本公开涉及一类全新结构依喜替康(或依沙替康)类似物的配体-药物偶联物。具体地说，本公开涉及一种含有结构单元y的依喜替康类似物的抗体-药物偶联物，及其制备方法，和包含所述偶联物的药物组合物以及所述偶联物或药物组合物的用途。
背景技术：
1、化疗依然是包括手术、放疗、以及靶向治疗法在内的最重要的抗癌手段之一。尽管高效细胞毒素的种类很多，但是肿瘤细胞和正常细胞之间差别很小，限制了这些抗肿瘤化合物由于毒副作用在临床上的广泛应用。而抗肿瘤单克隆抗体对于肿瘤细胞表面抗原的特异性，抗体药物已成为抗肿瘤治疗的前线药物，但单独使用抗体作为抗肿瘤药物时，疗效经常不尽人意。
2、抗体药物偶联物(antibody drug conjugate，adc)将单克隆抗体或者抗体片段通过稳定的化学接头化合物与具有生物活性的细胞毒素相连，充分利用了抗体对正常细胞和肿瘤细胞表面抗原结合的特异性和细胞毒素的高效性，同时又避免了前者疗效偏低和后者毒副作用过大等缺陷。这也就意味着，与以往传统的化疗药物相比，抗体药物偶联物能精准地结合肿瘤细胞并降低对正常细胞的影响(mullard a,(2013)nature reviews drugdiscovery,12:329–332；dijoseph jf,armellino dc,(2004)blood,103:1807-1814)。
3、2000年第一个抗体药物偶联物mylotarg(吉妥珠单抗奥唑米星(gemtuzumabozogamicin)，惠氏制药有限公司)被美国fda 批准上市，用于治疗急性髓细胞白血病(drugs of the future(2000)25(7):686；us4970198；us 5079233；us 5585089；us5606040；us 5693762；us 5739116；us 5767285；us 5773001)。
4、2011年8月，adcetris(brentuximab vedotin，西雅图基因遗传公司)通过美国fda快速审评通道，用于治疗霍奇金淋巴瘤以及复发性间变性大细胞淋巴瘤(nat.biotechnol(2003)21(7):778-784；wo2004010957；wo2005001038；us7090843a；us7659241；wo2008025020)。是一种新型靶向adc药物，能使药物直接作用于淋巴瘤细胞上的靶点cd30后发生内吞作用从而诱导肿瘤细胞的凋亡。
5、mylotarg和adcetris都是针对血液肿瘤进行靶向治疗，血液肿瘤和实体肿瘤相比组织结构相对简单。2013年2月，kadcyla(ado-trastuzumab emtansine，t-dm1)获得美国fda批准，用于治疗her2阳性同时对曲妥珠单抗(tratuzumab，商品名：herceptin)和紫杉醇有抗药性的晚期或转移性乳腺癌患者(wo2005037992；us8088387)。kadcyla是美国fda批准的治疗实体肿瘤的第一个adc药物。
6、用于抗体药物偶联物的具有细胞毒性的小分子有几类，其中有一类是喜树碱衍生物，它们通过抑制拓扑异构酶i而具有抗肿瘤作用。报道喜树碱衍生物依沙替康(化学名：(1s,9s)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2,3-二氢-9-羟基-4-甲基-1h,12h-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]咪唑并[1,2-b]喹啉-10,13(9h,15h)-二酮)应用于抗体偶联药物(adc)的文献有wo2014057687；clinical cancer research(2016)22(20)：5097-5108；cancer sci(2016)107:1039-1046。但仍需进一步开发疗效更好的adc药物。
技术实现思路
1、为了改进配体，特别是抗体和药物的偶联效果，本公开提供一种配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述配体-药物偶联物包含式(-d)所示的结构：
2、
3、其中：
4、y选自-o-(crarb)m-cr1r2-c(o)-、-o-cr1r2-(crarb)m-、-o-cr1r2-、-nh-(crarb)m-cr1r2-c(o)-或-s-(crarb)m-cr1r2-c(o)-；
5、ra和rb相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基、羟基、氨基、氰基、硝基、羟烷基、环烷基或杂环基；
6、或者，ra和rb与其相连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基；
7、r1选自卤素、氘代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
8、r2选自氢原子、卤素、卤代烷基、氘代烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
9、或者，r1和r2与其相连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基；
10、或者，ra和r2与其相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基；
11、其中，或-d中的波浪线表示氢原子，或与接头单元或与结合靶细胞所表达抗原的抗体共价连接；
12、m为0至4的整数。
13、本公开的一些实施方案中，提供的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其为具有通式(-d1)所示的化合物或其配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物：
14、
15、其中：
16、r1为环烷基烷基或环烷基；优选c3-6环烷基烷基或c3-6环烷基；
17、r2选自氢原子、卤代烷基或c3-6环烷基；优选氢原子；
18、或者，r1和r2与其相连接的碳原子一起形成c3-6环烷基；
19、式-d1中的波浪线表示氢原子，或与接头单元或与结合靶细胞所表达抗原的抗体共价连接；
20、m为0或1。
21、本公开的一些实施方案中，提供的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其为通式(pc-l-y-dr)所示的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物：
22、
23、其中：
