本发明涉及医用材料领域，尤其涉及一种用于骨创伤修复的医用黏合剂及其制备方法。
背景技术：
1、医用骨黏合剂是一类可以直接应用于人体的生物医用材料，可用于细小的骨碎片、人造植入物附着至活骨，或用于骨骼的小面积修复和重建，与传统的外固定或金属内固定手术相比，医用骨黏合剂不仅具有操作方便、适用性强等优点，而且无需在骨上钻孔，明显降低了对脆弱骨骼二次损害的风险。
2、目前常用的医用骨黏合剂可以分为天然类和合成类两大类。天然类骨黏合剂具有优异的生物相容性和生物可降解性，但黏合强度往往很难满足临床要求。目前已开发的商用骨黏合剂多为合成类骨黏合剂，例如聚氰基丙烯酸酯类和聚甲基丙烯酸甲酯类，均在临床中得到一定应用。然而，目前制得的医用骨黏合剂普遍存在湿态黏附性能差、生物降解性能不可控等问题，例如现有生物组织黏合剂在人体内降解程度不可控时，降解过快造成黏合失效，降解过慢则会阻碍新骨生成，限制了该类生物组织黏合剂的进一步应用。
3、因此针对上述的问题，本领域的技术人员需要充分考虑医学使用环境的实际情况，从分子设计的角度出发，设计出一种用于骨创伤修复的医用黏合剂，在实现有效固定骨折的同时，控制医用黏合剂的降解速率与骨愈合速率相适配。
技术实现思路
1、为了解决现有医用骨黏合剂湿态黏附性能差、生物降解性能不可控的问题，本发明提供一种用于骨创伤修复的医用黏合剂及其制备方法，蓖麻油多元醇(或改性蓖麻油多元醇)通过酰胺化，接枝多巴胺，多巴胺接枝率高，使得获得的医用骨黏合剂具有良好黏附性能，同时控制引入硫代缩酮基团和乙二醇结构单元的比例，以调控医用黏合剂的降解位点密度和亲水性，进而调控医用黏合剂的降解时间。
2、在第一方面，本发明提供了一种用于骨创伤修复的医用黏合剂，包含a组分和b组分，所述a组分为异氰酸酯封端聚氨酯预聚物，所述b组分包含多巴胺改性蓖麻油多元醇、无机颗粒、催化剂和发泡剂，其中，所述异氰酸酯封端聚氨酯预聚物中的-nco基团与所述多巴胺改性蓖麻油多元醇中的-oh基团的摩尔比为(0.8～1.2)：1，其中较优的摩尔比为(0.95～1.1)：1，更优的摩尔比为(1～1.05)：1。
3、进一步的，所述医用黏合剂的有机组分含有两种能够促进体内降解的基团：硫代缩酮(或缩硫酮)和乙二醇，通过调节硫代缩酮(或缩硫酮)和乙二醇这两种基团在医用黏合剂的摩尔比在1：(0～3)，优选1：(0.1～2)范围内，可以使得将医用粘合剂的降解时间控制在几周到几个月不等。
4、在一些实施方式中，所述异氰酸酯封端聚氨酯预聚物(a组分)通过如下方法制备：
5、第一步：先由缩酮化合物m与巯基化合物n反应生成含硫缩酮单体o；
6、第二步：再由卤代醇与含硫缩酮单体o反应得到聚硫代缩酮多元醇p；
7、第三步：最后由聚硫缩酮多元醇p与含异氰酸酯化合物u反应得到所述异氰酸酯封端聚氨酯预聚物，其中，所述含异氰酸酯化合物u中的-nco基团与所述聚硫缩酮多元醇p中的-oh基团的摩尔比(r值)为(0.8～1.2)：1。
