本发明属于医药领域，具体涉及基于树状聚合物的纳米药物及其应用。
背景技术：
1、致密的细胞外基质(ecm)、高间质压(ifp)和异常的血管系统组成了复杂的肿瘤微环境(tme)，其使得治疗药物在实体瘤中的疗效被显著削弱。由于ecm的组成和机械特性，其促进了肿瘤的进展和转移，阻碍了治疗药物向实体瘤的递送。因此，克服ecm屏障是一种增强药物对实体瘤渗透的有效策略，这对改善治疗效果至关重要。
2、在基质丰富的乳腺癌中，癌相关成纤维细胞(cafs)是由正常成纤维细胞通过促纤维化信号通路转化而来的，占肿瘤体积的很大一部分，在肿瘤进展和侵袭中发挥着关键作用。cafs分泌的ecm蛋白相互作用，形成致密的ecm层，保护肿瘤免受免疫细胞的攻击，并阻碍纳米药物的穿透。此外，cafs代谢途径产生的代谢产物有助于建立免疫抑制微环境，从而使治疗策略复杂化。然而，不加区分地耗竭cafs往往会导致生长因子和细胞因子的释放，从而可能引发肿瘤的进展和迁移。因此，精确调控cafs以重塑ecm对提高纳米药物的疗效是本领域中重要的研究课题。
3、目前有关达沙替尼(das)与表柔比星(epi)用于治疗乳腺癌的相关报道，但是其在体内的抑瘤效果有待进一步提升。
4、近年来，纳米药物的研究促使人们开发出多种增强药物肿瘤穿透力的策略，包括调节纳米粒子的大小、电荷、结构和表面特性等，以克服将纳米粒子送入实体瘤过程中遇到的物理、化学和生物障碍等。树状聚合物因其独特的结构可产生多价效应，而在这些策略中备受关注。例如，两亲性的酶响应性聚合物-树突状药物偶联物在tme中被酶裂解后，会释放出树状结构单元，从而增强其与细胞膜和内质网的相互作用，促进其细胞内化并深入实体瘤。纳米载体通过递送ecm特异性酶可以降解ecm。然而，由于不可控的ecm降解，存在免疫反应和肿瘤转移的风险。因此，研究一种能够可控调节肿瘤ecm，从而克服ecm屏障有效促进药物渗透肿瘤，同时能最大限度减少与ecm消耗相关副作用产生的纳米药物递送策略十分必要。
技术实现思路
1、本发明的目的在于提供基于树状聚合物的纳米药物及其应用。
2、本发明提供了一种达沙替尼树状大分子药物，它的结构如式i所示：
3、
4、其中，x为30-60；y为0.1-5；
5、所述达沙替尼树状大分子药物中达沙替尼的含量为3-10wt％。
6、进一步地，所述达沙替尼树状大分子药物的重均分子量为30-45kg mol-1，x为45-52，y为0.5-2.5，所述达沙替尼树状大分子药物中达沙替尼的含量为5.5wt％。
7、本发明还提供了一种表柔比星树状大分子药物，其特征在于，它是式ii所示化合物依次与三羧基乙基膦、mal-epi反应制备得到的产物；
8、式ii所示化合物结构如下：
9、
10、其中，m为40-80；n为0.1-4；
11、mal-epi结构如下：
12、所述表柔比星树状大分子药物中表柔比星的含量为3-12wt％。
13、进一步地，所述表柔比星树状大分子药物的重均分子量为30-45kg mol-1；
14、式ii所示化合物中，m为50-60，n为0.5-2.2；
15、式ii所示化合物、三羧基乙基膦、mal-epi的质量比为44：44：17；
16、所述反应的温度为20-35℃，时间为20-30小时；
17、所述表柔比星树状大分子药物中表柔比星的含量为6.9wt％。
18、本发明还提供了一种具有抗肿瘤作用的联合用药物，它含有相同或不同规格单位制剂的用于同时或者分别给药的达沙替尼树状大分子药物和表柔比星树状大分子药物，以及药学上可接受的载体；其中，达沙替尼树状大分子药物中达沙替尼与表柔比星树状大分子药物中表柔比星的质量比为(1-2)：(1-2)。
