本发明属于医药，具体地说，本发明涉及一种环丙胺类化合物及其制备方法和在抗病毒方面的应用。
背景技术：
1、赖氨酸特异性去甲基化酶1(lsd1/kdm1a)是靶向细胞蛋白的去甲基化酶，参与多种细胞过程，包括信号转导、转录调节、染色质重塑、细胞分化和增殖等[f1000res.,2017,6:2016.]。lsd1在病毒感染方面也有重要作用。thomas m.kristie等研究发现lsd1对单纯疱疹病毒(hsv)感染的初始阶段至关重要，lsd1抑制剂og-l002(ic50＝～0.02μm)可抑制病毒复制和再激活[mbio.,2013,4(1):e00558-12.]；alejandra loyola等发现lsd1可与酶setdb1协同激活乙肝病毒(hbv)染色质来促进hbv转录[sci.rep.,2016,6:25901]；naokisakane等研究发现lsd1可通过对病毒tat蛋白特异性去甲基化而激活潜伏感染t细胞中hiv的转录，而具有抑制lsd1活性的化合物苯乙肼(ic50＝300μm)可抑制tnfα介导的基因表达激活[plos pathog.,2011,7(8):e1002184.]；jonathan等研究发现lsd1抑制剂tcp及其衍生物(ic50＝1.9μm)可有效抑制黄病毒复制，包括登革热病毒、西尼罗河病毒、黄热病毒和丙肝病毒等，特别是还能通过作用于宿主蛋白抑制丙肝病毒rna复制(0.3～0.5μm水平)[us:20140256742a1,214-09-11.]。
2、基于以上研究，本研究团队对lsd1抑制剂进行抗病毒活性筛选，发现lsd1抑制剂ddp-38003具有明确的体外抗冠状病毒(hcov-oc43,ic50＝1.59μm，cn113750095a,)和抗黄病毒活性(zikv,ic50＝3.92μm，cn113797199a)，及较低的细胞毒性(bhk21 cells和hek293t cells，cc50>100μm)。本研究以ddp-38003为先导化合物，通过系统的结构优化发现了具有优秀抗病毒活性的一类环丙基骨架化合物，该类化合物具有开发为抗病毒药物的潜在价值。
技术实现思路
1、本发明的目的之一是提供一组环丙胺类化合物、其药用盐、对映异构体、非对映异构体、光学异构体或外消旋体。
2、本发明的又一目是提供所述环丙胺类化合物的合成方法。
3、本发明的再一目是提供含有所述环丙胺类化合物、其药用盐、对映异构体、非对映异构体、光学异构体或外消旋体的组合物。
4、本发明的另一目是提供以所述环丙胺类化合物、其药用盐、对映异构体、非对映异构体、光学异构体或外消旋体作为活性成分的药物组合物或药物制剂，以及该药物组合物在制备抗病毒药物中的应用。
5、术语定义
6、在本文中用于本发明描述中的术语仅是为了描述具体实施方案而不作为对本发明的限制。本文所用命名和在本文所述的有机化学、药物化学、生物学中的实验室操作是本领域熟知的和常用的。除非另外提及，本文所用的全部技术和科学术语与本领域所属技术领域的一般技术人员通常所理解的具有相同的含义。
7、如在本发明实施方案和所附权利要求的描述中所用，单数形式的“一”、“一种”、“该”、“其”是指该冠词的单数和复数，除非上下文另外明确提及。例如，一种化合物包括一种或多于一种化合物。
8、技术主题一
9、本发明提供了具有如式i所示结构的环丙胺类化合物、其药用盐、对映异构体、非对映异构体、光学异构体或外消旋体：
10、
11、其中，x代表c或n；
12、r1为一个或两个以上，独立的代表h、卤素、氰基、no2、c1-c5烷基、1-3卤代的c1-c5烷基、c1-c5烷氧基、1-3卤代的c1-c5烷氧基、c2-c5烯基、c2-c5炔基、ra取代或未取代的苯基、ra取代或未取代的5-6元环烷基、ra取代或未取代的5-6元杂芳基、ra取代或未取代的含1-3个选自于n、o、s的5-6元杂环基；
13、ra为一个或两个以上，独立的代表卤素、c1-c5烷基、1-3卤代的c1-c5烷基、c1-c5烷氧基、1-3卤代的c1-c5烷氧基；
14、r2代表nrxry、c1-c5羧基、c1-c5酯基、
15、rx选自h、c1-c5烷基；
16、ry选自h、c1-c5烷基、c1-c3磺酰基、c1-c5羰基、c1-c5取代或未取代的胺酰基。
17、作为本发明的一些优选实施方案所述卤素选自f、cl、br、i；
18、所述c1-c5烷基选自—ch3、—ch2ch3、—ch(ch3)2、—(ch2)2ch3、—(ch2)3ch3、—ch2ch(ch3)2、—c(ch3)3、—ch(ch3)ch2ch3、—(ch2)4ch3、—ch(ch3)(ch2)2ch3、—ch(ch2ch3)2、—ch2c(ch2)3、—ch2ch(ch3)ch2ch3、—c(ch3)2ch2ch3、—ch(ch3)ch(ch3)2、—(ch2)2ch(ch3)2；
