种合成过程，如不对称烯丙基化、醛酮反应、meso-环氧化物开环反应和醛亚胺的氰基硅烷化反应。这些发展强调了手性杂芳香n-氧化物在当代化学中日益重要的意义和作用。
4、轴手性杂芳香族n-氧化物的合成是一个重要的研究领域，引起了科学界的极大关注。尽管其重要性不言而喻，但这一领域仍面临挑战，主要原因是现有合成方法依赖手性起始原料或复杂的拆分方法。这突显了需要创新策略来简化这些化合物的合成，并可能为其实际应用开辟新途径。目前，报道的杂芳香n-氧化物催化轴选择性合成方法有限。you(doi:10.1021/cs500813z)、lin(doi:10.1002/chem.202203051)、tan(doi:10.1038/s41467-021-22621-2)和miller(doi:10.1021/jacs.9b10414)等人在早期研究中，分别通过pd(ii)催化的c-h键碘化、nhc催化的酰化或肽催化的n-氧化等动力学拆分(kr)方法进行探讨。值得注意的是，matsubara(doi:10.1021/jacs.5b04151)在2015年开发了一种高度有机催化的亲电溴化反应，用于轴手性异喹啉n-氧化物的对映选择性合成。
5、
6、随后，clayden(doi:10.1002/anie.201605486)报道了一种利用n-氧化物与相邻芳环上的醛基之间的键合作用进行联芳基异喹啉-n-氧化物处理的生物催化动态动力学拆分(dkr)方法。在此基础上，wang(doi:10.1007/s11426-022-1402-9)团队开发了一种通过手性磷酸催化级联反应的有效dkr工艺。
7、
8、不同于这些基于现有联芳基n-氧化物骨架的kr和dkr策略，li(doi:10.1002/anie.202312923)和niu(doi:10.1021/acscatal.3c04853)团队最近通过不对称c-h活化和杂芳香n-氧化物的环化反应，成功高效地合成了轴手性n-氧化物，并构建了附属结构。
9、
10、尽管取得了这些进展，但通过从头构建杂芳香n-氧化物环进行阻旋异构体的合成仍面临挑战。虽然这种前景广阔的方法可以大大扩展n-氧化物骨架，但目前仍未得到充分探索。
技术实现思路
1、本发明的目的是提供一种二芳基n-氧化物阻旋异构体及其用途。
2、本发明提供了式i所示化合物、其盐或其立体异构体：
3、
4、其中，
5、a环为取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～10元杂芳基；
6、r1、r2分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c6烷基、取代或未取代的c1～c6烷氧基、卤素、-nr4r5、-o(ch2)nor6、-oc(o)r6；或者，r1和r2连接形成取代或未取代的4～10元环烷基、取代或未取代的4～10元杂环烷基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～10元杂芳基；
7、n为1～6的整数；
8、r4、r5、r6分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c6烷基；
9、r3选自
10、r7、r8、r9分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c6烷基、取代或未取
11、代的c1～c6烷氧基、取代或未取代的4～10元环烷基、取代或未取代的4～10元杂环烷基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～10元杂芳基；
12、所述环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基的取代基分别独立选自取代或未取代的c1～c6烷基、取代或未取代的c1～c6烷氧基、取代或未取代的6～10元芳基、卤素、-nr10r11；
13、r10、r11分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c6烷基；
14、所述烷基、烷氧基的取代基分别独立选自c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、卤素。
15、进一步地，
16、a环为取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的
17、所述的取代基分别独立选自取代或未取代的c1～c6烷基、取代或未取代的c1～c6烷氧基、卤素、-nr10r11；
18、r10、r11分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c6烷基；
19、所述烷基、烷氧基的取代基分别独立选自c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、卤素。
20、进一步地，
21、r1、r2分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c6烷基、取代或未取代的c1～c6烷氧基、卤素、-o(ch2)nor6、-oc(o)r6；或者，r1和r2连接形成取代或未取代的4～6元环烷基、取代或未取代的苯基；
22、n为1、2、3、4、5；
23、r6选自氢、取代或未取代的c1～c6烷基；
24、所述环烷基、苯基的取代基分别独立选自取代或未取代的c1～c6烷基、取代或未取代的c1～c6烷氧基、苯基、卤素；
25、所述烷基、烷氧基的取代基分别独立选自c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、卤素；
26、和/或，
27、r3选自
28、r7、r8、r9分别独立选自取代或未取代的c1～c4烷基、苯基；
29、所述烷基的取代基分别独立选自卤素。
30、进一步地，所述化合物为式ii所示：
31、
32、其中，
33、r1’、r2’、r3’、r4’分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c6烷基、取代或未取代的c1～c6烷氧基、卤素、-nr10r11；
34、r10、r11分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c6烷基；
35、r1、r2分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c6烷基、取代或未取代的c1～c6烷氧基、卤素、-o(ch2)nor6、-oc(o)r6；或者，r1和r2连接形成取代或未取代的4～6元环烷基、取代或未取代的苯基；
36、n为1、2、3、4、5；
37、r6选自氢、取代或未取代的c1～c6烷基；
38、r3选自
39、r7、r8、r9分-别独立选自取代或未取代的c1～c4烷基、苯基；
40、所述环烷基、苯基的取代基分别独立选自取代或未取代的c1～c6烷基、取代或未取代的c1～c6烷氧基、苯基、卤素；
41、所述烷基、烷氧基的取代基分别独立选自c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、卤素；
42、或者，所述化合物为式iii所示：
43、
44、其中，