8、其中，所述的缩酮化合物m指含有结构的化合物，例如2,2-二甲氧基丙烷；所述巯基化合物n指具有通式：的化合物，优选地，所述巯基化合物n选自于3,6-二氧杂-1,8-辛烷二硫醇(eg2)、双(2-巯基乙基)醚(eg1)和1,4-丁二硫醇(eg0)；优选地，所述缩酮化合物m与巯基化合物n的摩尔比范围为(1～2)：1，该摩尔比越小，得到的聚硫缩酮多元醇p的聚合度越高，分子量越高，医用黏合剂的降解时间越短。
9、含硫缩酮单体o指含有结构的化合物，其中，r1、r2、r3和r4为烷烃。
10、聚硫缩酮多元醇p指具有通式：的化合物，其中，x为1-20的整数，优选1-5；例如，所述聚硫缩酮多元醇p可以为聚硫代缩酮二醇，包括eg0 ptk diol、eg1 ptkdiol和eg2 ptk diol。
11、所述含异氰酸酯化合物u选自于二异氰酸酯和多异氰酸酯，二异氰酸酯包括二苯基甲烷二异氰酸酯、甲苯二异氰酸酯、对苯二异氰酸酯、间苯二甲基二异氰酸酯、四甲基间苯二亚甲基二异氰酸酯、二甲基联苯二异氰酸酯、二甲基二苯基甲烷二异氰酸酯中的一种或几种；所述多异氰酸酯是指含有三个以上-nco基团的异氰酸酯化合物，选自于多亚甲基多苯基多异氰酸酯、三苯基甲烷三异氰酸酯、二甲基三苯基甲烷四异氰酸酯中的一种或几种。本发明发现，当所述含异氰酸酯化合物为含有二个或更多个-nco基团的氢化芳香族异氰酸酯组合物时，得到的用于骨创伤修复的医用黏合剂的黏合效果更优。
12、在一些实施方式中，所述b组分通过如下方法制备：
13、第一步：先经过缩合反应在蓖麻油、蓖麻油多元醇或改性蓖麻油多元醇上接枝丁二酸酐；
14、第二步：再经过与多巴胺的酰胺化反应制备得到多巴胺改性蓖麻油多元醇；
15、第三步：将所述多巴胺改性蓖麻油多元醇与无机颗粒、催化剂和发泡剂混合，获得b组分。
16、在一些实施方式中，a组分的分子中含有结构，其中n为1-100中的任意整数。b组分中含有聚乙二醇，其数均分子量范围为100-10000，优选值在500-5000之间，最优选值在800–2500之间。
17、在一些实施方式中，所述催化剂为胺类催化剂，优选对人体无毒或低毒的胺类催化剂，更优选1,2-二甲基咪唑、三乙烯二胺、五甲基二乙烯三胺、五甲基二丙烯三胺等中的一种或几种，所述催化剂占b组分的质量分数为0.05％～0.2％。
18、在一些实施方式中，所述发泡剂为水，占b组分的质量分数为0.05％～0.1％。
19、在一些实施方式中，所述无机颗粒为α-磷酸三钙、β-磷酸三钙、碳酸钙、羟基磷灰石、双相磷酸钙中的一种或几种，可经体内水解或酶解形成离子态化合物。所述无机颗粒占b组分的质量分数为5％～20％。优选适用于骨生长的无机颗粒，成分于天然骨骼接近。在骨黏合材料中加入无机组分，既可以提高材料的强度，也可以制备接近人体内骨的结构，更利于断骨生长再生。
20、在一些实施方式中，将异氰酸酯封端聚氨酯预聚物、多巴胺改性蓖麻油多元醇、无机颗粒、催化剂和发泡剂混合成均一体系，得到可塑形的混合物，在5-30分钟内可以调节固定其形状。
21、在第二方面，本发明提供了上述用于骨创伤修复的医用黏合剂的制备方法，包括将a组分、b组分按官能团摩尔量之比-nco:-oh＝(0.8～1.2)：1通过混合注射器进行混合，所述混合注射器由螺旋混合嘴针头、腔体、内管及推进杆组成，腔体分为两个独立腔体，使用时将内管装在腔体中，将a、b组分分装于两内管中，当推动推进杆，a、b组分进入螺旋混合嘴针头发生混合并被推出，即得到所述医用黏合剂。