19、所述c1-c5烷氧基选自—och3、—och2ch3、—och(ch3)2、—o(ch2)2ch3、—o(ch2)3ch3、—och2ch(ch3)2、—oc(ch3)3、—och(ch3)ch2ch3、—o(ch2)4ch3、—och(ch3)(ch2)2ch3、—och(ch2ch3)2、—och2c(ch2)3、—och2ch(ch3)ch2ch3、—oc(ch3)2ch2ch3、—och(ch3)ch(ch3)2、—o(ch2)2ch(ch3)2；
20、所述c2-c5烯基选自―chch2、―ch2chch2、―chchch3、―ch2ch chch3、―chchch2ch3、―ch2ch2chch2、―ch(ch3)chch2、―ch2chch ch2ch3、―chchch2ch2ch3、―ch2ch2chchch3、―ch2ch2ch2chch2、―ch(ch3)chchch3；
21、所述c2-c5炔基选自―cch、―ccch3、―ch2cch、―ccch2ch3、
22、―ch2ccch3、―ch2ch2cch、―ccch2ch2ch3、―ch2ccch2ch3、―ch2ch2ccch3、―ch2ch2ch2cch、―ch(ch3)ccch3、―ch(ch3)cch；。
23、所述5-6元环烷基选自环己基、环戊基；
24、所述5-6元杂芳基选自吡啶、呋喃、吡咯、噻吩、噻唑；
25、所述5-6元杂环基选自哌啶、吗啉、哌嗪；
26、c1-c5羧基选自：―c(o)oh、―ch2c(o)oh、―(ch2)2c(o)oh、―(ch2)3c(o)oh、―(ch2)4c(o)oh；
27、c1-c5酯基选自：―c(o)och3、―c(o)oc2h5、―c(o)oc3h7、―c(o)oc4h9、―ch2c(o)och3、―ch2c(o)oc2h5、―ch2c(o)oc3h7、―c2h4c(o)och3、―c2h4c(o)oc2h5、―c3h6c(o)och3；
28、c1-c3磺酰基选自：磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基；
29、c1-c5羰基选自：―c(o)ch3、―c(o)c2h5、―c(o)c3h7、―c(o)c4h9、ch2c(o)ch3、―ch2c(o)c2h5、―ch2c(o)c3h7、―(ch2)2c(o)ch3、―(ch2)2c(o)c2h5或―(ch2)3c(o)ch3；
30、c1-c5取代或未取代的胺酰基选自：―c(o)nh2、―c(o)nhch3、―c(o)nh c2h5、―c(o)nhc3h7、―c(o)nhc4h9、―c(o)n(ch3)2、―c(o)n(ch2ch3)2。
31、作为本发明的一些优选实施方案，所述r1选自h、br、f、cl、cf3、ch3、ch2ch3、ocf3、och3、no2、cn、
32、
33、作为本发明的一些优选实施方案，所述r2选自cooh、c(o)och2、nh2、nhch3、n(ch3)2、
34、在本发明的一些优选实施方案中，所述环丙胺类化合物选自如下：
35、
36、
37、
38、如本文所用，“药用盐”是指保留目标化合物的所需生物活性并表现出最小的不希望的毒理学效应的盐。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与本发明化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱包括无机碱及有机碱制备的盐，所述的无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。所述的有机无毒碱的盐，包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，包括取取代胺和环状胺。例如：n,n'－二苄基乙二胺、二乙胺、2一二乙基氨基乙醇、2一二甲基氨基乙醇、氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、n一乙基吗啉、n一乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、羟钴胺、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、呱咤、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺等。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸或硝酸等；有机酸例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡萄糖酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、巴莫酸、果胶酯酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、胺基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、海藻酸、马来酸、富马酸、d-葡萄糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬胺酸、磺基水杨酸等包括钠、钾、镁、锂、铝、钙、锌、n,n’-二苄基乙二胺、氯代普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、n-甲基葡糖胺和普鲁卡因等形成的盐。
