背景技术
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背景技术：
1、螺内酯(spironolactone)化学名称为17β-羟基-3-氧-7α-(乙酰硫基)-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ-内酯，化学结构与醛固酮非常相似，故作为醛固酮竞争性抑制剂，作用于远曲小管和集合管皮质段，拮抗醛固酮对上述部位的排钾保钠作用，促进na+和水的排出，减少k+的分泌，从而产生利尿作用，被称为“保钾利尿剂”。螺内酯利尿作用缓慢温和、持久，故临床上常与强效利尿剂呋塞米联用，主要用于伴有醛固酮升高的顽固性水肿，如肾病综合症、肝硬化腹水及充血性心力衰竭。螺内酯在水中不溶，属于bcsii类，具有低溶解性、高渗透性。其较低的溶解性，导致体外溶出较低，体内生物利用度较差，限制了其在临床上的应用。增加溶解度成为提高其体外溶出、增强疗效的关键。
2、目前，国内医院大多采用将螺内酯片磨粉分包或是将一片切分成多个小片，虽然解决了临床分剂量用药问题，但是由于螺内酯患儿用药剂量较小，药师需要将一片螺内酯片平分为10份甚至更多，易导致剂量分装不准确；此外，螺内酯水中不溶，传统的磨粉疏水性强水分散难以保证药物分散均匀，易导致服用剂量不准确；此外，螺内酯片剂研磨后存在不良气味，味苦，影响儿童用药依从性；另外，操作繁琐，药师需针对不同年龄段、不同体重、不同疾病的患儿进行个体化分剂量，临床用药不便。
3、微片是指经特制的压片机模冲压制而成的直径介于低于3mm的微型片剂，微片属于剂量分散性制剂，患者口服微片后在胃肠道均匀分散，减少了对胃肠道的刺激性，药物的肠胃转运和吸收受胃排空速率的影响较小因而个体差异性小；微片的释药行为是组成一个剂量的多个小单元释药行为的总和，口服后个别小单元制备工艺上的缺陷不会对整体制剂的释药行为产生严重的影响。对于药物代谢个体差异性大的人群，比如老年人和幼儿，或对于剂量需随时调整的药物来说，微片是一种比较理想的给药剂型，患者可根据个体化用药方案，对微片进行计数服用，计量更加准确。与其它多单元剂型相比，微片形状更加规则，大小更加均匀。由于微片是经固定的模具压制而成，因而具备普通片剂的特征，其片重和尺寸都精确可控，生产的重现性好，每个微片单元的尺寸相等、重量相同、药物含量相同。但尺寸更小，需经由特制的压片机多冲头压制，对粉末的流动性、可压性、均匀性都提出了更高的要求。
技术实现思路
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技术实现要素：
1、一方面，本技术提供了一种含螺内酯药物组合物，所述药物组合物包括螺内酯、基质和辅料；其中，所述基质选自硬脂酸、纤维醋法酯、十八醇、蜂蜡和邻苯二甲酸醋酸纤维素中的至少一种；优选纤维醋法酯。
2、进一步地，所述螺内酯和基质的重量比为1:0.5-4，可以为1:0.5、1:0.8、1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4或以上任意两数值形成的范围及范围内的值，优选为1:0.8-2。
3、本发明中，所述螺内酯和辅料的重量比为1:1-5，可以为1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、1:5或以上任意两数值形成的范围及范围内的值，优选为1:2-4。
4、本发明中，所述辅料没有限制，为本领域药学上可接受的辅料即可，优选的，所述辅料包括粘合剂、崩解剂、填充剂和润滑剂。
5、本发明中，术语“药学上可接受的”是指可在药物-医学决策范围内有效用于预期用途而不会引起过度毒性、刺激、过敏反应等的物质。
6、本发明中，所述粘合剂和崩解剂的重量比为1:0.5-1.5，可以为1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5或以上任意两数值形成的范围及范围内的值。
7、本发明中，所述粘合剂和填充剂的重量比为1:3-9，可以为1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9或以上任意两数值形成的范围及范围内的值。
8、本发明中，所述粘合剂和润滑剂的重量比为1:0.25-0.5，可以为1:0.25、1:0.3、1:0.35、1:0.4、1:0.45、1:0.5或以上任意两数值形成的范围及范围内的值。
9、本发明中，所述粘合剂没有限制，为本领域常见的粘合剂，优选选自羟丙甲纤维素、聚维酮k30、低取代羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钠中的至少一种。
10、本发明中，所述崩解剂没有限制，为本领域常见的崩解剂，优选选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和交联聚维酮中的至少一种。
11、本发明中，所述填充剂没有限制，为本领域常见的填充剂，优选选自微晶纤维素、玉米淀粉和乳糖中的至少一种。
12、本发明中，所述润滑剂没有限制，为本领域常见的润滑剂，优选选自硬脂酸镁和/或硬脂酸。
13、本发明中，所述组合物为片剂，为了使得儿童方便使用，所述片剂为微片，所述片剂的直径为1-3mm，可以为1mm、1.5mm、2mm、2.5mm、3mm或以上任意两数值形成的范围及范围内的值。所述片剂的厚度为1-3mm，可以为1mm、1.5mm、2mm、2.5mm、3mm或以上任意两数值形成的范围及范围内的值。
14、本发明中，所述片剂的重量为10-15mg/片，可以为10mg/片、11mg/片、12mg/片、13mg/片、14mg/片、15mg/片或以上任意两数值形成的范围及范围内的值。