24、y选自-o-(crarb)m-cr1r2-c(o)-、-o-cr1r2-(crarb)m-、-o-cr1r2-、-nh-(crarb)m-cr1r2-c(o)-或-s-(crarb)m-cr1r2-c(o)-；
25、ra和rb相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基、羟基、氨基、氰基、硝基、羟烷基、环烷基或杂环基；
26、或者，ra和rb与其相连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基；
27、r1选自卤素、卤代烷基、氘代烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
28、r2选自氢原子、卤素、卤代烷基、氘代烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
29、或者，r1和r2与其相连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基；
30、或者，ra和r2与其相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基；
31、m为0至4的整数；
32、n为1至10，可以为整数，也可以为小数；
33、pc为配体；l为接头单元。
34、本公开的一些实施方案中，提供的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，
35、其中-y-为-o-(crarb)m-cr1r2-c(o)-；
36、ra和rb相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素或烷基；
37、r1为c3-6环烷基烷基或c3-6环烷基；
38、r2选自氢原子、卤代烷基或c3-6环烷基；优选氢原子；
39、或者，r1和r2与其相连接的碳原子一起形成c3-6环烷基；
40、m为0或1。
41、本公开的一些实施方案中，提供的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其中结构单元-y-为-o-(ch2)m-cr1r2-c(o)-；
42、r1为c3-6环烷基烷基或c3-6环烷基；
43、r2选自氢原子、卤代烷基或c3-6环烷基；
44、或者，r1和r2与其相连接的碳原子一起形成c3-6环烷基；
45、m为0或1。
46、本公开的一些实施方案中，提供的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其中结构单元-y-为-o-(ch2)m-cr1r2-c(o)-；
47、r1为c3-6环烷基烷基或c3-6环烷基；
48、r2为氢原子；
49、或者，r1和r2与其相连接的碳原子一起形成c3-6环烷基；
50、m为0或1。
51、本公开的一些实施方案中，提供的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其中结构单元-y-为-o-(ch2)m-cr1r2-c(o)-；
52、r1为c3-6环烷基烷基或c3-6环烷基；
53、r2为氢原子；
54、或者，r1和r2与其相连接的碳原子一起形成c3-6环烷基；
55、m为0。
56、本公开的另一些实施方案中，提供的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其中结构单元-y-选自：
57、
58、
59、本公开的另一些实施方案中，提供的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中-y-的o端与接头单元l相连。
60、本公开的另一些实施方案中，提供的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其为通式(pc-l-d1)所示的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
61、
62、其中：
63、r1为环烷基烷基或环烷基；优选c3-6环烷基烷基或c3-6环烷基；
64、r2选自氢原子、卤代烷基或c3-6环烷基；优选氢原子；
65、或者，r1和r2与其相连接的碳原子一起形成c3-6环烷基；
66、m为0或1；
67、n为1至10，可以为整数，也可以为小数；
68、pc为配体；l为接头单元。
69、在本发明的另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为2至8，可以为整数，也可以为小数；优选为3至8，可以为整数，也可以为小数。
70、在本发明的另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中接头单元-l-为-l1-l2-l3-l4-，
71、l1选自-(琥珀酰亚胺-3-基-n)-w-c(o)-、-ch2-c(o)-nr3-w-c(o)-或-c(o)-w-c(o)-，其中w选自c1-8烷基、c1-8烷基-环烷基或1至8个原子的直链杂烷基，所述杂烷基包含1至3个选自n、o或s的杂原子，其中所述的c1-8烷基、环烷基和直链杂烷基各自独立地任选进一步被选自卤素、羟基、氰基、氨基、烷基、氯代烷基、氘代烷基、烷氧基和环烷基的一个或多个取代基所取代；
72、l2选自-nr4(ch2ch2o)p1ch2ch2c(o)-、-nr4(ch2ch2o)p1ch2c(o)-、-s(ch2)p1c(o)-或化学键，其中p1为1至20的整数；优选为化学键；
73、l3为由2至7个氨基酸构成的肽残基，其中氨基酸任选进一步被选自卤素、羟基、氰基、氨基、烷基、氯代烷基、氘代烷基、烷氧基和环烷基中的一个或多个取代基所取代；
74、l4选自-nr5(cr6r7)t-、-c(o)nr5、-c(o)nr5(ch2)t-或化学键，其中t为1至6的整数；优选为-nr5(cr6r7)t-；
75、r3、r4和r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、氘代烷基和羟烷基；
76、r6和r7相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、氘代烷基和羟烷基。
77、本公开的另一些实施方案中，配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其中接头单元l1选自-(琥珀酰亚胺-3-基-n)-(ch2)s1-c(o)-、-(琥珀酰亚胺-3-基-n)-ch2-环己基-c(o)-、-(琥珀酰亚胺-3-基-n)-(ch2ch2o)s2-ch2ch2-c(o)-、-ch2-c(o)-nr3-(ch2)s3-c(o)-或-c(o)-(ch2)s4c(o)-，其中s1为2至8的整数，s2为1至3的整数，s3为1至8的整数，s4为1至8的整数；s1优选为5。
