本发明属于药物化学合成，具体涉及一种盐酸培唑帕尼杂质的制备方法。
背景技术：
1、盐酸培唑帕尼，化学名为5-[[4-[2,3-二甲基-2h-吲唑-6-基)甲氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基-苯磺酰胺单盐盐酸盐，由美国葛兰素史克公司研发的用于可干扰顽固肿瘤生长所需的新血管生成新型口服血管生成的抑制剂。盐酸培唑帕尼首次获得批准上市是2019年11月5日在美国以片剂的形式，商品名为votrinet，主要用于肾细胞癌(rcc)的治疗。培唑帕尼在我国首次上市是2017年2月21日由诺华获得。
2、评判药品质量主要的因素之一就是药品所含的杂质，药品质量的好坏以及患者用药的安全性主要取决于对药品杂质的精确控制。由文献a波罗尔，m钟，杰弗里·艾伦·斯塔德富.化学方法[p].cn1688553，2005-10-26.详细记载的盐酸培唑帕尼的商业化合成工艺路线如下图所示：
3、
4、根据反应机理，上述合成路线中第一步化合物1与化合物2会发生取代反应生成化合物3也会生成异位取代物a，该杂质a会继续传导进而变成杂质c，传递到api中，从而影响原料药的质量。
5、基于此，盐酸培唑帕尼杂质c的合成有重要意义，它可用于盐酸培唑帕尼原料药生产过程中杂质定性研究和定量控制，从而保证盐酸培唑帕尼的用药安全。
技术实现思路
1、本发明的目的在于提供一种盐酸培唑帕尼杂质c的制备方法，可通过简洁的工艺制备出高纯度的盐酸培唑帕尼杂质c，可以满足对照品的需求，具有良好的工业应用前景。
2、本发明的目的是通过以下方式实现的：
3、一种盐酸培唑帕尼杂质的制备方法，包括以下反应步骤：
4、步骤1.在碱性条件下化合物1与化合物2发生取代反应生成杂质a；
5、步骤2.杂质a与氮甲基化试剂在碱性条件下发生氮甲基化反应生成杂质b；
6、步骤3.杂质b与化合物5发生取代反应生成杂质c；
7、
8、具体的制备过程包括：
9、步骤1，在碱性条件下将化合物1和化合物2搅拌混合，溶剂为无水乙醇，氮气保护下于70℃～80℃下发生取代反应，将析晶得到的母液减压浓缩，析出固体，柱层析分离，收集相关组分，得白色固体，干燥后得杂质a。
10、步骤2，在碱性条件下向杂质a中加入氮甲基化试剂，溶剂为n，n-二甲基甲酰胺，氮气保护下于室温发生氮甲基化反应，经析晶、打浆纯化、干燥后得淡黄色固体，即杂质b。
11、步骤3，将杂质b和化合物5混合，溶剂为异丙醇，氮气保护下，保温回流发生取代反应，经析晶、打浆纯化、干燥后得淡黄色固体，即杂质c。
12、本发明中步骤1所述的碱性条件采用的碱性物质为三乙胺、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的一种或几种，优选碳酸氢钠，优选化合物1与碱性物质的摩尔比为1：2.2～2.3，进一步优选1：2.27～2.28。摩尔比太高或太低都会影响反应进程。
13、步骤1所述的化合物1与化合物2摩尔比为1：1.09～1.3，优选化合物1与化合物2摩尔比为1：1.19-1.21。摩尔比太低则会影响反应进程，太高会导致主峰纯度低。
14、步骤2所述的碱性条件为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的一种或多种，优选碱性条件为碳酸铯，杂质a与碳酸铯摩尔比为1：1.5～2.5，进一步优选杂质a与碳酸铯摩尔比为1：2，摩尔比太高或太低都会影响反应进程。
15、步骤2所述的氮甲基化试剂包括甲基碘(mei)、甲基溴和甲基叔丁基醚等试剂中的一种或多种，杂质a与mei摩尔比为1：1.1～1.5，优选杂质a与mei摩尔比为1：1.1～1：1.15，最优选杂质a与mei摩尔比为1：1.1。
16、步骤2所述的纯化打浆体系如下：用无水乙醇和纯化水的混合溶液对析晶所得固体打浆，杂质a：无水乙醇：纯化水质量比为1：0.8：1。
