本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种基于传递体的抗甲真菌/光敏药物透甲递送载体及其制备方法和应用。
背景技术：
1、甲真菌病是指由皮肤癣菌、酵母菌和非皮肤癣菌性霉菌侵犯甲板和/或甲床所致的疾病，其中皮肤癣菌引起的甲真菌病通常称为甲癣。甲真菌病的发病率占自然人群的2％～18％，甲真菌病的发病与年龄、性别及部位均有关，老年人发病率更高，男性发病率高于女性，趾甲发病多于指甲，足拇趾甲罹患率高于其他甲。目前甲真菌病的系统治疗主要依靠口服抗真菌药物，但这些药物在治疗中仍存在一些问题，包括服药周期较长、患者依从性差、存在药物不良反应和相互作用风险以及有可能导致耐药等。局部治疗药物虽然不良反应小、药物相互作用风险低，但因为药物难以渗透甲板、治疗效率低、复发率高等问题，局部治疗仍受到一定的限制。因此，对其新治疗方法的需求越来越大。
2、传递体又称柔性脂质体，主要由磷脂、胆固醇和膜软化剂组成。醇传递体是在传递体的配方基础上加入一定量的乙醇所开发的新型囊泡载体，具有亲脂和亲水2个区域，能够容纳广泛溶解度的药物分子。传递体中的膜软化剂为单链表面活性剂，可以增加膜的流动性和柔性，外用后可通过挤压变形等作用轻易地渗透进入角质层和甲板，将其中包裹的药物释放到甲下组织甚至进入血液循环。传递体具有低毒性、生物相容性、缓释作用等优良性质，并可以提高药物的透甲量和滞留量，是一种新型的治疗思路。
3、光动力疗法是一种非侵入治疗方法，它利用无毒的光敏剂、特定波长的可见或近红外光、病原菌周边或内部的分子氧产生光毒性反应来杀伤病原菌。这些活性氧对病原菌的生物大分子和细胞结构造成不可逆转的氧化破坏，从而导致病原菌的死亡。具有高选择性、高安全性和无耐药性。在甲真菌病的局部治疗方面显示出良好的临床应用前景。
4、尽管传递体是最有效的经皮药物纳米递送载体，但是目前未见透甲性能好、能够深入渗透至甲板的传递体的报道；而且用于治疗甲真菌病的局部药物都会有导致耐药和复发效率高等问题；而通过光动力治疗甲真菌病的临床研究仍然较少，主要因为光敏剂很难充分渗透到病甲的感染部位，需要对其进行削减、打磨、软化等预处理才能获得更好的效果。
技术实现思路
1、为了克服上述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种基于传递体的抗甲真菌/光敏药物透甲递送载体及其制备方法和应用，以解决现有的局部药物存在的耐药性以及复发率高的问题，以填补目前尚未有关于光敏剂和传递体结合应用于甲真菌病的抗菌药物的研发空白。
2、为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：
3、本发明提供了一种基于传递体的抗甲真菌/光敏药物透甲递送载体，它是由包含以下摩尔份数的原料制得的：抗真菌药物0～10.0份，光敏剂0～10.0份，磷脂6.0～30.0份，胆固醇0～2.0份，边缘活化剂0～8.0份；其中抗真菌药物和光敏剂不能同时为0。
4、作为本发明技术方案的进一步改进，所述传递体是由包含以下摩尔份数的原料制得的：抗真菌药物和/或光敏剂10.0份，磷脂8.0份，胆固醇0.5份，边缘活化剂4.0份。
5、作为本发明技术方案的进一步改进，所述抗真菌药物选自环吡酮、阿莫罗芬、康唑类药物、他扎罗汀和他伐硼罗的一种或多种，根据具体甲真菌分型可做进一步调整。
6、作为本发明技术方案的进一步改进，所述光敏剂选自血卟啉单甲醚、芦荟大黄素、姜黄素、艾拉中的一种或多种，根据具体甲真菌分型可做进一步调整。