78、本公开的另一些实施方案中，配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其中接头单元l2选自-nr4(ch2ch2o)p1ch2c(o)-或化学键，p1为6至12的整数。
79、本公开的另一些实施方案中，提供的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其中l4选自-nr5(cr6r7)t-，r5选自氢原子或烷基，r6和r7相同或不同，且各自独立地为氢原子或烷基，t为1或2，优选为2；l4优选为自-nr5cr6r7-；l4更优选-nhch2-。
80、本公开的另一些实施方案中，提供的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其中接头单元-l-为-l1-l2-l3-l4-，
81、l1为s1为2至8的整数；
82、l2为化学键；
83、l3为四肽残基；
84、l4为-nr5(cr6r7)t-，r5选自氢原子或烷基，r6和r7相同或不同，且各自独立地为氢原子或烷基，t为1或2。
85、本公开的另一些实施方案中，提供的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其中接头单元-l-为-l1-l2-l3-l4-，
86、l1为-(琥珀酰亚胺-3-基-n)-ch2-环己基-c(o)-；
87、l2为-nr4(ch2ch2o)9ch2c(o)-；
88、l3为四肽残基；
89、l4为-nr5(cr6r7)t-，r5选自氢原子或烷基，r6和r7相同或不同，且各自独立地为氢原子或烷基，t为1或2。
90、本公开本公开的另一些实施方案中，提供的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其中所述的l3的肽残基为由一个、两个或多个选自苯丙氨酸(e)、甘氨酸(g)、缬氨酸(v)、赖氨酸(k)、瓜氨酸、丝氨酸(s)、谷氨酸(e)、天冬氨酸(n)中的氨基酸形成的氨基酸残基；优选为由一个、两个或多个选自苯丙氨酸和甘氨酸的氨基酸形成的氨基酸残基；更优选为四肽残基；最优选为ggfg(甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸)的四肽残基。
91、本公开的另一些实施方案中，提供的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其中所述的接头单元-l-，其l1端与配体相连，l4端与y相连。
92、本公开的另一些实施方案中，提供的配体-药物偶联物或其可药用盐或溶剂合物，其中所述-l-y-为：
93、
94、l1选自-(琥珀酰亚胺-3-基-n)-(ch2)s1-c(o)-或-(琥珀酰亚胺-3-基-n)-ch2-环己基-c(o)-；
95、l2为-nr4(ch2ch2o)p1ch2c(o)-或化学键，p1为6至12的整数；
96、l3为ggfg的四肽残基；
97、r1为环烷基烷基或环烷基；优选c3-6环烷基烷基或c3-6环烷基；
98、r2选自氢原子、卤代烷基或c3-6环烷基；优选氢原子；
99、或者，r1和r2与其相连接的碳原子一起形成c3-6环烷基；
100、r5选自氢原子或烷基，r6和r7相同或不同，且各自独立地为氢原子或烷基；
101、s1为2至8的整数；优选5；
102、m为0至4的整数。
103、本公开的另一些实施方案中，提供的配体-药物偶联物或其可药用盐或溶剂合物，其中所述-l-y-为：
104、
105、优选为：
106、
107、l2为-nr4(ch2ch2o)9ch2c(o)-；
108、l3为ggfg的四肽残基；
109、r1为环烷基烷基或环烷基；优选c3-6环烷基烷基或c3-6环烷基；
110、r2选自氢原子、卤代烷基或c3-6环烷基；优选氢原子；
111、或者，r1和r2与其相连接的碳原子一起形成c3-6环烷基；
112、r5选自氢原子或烷基，r6和r7相同或不同，且各自独立地为氢原子或烷基；
113、m为0至4的整数。
114、本公开的另一些实施方案中，通式(pc-l-y-dr)所示的提供的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其中所述-l-y-为
115、
116、l2为化学键；
117、l3为ggfg的四肽残基；
118、r1为环烷基烷基或环烷基；优选c3-6环烷基烷基或c3-6环烷基；
119、r2选自氢原子、卤代烷基或c3-6环烷基；优选氢原子；
120、或者，r1和r2与其相连接的碳原子一起形成c3-6环烷基；
121、r5选自氢原子或烷基，r6和r7相同或不同，且各自独立地为氢原子或烷基；
122、s1为2至8的整数；优选5；
123、m为0至4的整数。
124、本公开的另一方面，提供一种配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述配体-药物偶联物包含式(-l-y-)所示的结构：
125、
126、其可用于得到经由连接片段将药物与配体连接而成配体-药物偶联物；
127、其中：
128、l1选自-(琥珀酰亚胺-3-基-n)-(ch2)s1-c(o)-或-(琥珀酰亚胺-3-基-n)-ch2-环己基-c(o)-；
129、l2为-nr4(ch2ch2o)p1ch2c(o)-或化学键，p1为1至20的整数；
130、l3为ggfg的四肽残基；
131、r1为环烷基烷基或环烷基；优选c3-6环烷基烷基或c3-6环烷基；
132、r2选自氢原子、卤代烷基或c3-6环烷基；优选氢原子；
133、或者，r1和r2与其相连接的碳原子一起形成c3-6环烷基；
134、r5、r6或r7相同或不同，且各自独立地为氢原子或烷基；
135、s1为2至8的整数；
136、m为0至4的整数。
137、本公开的另一方面，提供一种配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述配体-药物偶联物包含式(-l-y-)所示的结构：
138、
139、其中：
140、l2为化学键；
141、l3为ggfg的四肽残基；
142、r1为环烷基烷基或环烷基；优选c3-6环烷基烷基或c3-6环烷基；
143、r2选自氢原子、卤代烷基或c3-6环烷基；优选氢原子；
144、或者，r1和r2与其相连接的碳原子一起形成c3-6环烷基；