39、如本文所用，“异构体”是指式i化合物含有一个或多个不对称中心和/或双键的情况下，本发明的化合物能够以外消旋物、外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物、单一非对映异构体、几何异构体等的形式存在。这些化合物可以由符号“r”或“s”表示，这取决于立体碳原子周围的取代基的构型，还可能由符号“z”或“e”表示，这取决于碳-碳双键周围的取代基的排列，或者碳-碳双键周围的取代基可被称为“顺式”或“反式”。本文公开的化合物可以互变异构体存在，并且两种互变异构形式均旨在包括在本发明的范围内，即使仅描绘了一种互变异构结构，例如亚胺-烯胺互变异构体等。
40、作为本发明的一些优选实施方案，述药用盐选自盐酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐或苹果酸盐。
41、技术主题二
42、本发明还提供了式i所示环丙胺类化合物的合成方法，虽然本发明化合物可通过如下的方法制得，然而该方法的条件，例如反应物、溶剂、酸、碱、所用化合物的量、反应温度、反应时间等不限于以下的描述。还可以任选将本说明书中描述的或本领域技术人员已知的各种合成方法的组合来方便地制得本发明的化合物，本发明所属领域的技术人员可以容易地进行上述组合。
43、路线1
44、
45、步骤a：化合物(±)-4与r1取代的苯甲酸在草酰氯、dmf和dcm中回流5-8h，然后加入diea在thf中反应过夜，得到化合物(±)-5；
46、步骤b：在pybop缩合剂和碱性条件下与r取代的苯甲酸反应过夜，得到化合物(±)-5；
47、步骤c：化合物(±)-5溶于甲醇中，在盐酸乙醚存在下去除boc保护基得到目标化合物(±)-1-2；
48、路线2
49、
50、步骤a：化合物(±)-2d的甲醇溶液中，加入多聚甲醛、冰醋酸回流搅拌1-2h，冷却加入氰基硼氢化钠，室温要办3-6h；
51、步骤b：化合物(±)-2d与r2取代的酰氯或磺酰氯在碱性条件下缩合制得化合物(±)-3。
52、路线3
53、
54、步骤a：化合物(±)-6经氢化还原得到化合物(±)-7；
55、步骤b：化合物(±)-7与4-溴苯甲酰氯缩合得到目标化合物(±)-3j；
56、步骤c：向(±)-3j的四氢呋喃与水混合的溶液中加入氢氧化锂，室温搅拌过夜。
57、技术主题三
58、本发明提供一种药物组合物，其包含式i所示的环丙胺类化合物或其药用盐，以及药学上可以接受的载体或赋形剂。
59、如本文所用，“药物组合物”其中含有治疗有效量的所述式i多取代苯并杂环类化合物其药用盐，以及一种或多种药学上可接受的载体，制备成片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、混悬剂、乳剂、粉剂、溶液、凝胶剂、糖浆剂、丸剂、酊剂、酒剂、煎膏剂、锭剂、合剂、栓剂、注射剂、吸入剂或喷雾剂等形式。该药物组合物优选含有重量比为0.1％-99.5％的本发明的多取代苯并杂环类化合物或其药用盐作为活性成分，更优选含有重量比为0.5％-99.5％的活性成分。
60、如本文所用，“药学上可接受的载体或赋形剂”包括：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、粒化剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、增甜剂、调味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、增塑剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂，本领域技术人员将理解，某些药学上可接受的赋形剂可以以多于一种功能和以替代性功能来使用，取决于所述赋形剂在制剂中存在多少和在制剂中存在何种其它成分。例如：当用于口服时，可以制成口服制剂，如片剂、胶囊剂、颗粒剂和丸剂等，包含填充剂(例如糖类衍生物如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和山梨糖醇；淀粉衍生物如玉米淀粉、土豆淀粉、糊精和羧甲基淀粉；纤维素衍生物如结晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠；阿拉伯胶；右旋糖酐；硅酸盐衍生物如偏硅酸镁铝；磷酸盐衍生物如磷酸钙；碳酸盐衍生物如碳酸钙；硫酸盐衍生物如硫酸钙等)、粘合剂(例如明胶、聚乙烯吡咯烃酮和聚乙二醇)、崩解剂(例如纤维素衍生物如羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烃酮)、润滑剂(例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、鲸蜡、硼酸、苯甲酸钠、亮氨酸)、稳定剂(对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等)、矫味剂(例如常用的甜味剂、酸味剂和香料等)。