7、作为本发明技术方案的进一步改进，所述磷脂自二棕榈酰磷脂酰胆碱、(2,3-二油酰基-丙基)-三甲胺、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、大豆卵磷脂和蛋黄卵磷脂的一种或多种；
8、进一步地，优选为大豆卵磷脂。
9、作为本发明技术方案的进一步改进，所述边缘活化剂选自吐温、胆酸钠和脱氧胆酸钠的一种或多种；
10、进一步地，优选为脱氧胆酸钠。
11、进一步地，所述吐温为吐温20、吐温60或吐温80。
12、本发明还提供了上述基于光动力疗法的甲真菌病的传递体制剂的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
13、1)将抗真菌药物和/或光敏剂、磷脂、胆固醇、边缘活化剂、在有机溶剂中溶解，得到混合物；
14、2)将混合物中的有机溶剂旋转蒸发，得到混合物薄膜；
15、3)将水化介质加入混合物薄膜进行超声水合，退火，得到初级药液；
16、4)将初级药液均质处理，即得传递体制剂。
17、进一步地，步骤1)中所述有机溶剂选自甲醇、氯仿、乙醇的一种或多种，优选为甲醇和氯仿；将抗真菌药物和/或光敏剂、边缘活化剂在甲醇中溶解，将磷脂和胆固醇在氯仿中溶解。
18、步骤2)中，所述混合物是在35℃～65℃水中真空条件下旋转蒸发的。
19、步骤2)中，所述混合物是在100～120r/min的转速下旋转蒸发的。
20、步骤3)中，所述水合的方式是超声处理，所述水合的温度是在45℃的水中，所述退火的方式为于室温下静置。
21、步骤3)中，所述水合的介质是磷酸盐缓冲溶液与乙醇的混合液，其中乙醇的占比为0％～35％。
22、步骤4)中，获得的初级药液通过直径为100～400nm的聚碳酸酯膜均质处理，得到治疗甲真菌病的传递体。
23、聚碳酸酯膜，通常简称为pc膜，是一种以聚碳酸酯树脂为基料制得的薄膜，pc膜具有极高的透明度，其透光率可超过90％，雾度低于0.2％，是优良的透光材料。pc膜的厚度一般在0.15mm到3mm之间，当厚度小于或等于0.25mm时，通常被称为薄膜。
24、进一步地，步骤4)中所述的聚碳酸酯膜直径优选为200nm。
25、除了上述方法之外，本发明治疗甲真菌病的传递体制剂也可以按照本领域制备传递体及醇传递体制剂的其他常规方法制得。
26、本发明还提供了上述基于传递体的抗甲真菌/光敏药物透甲递送载体在治疗甲真菌病的药物中的用途：主要用于甲真菌病局部(包括光动力)治疗。
27、本发明还提供了一种甲真菌病外用制剂，由上述基于光动力疗法的甲真菌病的传递体制剂添加或不添加药学上可接受的辅料制成；
28、进一步地，所述传递体制剂为外用制剂，优选为经甲给药制剂。
29、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
30、本发明公开的基于传递体的抗甲真菌/光敏药物透甲递送载体，一方面，组方中脂质、边缘活性剂和乙醇组成的类脂双分子层结构可组装为纳米微粒，相较于单相溶剂系统与一般传递体，能够容纳广泛溶解度的药物分子，更容易穿透甲板，顺利进入甲下组织，对病原菌起到杀伤作用；另一方面，由于第二代光敏剂很难充分渗透到病甲的感染部位，需要对病甲进行削减、打磨、软化等预处理才能获得更好的治疗效果，本发明将光敏剂包装入透甲递送载体中，不对病甲进行预处理即可使光敏剂渗透甲板进入甲下组织，从而在快速繁殖的病原菌中累积，可通过控制光照区域选择性的控制光毒性反应的位置，不对正常组织和结构造成影响。因此，本发明的核心发明点在于创新制备的透甲递送载体可以同时装入抗真菌药物和光敏剂，通过抗真菌药物对于真菌的杀伤性以及光动力疗法的光毒性反应同时治疗甲真菌病，有效提高了对于病原菌的杀伤效果，降低疾病的复发率。综上所述，本发明提供的治疗甲真菌病的传递体制剂透甲性能好，能够深入渗透至甲下，可提高治疗效率，提高生物利用度，减少疾病的复发率以及病原菌对于药物的抵抗。与传统传递体相比，该制剂能够更快的穿透甲板并进入甲下组织，大幅缩短治疗周期；本发明提供的原料符合中国药典规定，安全性高。