145、r5选自氢原子或烷基，r6和r7相同或不同，且各自独立地为氢原子或烷基；
146、s1为2至8的整数；
147、m为0至4的整数。
148、本公开的另一些实施方案中，提供的通式(pc-l-y-dr)所示的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其为通式(pc-la-y-dr)所示的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物：
149、
150、其中：
151、w选自c1-8烷基、c1-8烷基-环烷基或1至8个原子的直链杂烷基，所述杂烷基包含1至3个选自n、o或s的杂原子，其中所述的c1-8烷基、环烷基和直链杂烷基各自独立地任选进一步被选自卤素、羟基、氰基、氨基、烷基、氯代烷基、氘代烷基、烷氧基和环烷基的一个或多个取代基所取代；
152、l2选自-nr4(ch2ch2o)p1ch2ch2c(o)-、-nr4(ch2ch2o)p1ch2c(o)-、-s(ch2)p1c(o)-或化学键，p1为1至20的整数；
153、l3为由2至7个氨基酸构成的肽残基，氨基酸可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基为一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、烷基、氯代烷基、氘代烷基、烷氧基和环烷基；
154、r1选自卤素、环烷基烷基、氘代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；；优选环烷基烷基或环烷基；更优选c3-6环烷基烷基或c3-6环烷基；
155、r2选自氢原子、卤素、卤代烷基、氘代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；优选氢原子；或者，r1和r2与其相连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基；
156、r4和r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、氘代烷基和羟烷基；
157、r6和r7相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、氘代烷基和羟烷基；
158、m为0至4的整数；
159、n为0至10的非零整数或小数，优选为1-10之间的整数或小数；
160、pc为配体。
161、本公开的另一些实施方案中，提供的通式(pc-la-y-dr)所示的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其为通式(pc-lb-y-dr)所示的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物：
162、
163、其中：
164、s1为2至8的整数；优选5；
165、pc、r1、r2、r5～r7、m和n如通式(pc-la-y-dr)中所定义。
166、本公开的配体-药物偶联物的连接单元-l-y-包括，但不限于：
167、
168、
169、本公开通式(pc-l-y-dr)所示的配体-药物偶联物包括，但不限于：
170、
171、
172、
173、
174、其中pc和n如通式(pc-la-y-dr)中所定义。
175、在本公开的另一些实施方案中，所述的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中所述pc为抗体或其抗原结合片段，所述抗体选自嵌合抗体、人源化抗体或全人源抗体；优选为单克隆抗体。
176、在本公开的另一些实施方案中，所述的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中所述的抗体或其抗原结合片段选自抗her2(erbb2)抗体、抗egfr抗体、抗b7-h3抗体、抗c-met抗体、抗her3(erbb3)抗体、抗her4(erbb4)抗体、抗cd20抗体、抗cd22抗体、抗cd30抗体、抗cd33抗体、抗cd44抗体、抗cd56抗体、抗cd70抗体、抗cd73抗体、抗cd105抗体、抗cea抗体、抗a33抗体、抗cripto抗体、抗epha2抗体、抗g250抗体、抗mucl抗体、抗lewis y抗体、抗vegfr抗体、抗gpnmb抗体、抗integrin抗体、抗psma抗体、抗tenascin-c抗体、抗slc44a4抗体或抗mesothelin抗体或其抗原结合片段。
177、在本公开的另一些实施方案中，所述的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中所述的抗体或其抗原结合片段选自trastuzumab、pertuzumab、nimotuzumab、enoblituzumab、emibetuzumab、inotuzumab、pinatuzumab、brentuximab、gemtuzumab、bivatuzumab、lorvotuzumab、cbr96和glematumamab，或其抗原结合片段。
178、本公开通式(pc-l-y-dr)所示的配体-药物偶联物包括，但不限于以下结构式：
179、
180、
181、
182、
183、
184、其中，n为0至10的非零整数或小数，优选为1-10之间的整数或小数；更优选为2至8，可以为整数，也可以为小数；最优选为3至8，可以为整数，也可以为小数。
185、本公开的另一方面，提供了一种通式(d)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
186、
187、其中：
188、y选自-o-(crarb)m-cr1r2-c(o)-、-o-cr1r2-(crarb)m-、-o-cr1r2-、-nh-(crarb)m-cr1r2-c(o)-或-s-(crarb)m-cr1r2-c(o)-；
189、ra和rb相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基、羟基、氨基、氰基、硝基、羟烷基、环烷基或杂环基；
190、或者，ra和rb与其相连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基；
191、r1选自卤素、环烷基烷基、氘代烷基、环烷基、烷氧基烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