22、在应用时，将用于骨创伤修复的医用黏合剂涂抹至待黏合的骨创伤面处，保留30秒-5分钟后，将断骨碎片按原生理形态放回，轻压待黏合剂固化后即可缝合创面。
23、技术效果
24、通过本发明能够得到一种操作简便、可促进骨创伤的愈合、具有良好湿黏附能力和可控降解能力的用于骨创伤修复的医用黏合剂，起到维持骨的稳定性和促进伤口愈合的作用，具有临床应用价值。
25、本发明的黏合体系具有可注射性能，可适应各种伤口形状，应用范围广泛，且在注射混匀后，能够实现快速固化，固化后的黏合剂能有效固定骨折。
26、此外，医用黏合剂中的含硫代缩酮基团的主链在活性氧的进攻下发生断裂，生成丙酮与巯基残基化合物，呈现出活性氧降解的行为。
27、此外，更多的乙二醇结构单元可以提高材料的亲水性，辅助医用黏合剂的降解。
28、通过控制硫代缩酮基团和乙二醇结构单元在主链中的比例可以达到调控医用黏合剂降解时间的目的。
1.一种用于骨创伤修复的医用黏合剂，包含a组分和b组分，所述a组分为异氰酸酯封端聚氨酯预聚物，所述b组分包含多巴胺改性蓖麻油多元醇、无机颗粒、催化剂和发泡剂，其中，所述异氰酸酯封端聚氨酯预聚物中的-nco基团与所述多巴胺改性蓖麻油多元醇中的-oh基团的摩尔比为(0.8～1.2)：1。
2.根据权利要求1所述的医用黏合剂，其中，所述异氰酸酯封端聚氨酯预聚物通过如下方法制备：
3.根据权利要求2所述的医用黏合剂，其中，所述的缩酮化合物m为2,2-二甲氧基丙烷；所述巯基化合物n选自于3,6-二氧杂-1,8-辛烷二硫醇、双(2-巯基乙基)醚和1,4-丁二硫醇。
4.根据权利要求2所述的医用黏合剂，其中，所述缩酮化合物m与巯基化合物n的摩尔比范围为(1～2)：1。
5.根据权利要求2所述的医用黏合剂，其中，所述含异氰酸酯化合物u选自于二异氰酸酯和多异氰酸酯，所述二异氰酸酯包括二苯基甲烷二异氰酸酯、甲苯二异氰酸酯、对苯二异氰酸酯、间苯二甲基二异氰酸酯、四甲基间苯二亚甲基二异氰酸酯、二甲基联苯二异氰酸酯、二甲基二苯基甲烷二异氰酸酯中的一种或几种；所述多异氰酸酯选自于多亚甲基多苯基多异氰酸酯、三苯基甲烷三异氰酸酯、二甲基三苯基甲烷四异氰酸酯中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的医用黏合剂，其中，所述b组分通过如下方法制备：
7.根据权利要求6所述的医用黏合剂，其中，所述催化剂为胺类催化剂，所述胺类催化剂选自于1,2-二甲基咪唑、三乙烯二胺、五甲基二乙烯三胺、五甲基二丙烯三胺中的一种或几种。
8.根据权利要求1所述的医用黏合剂，其中，所述a组分的分子中含有结构，其中n为1-100中的任意整数；所述b组分中含有聚乙二醇，其数均分子量范围为100-10000。
9.根据权利要求1所述的医用黏合剂，其中，所述无机颗粒为α-磷酸三钙、β-磷酸三钙、碳酸钙、羟基磷灰石、双相磷酸钙中的一种或几种。
10.权利要求1-9中任一项所述的医用黏合剂的制备方法，包括将a组分、b组分按官能团摩尔量之比-nco：-oh＝(0.8～1.2)：1通过混合注射器进行混合。