45、a环为取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的
46、所述的取代基分别独立选自取代或未取代的c1～c6烷基、取代或未取代的c1～c6烷氧基、卤素、-nr10r11；
47、r10、r11分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c6烷基；
48、r5’、r6’、r7’、r8’分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c6烷基、取代或未取代的c1～c6烷氧基、苯基、卤素；
49、r3选自
50、r7、r8、r9分-别独立选自取代或未取代的c1～c4烷基、苯基；
51、所述烷基、烷氧基的取代基分别独立选自c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、卤素。
52、进一步地，所述化合物为式iv所示：
53、
54、其中，
55、r1’、r2’、r3’、r4’分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c6烷基、取代或未取代的c1～c6烷氧基、卤素、-nr10r11；
56、r10、r11分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c6烷基；
57、r3选自
58、r7、r8、r9分-别独立选自取代或未取代的c1～c4烷基、苯基；
59、所述烷基、烷氧基的取代基分别独立选自c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、卤素。
60、进一步地，所述化合物为式v所示：
61、
62、其中，
63、r3’选自氢、取代或未取代的c1～c6烷基、取代或未取代的c1～c6烷氧基、卤素、-nr10r11；
64、r10、r11分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c6烷基；
65、所述烷基、烷氧基的取代基分别独立选自c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、卤素。
66、进一步地，所述化合物为如下化合物之一：
67、
68、
69、本发明还提供了前述-的化合物、其盐或-其立体异构体在制备路易斯碱催化剂中的用途；
70、优选地，所述路易斯碱催化剂用于醛的不对称烯丙基化反应。
71、本发明还提供了前述的化合物、其盐或其立体异构体在制备抗肿瘤药物中的用途；
72、优选地，所述肿瘤为结肠癌、肝癌、乳腺癌。
73、本发明还提供了一种抗肿瘤药物，它是以前述的化合物、其盐或其立体异构体为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成。
74、本发明中提供的化合物和衍生物可以根据iupac(国际纯粹与应用化学联合会)或cas(化学文摘服务社，columbus，oh)命名系统命名。
75、关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
76、“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
77、碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀ca～cb烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，“c1～c6烷基”是指包含1～6个碳原子的烷基，具体为c1、c2、c3、c4、c5、c6烷基；“c1～c6烷氧基”是指包含1～6个碳原子的烷氧基，具体为c1、c2、c3、c4、c5、c6烷氧基。
78、“烷基”是指具有指定数目的碳原子的饱和烃链。例如，c1～c6烷基是指具有1至6个碳原子，即有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基基团。烷基基团可以是直链或支链的。代表性的支链烷基基团具有一个、两个或三个支链。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基等。
79、“卤素”为氟、氯、溴或碘。
80、“环烷基”指不具有共轭的π电子体系的饱和或不饱和的全碳单环或多环(包括稠环、螺环或桥环)，比如包括但不限于：
81、等。
82、“杂环烷基”指环烷基的环上的至少一个碳原子被杂原子替代，杂原子为o、n或s，为不具有共轭的π电子体系的饱和或不饱和的单环或多环(包括稠环、螺环或桥环)，比如包括但不限于：
83、
84、等。
85、“芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或多环(包括稠环、螺环或桥环)，比如包括但不限于：苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基等。所述芳环可以稠合于其它环状基团(包括饱和和不饱和环)，但不能含有杂原子如o、n或s，同时连接母体的点必须在具有共轭的π电子体系的环上的碳原子上，比如包括但不限于：
86、等。
87、“杂芳基”指共轭的π电子体系的环上的至少一个碳原子被杂原子替代的芳基，杂原子为o、n或s，比如包括但不限于噻吩基、呋喃基、异噻唑基等。
88、本发明通过全新的杂芳香族n-氧化物环的构建，开发了一种新的阻转异构合成双芳基杂芳香n-氧化物的策略。铜催化的全新杂芳香n-氧化物环合成可高效构建多种新颖的n-氧化物骨架，实现了高产率和优异的对映选择性。本发明合成得到的化合物可以作为一种高效且可回收的lewis碱有机催化剂，用于醛的不对称烯丙基化反应，其中以化合物3f最优；同时，本发明合成得到的化合物还具有优异的抗肿瘤效果，其中以化合物3e最优。本发明推动了新结构杂芳香n-氧化物的合成，为开发效果优异的杂芳香n-氧化物奠定了基础。
89、显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
90、以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
1.式i所示化合物、其盐或其立体异构体：
2.根据权利要求1所述的化合物、其盐或其立体异构体，其特征在于：
3.根据权利要求1所述的化合物、其盐或其立体异构体，其特征在于：
4.根据权利要求1所述的化合物、其盐或其立体异构体，其特征在于：所述化合物为式ii所示：
5.根据权利要求1所述的化合物、其盐或其立体异构体，其特征在于：所述化合物为式iv所示：
6.根据权利要求5所述的化合物、其盐或其立体异构体，其特征在于：所述化合物为式v所示：
7.根据权利要求1～6任一项所述的化合物、其盐或其立体异构体，其特征在于：所述化合物为如下化合物之一：
8.权利要求1～7任一项所述的化合物、其盐或其立体异构体在制备路易斯碱催化剂中的用途；
9.权利要求1～7任一项所述的化合物、其盐或其立体异构体在制备抗肿瘤药物中的用途；
10.一种抗肿瘤药物，其特征在于：它是以权利要求1～7任一项所述的化合物、其盐或其立体异构体为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成。