当用于肠胃外时，可以制成注射剂，包括注射用无菌粉末与注射用溶剂，所用载体或赋形剂包含无菌水、林格氏液和等渗氯化钠溶液，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂例如抗氧化剂、缓冲剂和抑菌剂。当用于直肠给药时，所述药物可以制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物可以制成吸入剂或喷雾剂等。有许多本领域技术人员可用的资源，这些资源描述了药学上可接受的赋形剂且其可用于选择合适的药学上可接受的赋形剂，例如《雷明登药学大全》、《中国药学年鉴》、《药剂学》等书籍。
61、本发明可以通过本领域已知的任何合适的方法来施用，例如，口服、静脉内、腹膜内、肌肉内、局部、透皮、经眼、经鼻、吸入、皮下、肌内、口含、舌下、直肠给予等方式，可以以1μg～2000mg/kg受试者体重的任何量施用如上所述的化合物，例如以1μg～1000mg/kg体重/天，50μg～1000mg/kg体重/天，100μg～1000mg/kg体重/天，1～500mg/kg体重/天，2～200mg/kg体重/天，5～100mg/kg体重/天量施用如上所述的化合物。在本发明的一些的实施方案中，可以以每日4次、每日3次、每日2次、每日1次、每两日1次、每周1次或其他间隔的方式施用如上所述的化合物，任选地酌情每周或每月重复如上所述的给药方案。在本发明中，所述化合物的给药剂量可根据患者或受试者的病情轻重、年龄、体重、性别、给药方式及疗程等因素进行调整。
62、本发明化合物可以单独使用，经也可以和另一种或多种其它活性成分联合用于治疗、预防、抑制或者改善疾病或者病状，其中药物的联合使用比任何一种药物的单独使用更为安全或者更为有效。这种其它药物可以以对此通常使用的途径和量与本发明的化合物同时或者依次给药。当本发明的化合物与一种或者多种其它药物同时使用时，在单位剂型中含有该其它药物和本发明的化合物的药物组合物是优选的，特别是与药学可接受的载体联合。然而，联合治疗还可以包括在不同重叠日程中给予本发明的化合物和一种或者多种其它药物的治疗。还可以预期，当与一种或者多种其它活性成分联合使用时，本发明化合物和其它活性成分可以以比各自单独使用时更低的剂量使用。因此，除了本发明的化合物外，本发明药物组合物还包括含有一种或者多种其它活性成分的那些组合物。
63、技术主题四
64、本发明还提供了式i所示环丙胺类化合物或其药用盐在制备抗病毒药物中的应用。
65、在一些实施方案中，所述抗病毒选自抗冠状病毒、抗登革热病毒、抗寨卡病毒、抗埃博拉病毒、或抗流感病毒。
66、发明的有益效果
67、本发明研制开发的化合物经验证具有理想的抗病毒活性，有望成为潜在的抗病毒药物。
1.式i所示结构的环丙胺类化合物、其药用盐、对映异构体、非对映异构体、光学异构体或外消旋体：
2.根据权利要求1所述的式i所示结构的环丙胺类化合物、其药用盐、对映异构体、非对映异构体、光学异构体或外消旋体，其特征在于，
3.根据权利要求1所述的式i所示结构的环丙胺类化合物、其药用盐、对映异构体、非对映异构体、光学异构体或外消旋体，其特征在于，所述r1选自h、br、f、cl、cf3、ch3、ch2ch3、ocf3、och3、no2、cn、
4.根据权利要求1所述的式i所示结构的环丙胺类化合物、其药用盐、对映异构体、非对映异构体、光学异构体或外消旋体，其特征在于，所述r2选自cooh、c(o)och2、c(o)oc2h5、nh2、nhch3、n(ch3)2、
5.根据权利要求1所述的式i所示结构的环丙胺类化合物、其药用盐、对映异构体、非对映异构体、光学异构体或外消旋体，其特征在于，所述药用盐选自盐酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐或苹果酸盐。
6.根据权利要求1所述的式i所示结构的环丙胺类化合物或、其药用盐、对映异构体、非对映异构体、光学异构体或外消旋体，其特征在于，选自如下：
7.一种如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，选自任一如下路线：
8.药物组合物，其包含权利要求1-6任一项所述的式i所示结构的环丙胺类化合物、其药用盐、对映异构体、非对映异构体、光学异构体或外消旋体，以及任选地，一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
9.根据权利要求1-6任一项所述的式i所示结构的环丙胺类、其药用盐、对映异构体、非对映异构体、光学异构体或外消旋体在制备抗病毒药物中的应用。
10.根据权利要求9所述应用，其特征在于，所述抗病毒选自抗冠状病毒、抗登革热病毒、抗寨卡病毒、抗埃博拉病毒、或抗流感病毒。