31、进一步地，目前市面在售大多局部抗真菌药物渗透性差，已产生普遍耐药性，治愈率低，复发率高。本发明选择了环吡酮、阿莫罗芬、康唑类药物、他扎罗汀、他伐硼罗等新型抗真菌药物，并将其制备成传递体制剂，该传递体制剂能够透过甲板进入甲下组织杀伤病原菌，生物利用率高，并能有效治疗周期，防止耐药性的产生。
32、本发明还提供了基于传递体的抗甲真菌/光敏药物透甲递送载体的制备方法，将磷脂、胆固醇、表面活性剂、抗真菌药物和/或光敏剂溶于有机相中，在高于脂质相变温度下，旋转蒸发除去有机溶剂以获得脂质薄膜，然后加入适量溶液(磷酸盐缓冲溶液与乙醇适当比例)旋转水合，最后将得到的溶液用聚碳酸酯膜进行挤压至所需粒径大小。通过优化各组分的种类和含量，制备治疗甲真菌病纳米传递体的混悬液。该工艺通过合理配置大豆卵磷脂、胆固醇、脱氧胆酸钠、乙醇、抗真菌药物和/或光敏剂的组分含量并优化，成功研究出透甲能力最优的制备工艺。实验结果表明，本发明提供的传递体制剂制备工艺简单，条件温和，安全性高，在制备治疗甲真菌病的药物邻域中有良好的应用前景。
1.一种基于传递体的抗甲真菌/光敏药物透甲递送载体，其特征在于，由包含以下摩尔份数的原料制得的：抗真菌药物0～10.0份，光敏剂0～10.0份，磷脂6.0～30.0份，胆固醇0～2.0份，边缘活化剂0～8.0份；其中，抗真菌药物和光敏剂不能同时为0。
2.根据权利要求1所述的基于传递体的抗甲真菌/光敏药物透甲递送载体，其特征在于，由包含以下摩尔份数的原料制得的：抗真菌药物和/或光敏剂10.0份，磷脂8.0份，胆固醇0.5份，边缘活化剂4.0份。
3.根据权利要求1或2所述的基于传递体的抗甲真菌/光敏药物透甲递送载体，其特征在于，所述抗真菌药物选自环吡酮、阿莫罗芬、康唑类药物、他扎罗汀和他伐硼罗中的一种或几种。
4.根据权利要求1或2所述的基于传递体的抗甲真菌/光敏药物透甲递送载体，其特征在于，所述光敏剂选自血卟啉单甲醚、芦荟大黄素、姜黄素、艾拉和5-氨基酮戊酸的一种或多种。
5.根据权利要求1或2所述的基于传递体的抗甲真菌/光敏药物透甲递送载体，其特征在于，所述磷脂选自二棕榈酰磷脂酰胆碱、(2,3-二油酰基-丙基)-三甲胺、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、大豆卵磷脂和蛋黄卵磷脂的一种或几种。
6.根据权利要求1或2所述的基于传递体的抗甲真菌/光敏药物透甲递送载体，其特征在于，所述边缘活化剂选自吐温、胆酸钠和脱氧胆酸钠的一种或几种。
7.权利要求1～6中任意一项所述的基于传递体的抗甲真菌/光敏药物透甲递送载体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
8.根据权利要求7所述的基于传递体的抗甲真菌/光敏药物透甲递送载体的制备方法，其特征在于：
9.权利要求1～6中任意一项所述的基于传递体的抗甲真菌/光敏药物透甲递送载体在制备治疗甲真菌病的药物中的应用，其特征在于，所述药物为针对甲真菌病的局部治疗药物。
10.一种甲真菌病外用制剂，其特征在于，由权利要求1～6中任意一项所述的基于传递体的抗甲真菌/光敏药物透甲递送载体添加或不添加药学上可接受的辅料制成；该外用制剂为经甲给药制剂。