17、步骤3所述的杂质b和化合物5摩尔比为1：1.1～1.3，优选杂质b和化合物5摩尔比为1：1.1～1.2，摩尔比太低会影响反应进程，太高不仅会导致浪费，还需要额外的后处理步骤去除化合物5。
18、步骤3所述的保温回流反应反应温度为75℃～85℃。
19、步骤3所述纯化的两次打浆体系分别如下：先使用二氯甲烷与甲醇的混合溶液对析出的固体打浆，杂质b质量(g)与二氯甲烷和甲醇的体积(ml)比为1：10：10；再向固体中加入甲醇和三乙胺的混合溶液，打浆，杂质b质量(g)与甲醇(ml)和三乙胺的体积(ml)比为1：10：1。
20、盐酸培唑帕尼杂质c属于传导杂质，与合成盐酸培唑帕尼的起始物料一致，要得到纯度高的杂质c并且要保持收率较高，还需要筛选特定的反应条件。本发明采用特定的制备条件，通过对制备盐酸培唑帕尼过程中的杂质盐酸培唑帕尼杂质a进行了进一步的反应与精制，从而得到了纯度较高的盐酸培唑帕尼杂质c。
21、与现有技术比较本发明的有益效果：
22、本发明提供的一种盐酸培唑帕尼杂质c的制备方法，具有制备工艺简单、原料试剂易得、产物纯度高等优点，可以满足对照品的需求，具有良好的工业应用前景。
1.一种培唑帕尼杂质的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的盐酸培唑帕尼杂质制备方法，其特征在于，所述的步骤1具体为：在碱性条件下将化合物1和化合物2搅拌混合，溶剂为无水乙醇，氮气保护下于70℃～80℃下发生取代反应，将析晶得到的母液减压浓缩，析出固体，柱层析分离，收集相关组分，得白色固体，干燥后得杂质a。
3.根据权利要求1所述的盐酸培唑帕尼杂质制备方法，其特征在于，所述的步骤2具体为：在碱性条件下向杂质a中加入氮甲基化试剂，溶剂为n，n-二甲基甲酰胺，氮气保护下于室温发生氮甲基化反应，经析晶、打浆纯化、干燥后得淡黄色固体，即杂质b。
4.根据权利要求1所述的盐酸培唑帕尼杂质制备方法，其特征在于，所述的步骤3具体为：将杂质b和化合物5混合，溶剂为异丙醇，氮气保护下，保温回流发生取代反应，经析晶、打浆纯化、干燥后得淡黄色固体，即杂质c。
5.根据权利要求1所述的盐酸培唑帕尼杂质制备方法，其特征在于，步骤1所述的碱性条件采用的碱性物质为三乙胺、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的一种或几种，优选碳酸氢钠；化合物1与碱性物质的摩尔比为1：2.2-2.3，优选1：2.27-2.28。
6.根据权利要求1所述的盐酸培唑帕尼杂质制备方法，其特征在于，步骤1所述的化合物1与化合物2摩尔比为1：1.09～1.3，优选1：1.19-1.21。
7.根据权利要求1所述的盐酸培唑帕尼杂质制备方法，其特征在于，步骤2所述的碱性条件采用的碱性物质为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的一种或多种，优选碱性条件为碳酸铯，杂质a与碳酸铯摩尔比为1：1.5～2.5。
8.根据权利要求3所述的盐酸培唑帕尼杂质制备方法，其特征在于，步骤2所述的氮甲基化试剂包括甲基碘、甲基溴和甲基叔丁基醚中的一种或多种，杂质a与mei摩尔比为1：1.1～1.5。
9.根据权利要求1所述的盐酸培唑帕尼杂质制备方法，其特征在于，步骤3所述的杂质b和化合物5摩尔比为1：1.1～1.3。
10.根据权利要求1所述的盐酸培唑帕尼杂质制备方法，其特征在于，步骤3所述的取代反应采用的保温回流反应温度为75℃～85℃。
11.根据权利要求4所述的盐酸培唑帕尼杂质制备方法，其特征在于，步骤3所述的打浆纯化采用两次打浆，条件如下：先使用二氯甲烷与甲醇的混合溶液对析出的固体打浆，杂质b质量与二氯甲烷和甲醇的体积比为1：10：10；过滤，真空干燥至恒重得固体，再向固体中加入甲醇和三乙胺的混合溶液，打浆，杂质b质量、甲醇的体积和三乙胺的体积比为1：10：1。