192、r2选自氢原子、卤素、卤代烷基、氘代烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
193、或者，r1和r2与其相连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基；
194、或者，ra和r2与其相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基；
195、m为0至4的整数。
196、本公开另一方面的一个优选方案，提供的通式(d)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其为通式(d1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
197、
198、其中：r1为c3-6环烷基烷基或c3-6环烷基；
199、r2选自氢原子、卤代烷基或c3-6环烷基；
200、或者，r1和r2与其相连接的碳原子一起形成c3-6环烷基；
201、m为0或1。
202、本公开所述的通式(d)所示的化合物包括，但不限于：
203、
204、
205、
206、
207、或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐。
208、本公开另一方面的一个优选方案，提供了一种通式(la-y-dr)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐：
209、
210、其中
211、w选自c1-8烷基、c1-8烷基-环烷基或1至8个原子的直链杂烷基，所述杂烷基包含1至3个选自n、o或s的杂原子，其中所述的c1-8烷基、环烷基和直链杂烷基各自独立地任选进一步被选自卤素、羟基、氰基、氨基、烷基、氯代烷基、氘代烷基、烷氧基和环烷基的一个或多个取代基所取代；
212、l2选自-nr4(ch2ch2o)p1ch2ch2c(o)-、-nr4(ch2ch2o)p1ch2c(o)-、-s(ch2)p1c(o)-或化学键，p1为1至20整数；
213、l3为由2至7个氨基酸构成的肽残基，其中氨基酸任选进一步被选自卤素、羟基、氰基、氨基、烷基、氯代烷基、氘代烷基、烷氧基和环烷基中的一个或多个取代基所取代，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基为一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、烷基、氯代烷基、氘代烷基、烷氧基和环烷基；
214、r1选自卤素、环烷基烷基、氘代烷基、环烷基、烷氧基烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
215、r2选自氢原子、卤素、卤代烷基、氘代烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、杂环基、芳基或杂芳基；或者，r1和r2与其相连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基；
216、r4和r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、氘代烷基和羟烷基；
217、r6和r7相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、氘代烷基和羟烷基；
218、m为0至4的整数。
219、本公开另一方面的一个优选方案，提供了的通式(la-y-dr)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其为通式(lb-y-dr)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐：
220、
221、其中r1、r2、r5～r7、s1和m如通式(la-y-dr)中所定义。
222、本公开所述的通式(la-y-dr)所示的化合物包括，但不限于：
223、
224、
225、
226、
227、
228、或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐。
229、本公开的另一方面，提供了一种制备通式(d1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的方法，其包括以下步骤：
230、
231、通式(y1)和通式(dr)缩合反应，得到通式(d1)所示的化合物，
232、其中：r1、r2和m如通式(d1)中所定义。
233、本公开的另一方面，提供了一种制备通式(lb-y-dr)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的方法，其包括以下步骤：
234、
235、通式(ia)和通式(ib)缩合反应，得到通式(lb-y-dr)所示的化合物，
236、其中：r1、r2、r5～r7、s1和m如通式(lb-y-dr)中所定义。
237、本公开的另一方面，提供了一种制备通式(lb-y-dr)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的方法，其包括以下步骤：
238、
239、通式(ia)和通式(ib)进行缩合反应，得到通式(lb-y-dr)所示的化合物，
240、其中：r1、r2、r5～r7、s1和m如通式(lb-y-dr)中所定义。
241、本公开的另一方面，提供了一种制备如通式(pc-la-y-dr)所示的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的方法，其包括如下步骤：
242、
243、还原pc后，与通式(la-y-dr)偶联反应，得到通式(pc-la-y-dr)；还原剂优选tcep；
244、其中：
245、pc为配体；
246、w、l2、l3、r1、r2、r5～r7、m和n如通式(pc-la-y-dr)中所定义。
247、本公开的另一方面，进一步涉及一种药物组合物，其含有治疗有效量的如本公开所述的配体-药物偶联物或化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
248、本公开的另一方面，进一步涉及一种药物组合物，其含有根据本公开所述的通式(d)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
