本发明涉及酰胺配体及铜催化在芳杂硝基类化合物合成的应用，用于制备硝基类化合物。
背景技术：
1、芳香硝基化合物是一种非常重要的合成砌块，被用于复杂生物活性分子的制备中。其中一些硝基化合物表现出较好的生物活性，并已被成功应用于医药领域；例如delamanid被用于抗结核药物治疗结核病；venclexta作为一种新型的抗肿瘤药物被用于慢性淋巴细胞白血病的治疗；nifedipine在高血压、心绞痛治疗方面拥有较好的疗效；抗原虫和抗菌药物；metronidazole可用于治疗呼吸道和消化道感染；niclosamide在寄生虫感染方面也表现出优异的治疗效果。
2、
3、目前芳杂硝基类化合物的制备一般使用混合硝酸对芳烃进行硝化制备。虽然硝化工艺较为成熟，但制备过程中常常存在选择性较差、废酸处理难度大、环境污染和反应条件苛刻导致后期复杂分子难以修饰制备等问题；为了解决上述问题，近年来，化学工作者也开发了如固体酸催化、离子液体催化和过渡金属催化等相对绿色环保的硝化方法制备芳杂硝基化合物。其中针对混酸硝化选择性差的方面，过渡金属催化芳烃进行原位硝化制备得到芳杂硝基化合物具有优异的选择性。近年来，在过渡金属催化下，使用其他芳香族类化合物(如芳基锂、杂芳基锡烷、芳基硼酸和芳基卤化物)为底物进行硝化制备对应的芳杂硝基化合物得到了较好的发展。
4、2004年，prakash小组报道了第一例芳基硼酸的原位硝化方法，其使用agno3和nh4no3为硝源，以tmscl作为介质，原位生成tms-ono2中间体与芳基硼酸反应制备得到芳基硝基化合物(org.lett.2004,6,2205-2207)。亚硝酸叔丁酯同样也可作为硝源与芳基硼酸化合物反应制备得到芳基硝基化合物(chem.commun.2011,47,12462-12463.)。虽然可以通过芳基硼酸成功制备芳基硝化物，但芳基硼酸化合物存在价格昂贵的问题；相较于芳基硼酸化合物，芳杂卤代化合物具有更易获得和更便宜的优点，其与亚硝基化合物可直接偶联硝化制备得到对应的芳杂硝基化合物。近年来，在过渡金属催化芳基卤代物和亚硝基化合物直接硝化偶联也得到了部分发展，2010年buchwald小组使用pd2(dba)3和t-bubrettphos催化芳基卤化合物和三氟甲磺酸酯与亚硝酸钠反应制备得到芳基硝化物(j.am.chem.soc.2009,131,12898-12899.)，这一例子也是迄今为止唯一一例通过钯催化实现的芳基卤代物与亚硝酸钠硝化制备芳基硝化物的案例，但是该方法需要使用价格昂贵的钯催化剂，存在物料成本较大的问题。因此，开发更加高效和廉价杂环芳烃卤化物的同位硝化催化体系变得尤为重要。近年来，酰胺类配体/铜催化体系在芳基卤化合物的c-n、c-o、c-s和c-c键的构建中表现出优异的效果。在未来铜催化体系有望成为钯催化体系的替代者被应用于工业化生产中。基于此，本发明通过使用合适的配体、碱、溶剂等对ullmann反应进行了优化改进，使用催化量的铜催化剂与酰胺配体结合，在较温和的条件下高效催化芳杂卤化物与亚硝酸钠硝化制备芳杂硝化物，为硝基化合物的工业化生产提供安全、高效和环保的方法。
技术实现思路
1、酰胺类配体/铜催化体系在硝基化合物制备中应用研究尚比较少，或缺乏突破性的研究成果。
2、本发明的第一目的是提供一种非对称型酰胺配体及铜催化芳杂卤代化合物的硝化制备芳杂硝基化合物的合成方法。
3、本发明的第二目的是提供一种非对称型酰胺配体的合成方法。
4、为实现上述技术目的，本发明采用如下技术方案：
5、第一方面，本发明提供了一种酰胺类配体及铜催化剂在硝基化合物制备中的应用。本发明提供的一种酰胺配体参与的制备硝基化合物的方法。由芳杂卤代类化合物和亚硝酸钠反应制备，其反应式如下：
6、r1x+nano2→r1no2
7、其中：x为氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
8、r1为呋喃基、噻吩基、萘基、苯基、酯基、羧基、醛基、氰基或者被一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基各自独立为甲基、苯基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或卤素。
9、其中，较优选的，上述r1x化合物选自以下化合物：
10、
11、本发明上述硝化反应在酰胺类配体的参与下反应，反应中还需要加入亚铜催化剂如亚铜盐类化合物。
12、所述亚铜盐类化合物可以为卤化亚铜或氧化亚铜等；所述卤化亚铜可以为溴化亚铜、碘化亚铜等。
13、进一步硝化反应的具体详细工艺可以为：将亚铜催化剂、配体、缚酸剂和有机溶剂加入到反应瓶中，氮气置换三次后，室温下搅拌1小时后，将芳杂卤代化合物和亚硝酸钠加入到反应体系中，将反应升至50～150℃下反应1～48h，tlc监测反应结束，将反应液倒入水中后，乙酸乙酯萃取2～3次得有机相，有机相减压浓缩后，乙酸乙酯：正庚烷＝1：2～10柱层析分离、浓缩干燥后得到硝基化合物。
14、其中，所述芳杂卤代化合物：亚硝酸钠：亚铜催化剂：配体：缚酸剂的摩尔比范围为1：1～10：0.01～0.5：0.01～0.5：1～10。
15、较优选地，芳杂卤化合物：亚硝酸钠：亚铜催化剂：配体：缚酸剂的摩尔比范围为1：2～5：0.01～0.2：0.01～0.3：1～5。