19、进一步地，达沙替尼树状大分子药物中达沙替尼与表柔比星树状大分子药物中表柔比星的质量比为1:1。
20、进一步地，它还含有相同或不同规格单位制剂的用于同时或者分别给药的anti-pd-1抗体，其中anti-pd-1抗体与表柔比星树状大分子药物中表柔比星的质量比为(3-10)：(5-20)。
21、进一步地，所述anti-pd-1抗体与表柔比星树状大分子药物中表柔比星的质量比为5：8。
22、本发明还提供了一种上述的达沙替尼树状大分子药物、上述表柔比星树状大分子药物、上述的联合用药物在制备治疗肿瘤和/或抑制肿瘤转移的药物中的用途。
23、进一步地，所述肿瘤为乳腺癌。
24、进一步地，所述单位制剂的联合用药物中，epi的含量为0.2μg以上。
25、本发明中，聚合物为多种不同分子量的分子的混合物，因此，表示重复单元数量的“x”、“y”、“m”、“n”是一个平均值。
26、综上，本发明提供了基于树状聚合物的纳米药物及其应用。通过将das和epi分别与不同的树状大分子结合，本发明合成了两种纳米药物p-das和p-epi。p-das和p-epi显著提高了das和epi抑制癌细胞增殖的能力。同时p-das与p-epi联用时，体内抑瘤效果更加优异，且可以抑制肿瘤转移。p-das、p-epi与anti-pd-1抗体三者联用时，体内抑瘤效果进一步提升，且无明显毒副作用。本发明在抑制乳腺癌肿瘤以及抑制肿瘤转移上具有优异的应用前景。
27、显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
28、以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
1.一种达沙替尼树状大分子药物，其特征在于，它的结构如式i所示：
2.根据权利要求1所述的达沙替尼树状大分子药物，其特征在于，所述达沙替尼树状大分子药物的重均分子量为30-45kg mol-1，x为45-52，y为0.5-2.5，所述达沙替尼树状大分子药物中达沙替尼的含量为5.5wt％。
3.一种表柔比星树状大分子药物，其特征在于，它是式ii所示化合物依次与三羧基乙基膦、mal-epi反应制备得到的产物；
4.根据权利要求3所述的表柔比星树状大分子前药，其特征在于，所述表柔比星树状大分子药物的重均分子量为30-45kg mol-1；
5.一种具有抗肿瘤作用的联合用药物，其特征在于，它含有相同或不同规格单位制剂的用于同时或者分别给药的权利要求1-2任一项所述的达沙替尼树状大分子药物和权利要求3-4任一项所述的表柔比星树状大分子药物，以及药学上可接受的载体；其中，达沙替尼树状大分子药物中达沙替尼与表柔比星树状大分子药物中表柔比星的质量比为(1-2)：(1-2)。
6.根据权利要求5所述的联合用药物，其特征在于：达沙替尼树状大分子药物中达沙替尼与表柔比星树状大分子药物中表柔比星的质量比为1:1。
7.根据权利要求5或6所述的联合用药物，其特征在于，它还含有相同或不同规格单位制剂的用于同时或者分别给药的anti-pd-1抗体，其中anti-pd-1抗体与表柔比星树状大分子药物中表柔比星的质量比为(3-10)：(5-20)。
8.根据权利要求7所述的联合用药物，其特征在于，所述anti-pd-1抗体与表柔比星树状大分子药物中表柔比星的质量比为5：8。
9.权利要求1-2任一项所述的达沙替尼树状大分子药物、权利要求3-4任一项所述的表柔比星树状大分子药物、权利要求5-8任一项所述的联合用药物在制备治疗肿瘤和/或抑制肿瘤转移的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述肿瘤为乳腺癌。