249、本公开的另一方面，进一步涉及一种配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其包含配体和连接至配体的药物，其中所述药物选自本公开所述的通式(d)所示的化合物、通式(la-y-dr)所示的化合物、或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，优选药物通过接头连接至配体，优选配体为单克隆抗体。
250、本公开的另一方面，进一步涉及一种配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的制备方法，包含将本公开所述的通式(d)所示的化合物、通式(la-y-dr)所示的化合物、或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐与配体连接的步骤，优选通过接头连接，优选配体为单克隆抗体。
251、本公开的另一方面，进一步涉及本公开所述的配体-药物偶联物或化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或其药物组合物，其用作药物。
252、本公开的另一方面，进一步涉及本公开所述的配体-药物偶联物或化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或其药物组合物在制备用于治疗或预防肿瘤的药物中的用途；优选其中所述的肿瘤为与her2、her3或egfr表达相关的癌症。
253、本公开的另一方面，进一步涉及本公开所述的配体-药物偶联物或化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或药物组合物在制备治疗和/或预防癌症的药物的用途，所述癌症优选选自乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫癌、前列腺癌、肾癌、尿道癌、、膀胱癌、肝癌、胃癌、子宫内膜癌、唾液腺癌、食道癌、黑色素瘤、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、肉瘤、肺癌(例如，小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、白血病(例如，急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、慢性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病)、骨癌、皮肤癌、甲状腺癌、胰腺癌、前列腺癌或淋巴瘤(例如，霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤或复发性间变性大细胞淋巴瘤)。
254、本公开的另一方面，进一步涉及一种用于治疗和/或预防肿瘤的方法，该方法包括向需要其的患者施用治疗有效剂量的本公开所述的配体-药物偶联物或化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物或包含其的药物组合物；优选其中所述的肿瘤为与her2、her3或egfr表达相关的癌症。
255、本公开的另一方面，进一步涉及一种用于治疗或预防癌症的方法，该方法包括向需要其的患者施用治疗有效剂量的本公开所述的配体-药物偶联物或化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物或包含其的药物组合物；所述癌症优选选自乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫癌、前列腺癌、肾癌、尿道癌、、膀胱癌、肝癌、胃癌、子宫内膜癌、唾液腺癌、食道癌、黑色素瘤、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、肉瘤、肺癌(例如小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、白血病(例如，急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、慢性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病)、骨癌、皮肤癌、甲状腺癌、胰腺癌或淋巴瘤(例如霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤或复发性间变性大细胞淋巴瘤)。
256、可将活性化合物制成适合于通过任何适当途径给药的形式，活性化合物优选是以单位剂量的方式，或者是以患者可以以单剂自我给药的方式。本发明化合物或组合物的单位剂量的表达方式可以是片剂、胶囊、扁囊剂、瓶装药水、药粉、颗粒剂、锭剂、栓剂、再生药粉或液体制剂。
257、本发明治疗方法中所用化合物或组合物的剂量通常将随疾病的严重性、患者的体重和化合物的相对功效而改变。不过，作为一般性指导，合适的单位剂量可以是0.1～1000mg。
258、本发明的药物组合物除活性化合物外，可含有一种或多种辅料，所述辅料选自以下成分：填充剂(稀释剂)、粘合剂、润湿剂、崩解剂或赋形剂等。根据给药方法的不同，组合物可含有0.1至99重量％的活性化合物。
259、含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂或药学上可接受的润湿剂等，此类组合物还可以含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。
260、水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂例、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。
261、油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油中配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。
262、药物组合物还可以是用于制备水混悬液的可分散粉末和颗粒提供活性成分，通过加入水混合分散剂、湿润剂、悬浮剂或防腐剂中的一种或多种。也可加入其他赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。
263、本公开的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。