15、本发明中，所述片剂中杂质含量低于0.3重量％，可以为0.3重量％、0.28重量％、0.25重量％、0.2重量％、0.18重量％、0.15重量％、0.1重量％、0.07重量％、0.05重量％、0.01重量％或以上任意两数值形成的范围及范围内的值。
16、本发明中，所述杂质为除去所述螺内酯、基质和辅料的其余物质。
17、本发明中，所述片剂体外溶出30min的溶出量高于80％。所述体外溶出条件为：ph6.8磷酸盐缓冲液(含0.1％十二烷基硫酸钠)1000ml为溶出介质，转速为每分钟75转。
18、另一方面，本技术提供了一种制备含螺内酯组合物的方法，所述方法包括：(1)在有机溶剂的存在下，将螺内酯和基质混合；(2)去除步骤(1)得到的混合产物中的有机溶剂后进行粉碎；(3)将步骤(2)得到的粉碎产物与辅料混合制粒；其中，所述基质上面已描述，此处不再赘述。
19、本发明中，所述去除的方法没有限制，容易将溶剂去除即可，优选为鼓风干燥。
20、本发明中，所述方法中所述螺内酯和基质的重量比上面以描述，此处不再赘述。
21、本发明中，所述方法中所述螺内酯和辅料的重量比上面以描述，此处不再赘述。
22、本发明中，所述方法中螺内酯、基质和辅料的重量比与组合物中重量比相近，以组合物中螺内酯、基质和辅料重量比作为所述方法的重量比，组合物中螺内酯、基质和辅料重量比上面已描述，此处不再赘述。
23、本发明中，所述方法中所述辅料的种类成分和用量上面已描述，此处不再赘述。
24、本发明中，所述有机溶剂没有限制，可以溶解螺内酯和基质，并且容易去除即可，优选为乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲醇、乙醇、二氯甲烷、正己烷和丙酮中的至少一种。
25、本发明中，为了使得螺内酯和基质可以溶解，并且容易去除，步骤(1)混合体系中螺内酯的含量为10-40重量％，可以为10重量％、15重量％、20重量％、30重量％、35重量％、40重量％或以上任意两数值形成的范围及范围内的值。
26、本发明中，所述混合的温度为10-50℃，可以为10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃或以上任意两数值形成的范围及范围内的值。
27、本发明中，所述粉碎产物的粒径为10-100μm，可以为10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm或以上任意两数值形成的范围及范围内的值。
28、本发明中，所述方法还包括：对步骤(3)得到的混合制粒产物进行压片，得到片剂。
29、本发明中，为了获得片剂，所述压片的压力为10-80n，可以为10n、20n、30n、40n、50n、60n、70n、80n或以上任意两数值形成的范围及范围内的值。
30、另一方面，本技术上述的方法制备的含螺内酯组合物。
31、本发明中，所述含螺内酯组合物上面已经描述，此处不再赘述。
32、另一方面，本技术提供了上述的含螺内酯组合物在制备用于儿童患者药物中的应用。
33、本发明中，所述螺内酯每天的用量为0.5-3mg/kg，可以为0.5mg/kg、0.8mg/kg、1mg/kg、1.3mg/kg、1.5mg/kg、1.7mg/kg、2mg/kg、2.2mg/kg、2.5mg/kg、2.7mg/kg、3mg/kg或以上任意两数值形成的范围及范围内的值。
34、本发明中，所述儿童的年龄为1-144个月，可以为1个月、10个月、12个月、14个月、16个月、20个月、30个月、40个月、50个月、60个月、70个月、80个月、90个月、100个月、110个月、120个月、130个月、140个月、144个月或以上任意两数值形成的范围及范围内的值。
35、本发明中，所述患者为病症可用螺内酯治疗的病人，所述病症可以为已经公开螺内酯可治疗的，例如肾病综合症、肝硬化腹水及充血性心力衰竭等，也可以是未公开的。
36、本技术的螺内酯微片规格小，儿童易分剂量服用，个体间差异小；形成分散体之后压片可提高溶出度、提高体内吸收生物利用度高；形成分散体之后再制粒压片可避免压片过程的粘冲现象。
1.一种含螺内酯的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括螺内酯、基质和辅料；其中，所述基质选自硬脂酸、纤维醋法酯、十八醇、蜂蜡和邻苯二甲酸醋酸纤维素中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述辅料包括粘合剂、崩解剂、填充剂和润滑剂；
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中，所述组合物为片剂；
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中，所述片剂的直径为1-3mm，厚度为1-3mm；
5.一种制备含螺内酯的药物组合物的方法，其特征在于，所述方法包括：(1)在有机溶剂的存在下，将螺内酯和基质混合溶解；
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述辅料包括粘合剂、崩解剂、填充剂和润滑剂；
7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述方法还包括：对步骤(3)得到的混合制粒产物进行压片，得到片剂；
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述压片的压力为10-80n；
9.权利要求4-8中任意一项所述的方法制备的含螺内酯组合物。
10.权利要求1-4和9中任意一项所述的含螺内酯组合物在制备用于儿童患者药物中的应用。