16、进一步，反应所述硝化试剂为亚硝酸钠。
17、进一步，反应所述有机溶剂选自dmf、dmso、1,4-二氧六环或甲苯。
18、进一步，反应所述有机溶剂体积分数为5v～15v。
19、进一步，亚铜催化剂优选为溴化亚铜，碘化亚铜，氧化亚铜；
20、进一步，反应所述温度优选为50～150℃。
21、进一步，反应所述缚酸剂为无机碱。
22、再进一步，反应所述缚酸剂优选为磷酸钾、磷酸二氢钾、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠。
23、进一步，所述反应液的后处理方法为：将反应液倒入水中后，乙酸乙酯萃取2～3次得有机相，有机相减压浓缩后，乙酸乙酯：正庚烷＝1：2～10柱层析分离、浓缩干燥后制备得到芳杂硝基化合物。
24、第二方面，本发明提供一种酰胺类配体的合成方法，上述酰胺类配体按照如下合成方法制备：
25、
26、其中：r2为呋喃基、噻吩基、萘基、苯基或者被一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基各自独立为甲基、苯基、甲氧基、三氟甲基或卤素等；r3为呋喃基、萘基、苯基或者被一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基各自独立为甲基、苯基、甲氧基、三氟甲基或卤素等。
27、反应具体工艺为：
28、所述的芳杂胺化合物溶于20v的有机溶剂后，在0℃下滴加碱，在0℃下搅拌5～15分钟，控制内温0℃，反应体系中缓慢滴加甲基草酰氯，滴毕后，反应置于室温反应2～5小时，tlc监测反应完全后，加入水搅拌1～2小时，乙酸乙酯萃取2～3次，萃取得到有机相，有机相浓缩后，加入乙酸乙酯/正庚烷混合溶剂室温打浆，析出大量白色固体，抽滤后得到湿品，湿品置于55℃真空干燥得到中间体干品，所述芳杂胺化合物、碱、甲基草酰氯物质的量之比为1.0：1.0～4.0：1.0～3.0。
29、进一步，有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯。
30、再进一步有机溶剂体积为10～30v。
31、进一步，所述碱选自tea、dipea、dbu。
32、取中间体溶于10v有机溶剂，加入芳杂甲胺化合物后，反应升温至70℃回流反应2～5小时，tlc监测反应完成后，冷却至室温，反应液中加入正庚烷，观察到大量固体析出，抽滤，滤饼使用正庚烷和四氢呋喃洗涤3～4次，得到湿品，湿品在55℃下真空干燥12小时，得到酰胺类配体，所述中间体、芳杂甲胺化合物物质的量之比为1.0：1.0～4.0。
33、进一步，有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯。
34、再进一步有机溶剂体积为4～15v。
35、具体的，较优选的，所述的酰胺类配体选自下列之一：
36、
37、本发明的有益效果在于，酰胺类配体参与的硝化反应，催化芳杂卤化合物，制备硝基化合物，反应条件温和，收率高，适合工业化生产。本发明所述的合成方法中，一方面使用芳胺类化合物与芳甲胺类制备新型非对称型酰胺类配体用于催化硝化反应；另一方面以亚铜催化剂/酰胺配体为催化剂催化芳杂卤化合物和亚硝酸钠进行反应，后处理分离得到硝基化合物。所述的硝基化合物结构是一类重要结构单元，广泛存在于农药和医药领域，在新药物研发方向具有广阔的应用前景。本发明提供的制备方法条件温和、反应原料方便易得，可操作性强。
1.一种硝基化合物的制备方法，其特征在于，由取代芳杂卤代化合物和亚硝酸钠反应制备，在酰胺配体参与及亚铜催化剂作用下进行，
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应为：
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述反应中加入缚酸剂。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂为磷酸钾、磷酸二氢钾、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠。
5.根据权利要求1，2或3所述的制备方法，其特征在于，所述芳杂卤代化合物：亚硝酸钠：亚铜催化剂：配体：缚酸剂的摩尔比范围为1：1～10：0.01～0.5：0.01～0.5：1～10。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述芳杂卤代化合物：亚硝酸钠：亚铜催化剂：配体：缚酸剂的摩尔比范围为1：1～5：0.01～0.2：0.01～0.3：1～5。
7.根据权利要求1，2或3所述的制备方法，其特征在于，所述反应有机溶剂选自dmf、dmso、1,4-二氧六环或甲苯。
8.根据权利要求1，2或3所述的制备方法，其特征在于，反应温度为50～150℃。
9.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述酰胺类配体制备步骤为，
10.一种硝基类化合物的制备方法，其特征在于，在酰胺配体和碘化亚铜作用下，由取代芳杂卤类化合物和亚硝酸钠反应制备。