264、药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳。例如将活性成分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将油溶液加入水和甘油的混合物中处理形成微乳。可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公开化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是deltec cadd-plus.tm.5400型静脉注射泵。
265、药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。
266、可按用于直肠给药的栓剂形式给予本公开化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。此类物质包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
267、如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物(i)的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
1.一种配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述配体-药物偶联物包含式(-d)所示的结构：
2.根据权利要求1所述的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述配体-药物偶联物包含式(-d1)所示的结构：
3.根据权利要求1所述的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其为通式(pc-l-y-dr)所示的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
4.根据权利要求3所述的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
5.根据权利要求1至4中任一项所述的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中y选自：
6.根据权利要求1至5中任一项所述的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中y的o端与接头单元l相连。
7.根据权利要求1所述的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其为通式(pc-l-d1)所示的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
8.根据权利要求3至7中任一项所述的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为2至8，可以为整数，也可以为小数；优选为3至8，可以为整数，也可以为小数。
9.根据权利要求3至8中任一项所述的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中接头单元-l-为-l1-l2-l3-l4-，
10.根据权利要求9所述的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中l1选自-(琥珀酰亚胺-3-基-n)-(ch2)s1-c(o)-、-(琥珀酰亚胺-3-基-n)-ch2-环己基-c(o)-、-(琥珀酰亚胺-3-基-n)-(ch2ch2o)s2-ch2ch2-c(o)-、-ch2-c(o)-nr3-(ch2)s3-c(o)-或-c(o)-(ch2)s4c(o)-，其中s1为2至8的整数，s2为1至3的整数，s3为1至8的整数，s4为1至8的整数。
11.根据权利要求9或10所述的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中l2选自-nr4(ch2ch2o)p1ch2c(o)-或化学键，p1为6至12的整数。
12.根据权利要求9至11中任一项所述的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中l4选自-nr5(cr6r7)t-，r5选自氢原子或烷基，r6和r7相同或不同，且各自独立地为氢原子或烷基，t为1或2，优选为2。
13.根据权利要求9至12中任一项所述的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中l3为由2至7个选自苯丙氨酸、甘氨酸、缬氨酸、赖氨酸、瓜氨酸、丝氨酸、谷氨酸、天冬氨酸的氨基酸构成的肽残基；优选为四肽残基；更优选为甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸的四肽残基。
14.根据权利要求3至13中任一项所述的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中接头单元-l-为-l1-l2-l3-l4-，
15.根据权利要求3至13中任一项所述的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中接头单元-l-为-l1-l2-l3-l4-，
16.根据权利要求9至15中任一项所述的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述的接头单元-l-，其l1端与配体相连，l4端与y相连。
17.根据权利要求3至16中任一项所述的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中-l-y-为：
18.根据权利要求17所述的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述-l-y-为：
19.根据权利要求17所述的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述-l-y-为
20.一种配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述配体-药物偶联物包含式(-l-y-)所示的结构：
21.根据权利要求1至4中任一项所述的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其为通式(pc-la-y-dr)所示的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
