本发明涉及靶向sirt3抑制剂及其在aml治疗药物中的应用，属于肿瘤治疗药物发现。
背景技术：
1、恶性肿瘤严重威胁人类的生命健康，每年全世界约有700万人死于癌症，约占总死亡人数的四分之一。目前我国现有癌症患者死亡率逾30％，已成为我国居民死亡的第二大因素。药物治疗已成为对恶性肿瘤有效而又普遍使用的一种治疗方法。尽管自1942年耶鲁大学的gilman等首次证明盐酸氮芥对小鼠gardner淋巴瘤有治疗作用以来，肿瘤的药物治疗取得了长足的进展，并成为当前临床治疗不可或缺的主要措施。但高毒副作用、耐药等问题仍然是临床肿瘤药物治疗遇到的主要障碍。临床上应用的抗肿瘤药物种类繁多，其中化疗药物主要有烷化剂钼络合物抗肿瘤药物、蒽环类抗肿瘤药物、破坏dna的抗生素等。此外，天然抗肿瘤药物的研究也占有相当大的比例，如目前临床上常用一些药物有喜树碱、长春新碱、紫杉醇等。
2、在恶性肿瘤药物治疗领域，如何发现新的治疗靶标，有针对性的设计出新型靶向治疗小分子药物，并深入探讨其作用机制是解决临床问题的关键，具有重要的研究意义和价值。sirt3作为一个重要的癌基因，在恶性肿瘤中异常高表达，针对其设计靶向性的小分子抑制剂，是治疗急性髓系白血病重要的策略。
技术实现思路
1、本发明解决的技术问题是提供一种作为sirt3抑制剂的化合物。
2、本发明提供结构式如式ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐：
3、
4、其中，
5、r1为c6-c10芳基、c1-c6烷基、c3-c6环烷基，所述的r1可以被一个或多个r'取代，所述r'为氢、硝基、氰基、卤素、羟基、c1-c6烷基氨基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷基、卤代c1-c6烷氧基；
6、n＝0-2。
7、本发明优选如下结构的化合物或其药学上可接受的盐：
8、其中，r1为苯基、萘基、环己基，所述的r1可以被一个或多个r'取代，所述r'为氢、硝基、羟基、氰基、卤素、c1-c4烷基氨基、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、卤代c1-c4烷基、卤代c1-c4烷氧基；
9、n＝0-2；
10、本发明优选如下结构的化合物或其药学上可接受的盐：
11、其中，r1为苯基、萘基、环己基，所述苯基可以被一个或多个r'取代，r'为氢、cl、br、f、氰基、c1-c4烷基、cf3；
12、n＝0-2；
13、本发明优选如下结构的化合物或其药学上可接受的盐：
14、
15、其中，r1为苯基、萘基，所述苯基可以被一个或多个r'取代，r'为氢、卤素、卤代c1-c4烷基、氰基、c1-c4烷基；优选为氢、f、cl、cf3、氰基、c1-c4烷基；
16、本发明优选如下结构的化合物或其药学上可接受的盐：
17、
18、其中，r1为苯基、萘基、环己基，所述苯基可以被一个或多个r'取代，r'为氢、c1-c4烷基、卤素、卤代c1-c4烷基、氰基；优选为氢、f、cl、cf3、氰基、c1-c4烷基；
19、本发明优选如下结构的化合物或其药学上可接受的盐：
20、
21、其中，r1为苯基、萘基，所述苯基可以被一个或多个r'取代，r'为氢、c1-c4烷基、卤素、卤代c1-c4烷基、氰基；优选为氢、f、cl、cf3、氰基、c1-c4烷基；
22、本发明优选如下结构的化合物或其药学上可接受的盐：
23、
24、
25、本发明所述的化合物的药学上可接受的盐可以为所述化合物的硝酸盐、盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐或柠檬酸盐等。
26、本发明还提供了制备所示的化合物或其药学上可接受的盐的中间体：
27、
28、其中，r1为c6-c10芳基、c1-c6烷基、c3-c6环烷基，所述的r1可以被一个或多个r'取代，所述r'为氢、硝基、氰基、卤素、羟基、c1-c6烷基氨基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷基、卤代c1-c6烷氧基；
29、n＝0-2。
30、本发明优选如下制备所示的化合物或其药学上可接受的盐的中间体：
31、
32、r'为4-ch3、4-cl、3-cl、2-cl、4-cf3、3,4-di-cl、2,4-di-f、3,5-di-cl、3,5-di-cf3、3-acetenyl、3-phenyl、cyclohexyl；
33、
34、r'为4-ch3、4-cl、3-cl、2-cl、4-cf3、3,4-di-cl、2,4-di-f、3,5-di-cl、3,5-di-cf3、3-acetenyl、3-phenyl、cyclohexyl；
35、
36、r'为4-ch3,4-cl,3-cl,2-f,3,4-di-cl,4-cf3,2,4-di-f,3,5-di-cl,3-acetenyl,3-phenyl。
37、本发明还提供一种药物组合物，它是包含有效剂量的上述化合物或其药学上可接受的盐的制剂。通过本领域已知的方法可将本发明化合物制成以下形式：片剂、胶囊剂、水性或油性溶液剂、混悬剂、乳剂、乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、喷鼻剂、栓剂、用于吸入的细小分散的粉剂或气雾剂或喷雾剂、用于胃肠道外(包括静脉内、肌内或输注)的无菌水性或油性溶液或混悬剂或无菌乳剂。可采用无菌水或水-丙二醇溶液作为溶剂来制备液体制剂，还可将活性组分配制在聚乙二醇水溶液中。用于口服给予的水性溶液可通过将活性组分溶解在水中并按需要加入合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备。口服使用的水性混悬剂可通过将细小分散的活性组分与粘性物质一道分散在水中，所述粘性物质如为天然合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素和其他药剂领域已知的悬浮剂。
38、药物组合物可为单位剂量形式。在这些形式中，将所述组合物分成含适量活性组分的单位剂量。该单位剂量形式可为包装制剂，包装中包括分隔量的制剂，例如盒装片剂、胶囊剂和在管形瓶或安瓿中的粉剂。单位剂量形式还可为胶囊剂、扁囊剂或片剂或其可为适当数量的任何这些包装形式。
39、本发明的药物组合物，其活性成分可仅为本发明的化合物，也可与其他抗肿瘤化合物组合作为活性成分。
40、本发明提供上述化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物在制备sirt3抑制剂中的应用。
41、本发明还提供上述化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
42、所述的抗肿瘤药物为抗白血病药物。
43、进一步地，所述的白血病为急性髓系白血病。
44、在治疗肿瘤过程中，可采用本发明的药物组合物与其他抗肿瘤药进行联合治疗。
45、在治疗肿瘤时，可通过同时、序贯或单独给予各种治疗成分可实现这种联合治疗。此类组合产品应用有效剂量范围内的本发明化合物和准许剂量范围内的其他药学活性剂。
1.式ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐：
2.权利要求1的式i所示的化合物或其药学上可接受的盐：
3.权利要求1或2的式i所示的化合物或其药学上可接受的盐：
4.权利要求1或2的式i所示的化合物或其药学上可接受的盐：
5.权利要求1或2的式i所示的化合物或其药学上可接受的盐：
6.如下结构的化合物或其药学上可接受的盐：
7.制备权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐的中间体：
8.药物组合物，包含权利要求1-6任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
9.权利要求1-6任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求8所述的药物组合物在制备sirt3抑制剂中的应用。
10.权利要求1-6任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求8所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述的肿瘤优选为白血病。