22.根据权利要求21所述的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其为通式(pc-lb-y-dr)所示的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
23.根据权利要求3至20中任一项所述的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中-l-y-选自：
24.根据权利要求1至23中任一项所述的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其选自以下结构式：
25.根据权利要求3至24中任一项所述的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述pc为抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体选自嵌合抗体、人源化抗体和全人源抗体。
26.根据权利要求25所述的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述的抗体或其抗原结合片段选自抗her2(erbb2)抗体、抗egfr抗体、抗b7-h3抗体、抗c-met抗体、抗her3(erbb3)抗体、抗her4(erbb4)抗体、抗cd20抗体、抗cd22抗体、抗cd30抗体、抗cd33抗体、抗cd44抗体、抗cd56抗体、抗cd70抗体、抗cd73抗体、抗cd105抗体、抗cea抗体、抗a33抗体、抗cripto抗体、抗epha2抗体、抗g250抗体、抗mucl抗体、抗lewis y抗体、抗vegfr抗体、抗gpnmb抗体、抗integrin抗体、抗psma抗体、抗tenascin-c抗体、抗slc44a4抗体、抗mesothelin抗体或其抗原结合片段。
27.根据权利要求25所述的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述的抗体或其抗原结合片段选自trastuzumab、pertuzumab、nimotuzumab、enoblituzumab、emibetuzumab、inotuzumab、pinatuzumab、brentuximab、gemtuzumab、bivatuzumab、lorvotuzumab、cbr96和glematumamab，或其抗原结合片段。
28.根据权利要求3至27中任一项所述的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其选自以下结构式：
29.一种通式(d)所示的化合物：
30.根据权利要求29所述的通式(d)所示的化合物，其为通式(d1)所示的化合物：
31.根据权利要求29或30所述的通式(d)所示的化合物，其选自：
32.一种通式(la-y-dr)所示的化合物：
33.根据权利要求32所述的通式(la-y-dr)所示的化合物，其为通式(lb-y-dr)所示的化合物：
34.根据权利要求32或33所述的通式(la-y-dr)所示的化合物，其选自：
35.一种制备如通式(d1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的方法，其包括以下步骤：
36.一种制备如通式(lb-y-dr)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的方法，其包括以下步骤：
37.一种制备如通式(lb-y-dr)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的方法，其包括以下步骤：
38.一种制备如通式(pc-la-y-dr)所示的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，其包括以下步骤：
39.一种配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其包含配体和连接至配体的药物，其中所述药物选自根据权利要求29至34中任一项所述的化合物，优选药物通过接头连接至配体。
40.根据权利要求39所述的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述配体为单克隆抗体。
41.根据权利要求39或40所述的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的制备方法，其包含将选自29至34中任一项所述的化合物与配体连接的步骤，优选通过接头连接。
42.根据权利要求41所述的制备方法，其中所述配体为单克隆抗体。
43.一种药物组合物，其含有治疗有效量的根据权利要求1至28中任意一项所述的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或根据权利要求29至31中任意一项通式(d)所示所述的化合物、其可药用盐或溶剂合物，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
44.根据权利要求1至28中任一项所述的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或根据权利要求29至31中任意一项所述的通式(d)所示的化合物或其可药用盐或溶剂合物，或根据权利要求43所述的药物组合物在制备用于治疗或预防肿瘤的药物中的用途。
45.根据权利要求44所述的用途，其中所述的肿瘤为与her2、her3、b7h3或egfr表达相关的癌症。
46.根据权利要求1至28中任一项所述的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或根据权利要求29至31中任意一项所述的通式(d)所示的化合物或其可药用盐或溶剂合物，或根据权利要求43所述的药物组合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途，其中所述癌症优选选自乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫癌、前列腺癌、肾癌、尿道癌、膀胱癌、肝癌、胃癌、子宫内膜癌、唾液腺癌、食道癌、黑色素瘤、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、肉瘤、肺癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、白血病、骨癌、皮肤癌、甲状腺癌、胰腺癌和淋巴瘤。
