本发明涉及药物制剂，具体涉及一种稳定的包含类胰蛋白酶单克隆抗体的药物制剂。
背景技术：
1、肥大细胞及其分泌产物与人类哮喘的相关性一直是倍受关注的焦点，其中，类胰蛋白酶β在人哮喘和肥大细胞诱导的其他炎症疾病中发挥着重要作用。
2、类胰蛋白酶在体外的许多作用已经概括为在气道或皮肤中施用类胰蛋白酶的各种制剂。axys类胰蛋白酶抑制剂、apc366在绵羊和猪抗原模型中的研究证实了肥大细胞类胰蛋白酶β在介导气道高反应性中的作用。在致敏绵羊中，apc366降低了早期和晚期支气管收缩，阻断了过敏原诱导的气道高反应性。
3、johnson公司的化合物rwj-56423，其靶向于通过吸入途径递送，据报道已经在2003年进入临床。axys制药公司被认为是开发肥大细胞类胰蛋白酶抑制剂的先驱。他们提出了几类药物，但其中许多化合物以及来自其他制药公司的化合物是大分子量/二聚体，不适合口服给药。
4、从商业角度来看，类胰蛋白酶抑制剂需要具有口服生物利用度和足够的qd制剂作用时间，以便在市场上有效竞争。许多学术团体也开发了大分子量的类胰蛋白酶二聚体抑制剂，包括高度基本的功能，如脒和胍。然而，他们的高分子量通常会排除他们的发展作为口服药物。
5、靶向生物制剂治疗可使传统治疗控制不理想的ar患者获益。一项中重度哮喘适应症iib期研究表明，il-4rα靶向单抗可显著改善患者鼻部症状，提高患者生活质量。生物制剂治疗的适合人群与用药方案的明确将为sar患者带来全新花粉期治疗选择和疗效体验。采用特异性单克隆抗体封闭类胰蛋白酶靶点的功能，可以有效地控制类胰蛋白酶的发生、发展、侵袭和转移。由于抗体分子具有复杂的蛋白质多级结构，并且易于物理上粘结在一起，从而可能导致不期望的免疫反应，或者可能在施用期间堵塞注射器或泵而对患者不安全，因此，抗体的液体制剂长期以来面临的问题之一是凝聚所导致的稳定性问题。
6、因此，需要具有稳定性和质量一致性的人类胰蛋白酶单克隆抗体的药物制剂。
技术实现思路
1、本发明的目的在于提供一种稳定的包含类胰蛋白酶单克隆抗体的药物制剂，该药物制剂具有良好的稳定性和质量一致性，具有良好的应用前景。
2、为此，第一方面，本发明提供一种药物制剂，其包含类胰蛋白酶单克隆抗体、缓冲液、蛋白保护剂；所述类胰蛋白酶单克隆抗体包含重链可变区和/或轻链可变区；
3、其中，所述重链可变区可包含如下所示的cdr序列：
4、如seq id no：1所示的氨基酸序列的cdr1；
5、如seq id no：2所示的氨基酸序列的cdr2；
6、如seq id no：3所示的氨基酸序列的cdr3；
7、所述轻链可变区可包含如下所示的cdr序列：
8、如seq id no：4所示的氨基酸序列的cdr1；
9、如seq id no：5所示的氨基酸序列的cdr2；
10、如seq id no：6所示的氨基酸序列的cdr3。
11、在一些实施方式中，所述类胰蛋白酶单克隆抗体为人鼠嵌合的类胰蛋白酶单克隆抗体。
12、在一些实施方式中，所述类胰蛋白酶单克隆抗体的重链可变区包含如seq id no：7、seq id no：8、seq id no：9或seq id no：10所示的氨基酸序列。
13、在一些实施方式中，所述类胰蛋白酶单克隆抗体的轻链可变区含如seq id no：11、seq id no：12、seq id no：13或seq id no：14所示的氨基酸序列。
14、在一些实施方式中，所述药物制剂具有5.0～8.0的ph。优选地，所述药物制剂具有5.5～7.5的ph。
15、在一些实施方式中，所述类胰蛋白酶单克隆抗体在所述药物制剂中的浓度为1～40mg/ml。优选地，所述类胰蛋白酶单克隆抗体在所述药物制剂中的浓度为10～30mg/ml，更优选为20mg/ml。
16、在一些实施方式中，所述药物制剂中的缓冲液选自柠檬酸缓冲液、磷酸缓冲液中的一种或多种。优选地，所述缓冲液选自磷酸缓冲液。
17、在一些实施方式中，所述缓冲液的浓度为5～25mmol/l。优选地，所述磷酸缓冲液的浓度为5～15mmol/l，更优选为10mmol/l。
18、在一些实施方案中，所述药物制剂中的蛋白保护剂自表面活性剂、多元醇分散剂、糖类、盐类、氨基酸类、聚合物中的一种或多种。优选地，所述蛋白保护剂包括核糖。
19、在一些实施方式中，所述蛋白保护剂在所述药物制剂中的浓度可为10～200mg/ml。优选地，所述蛋白保护剂在所述药物制剂中的浓度为30～70mg/ml，更优选为50mg/ml。
20、在一些实施方式中，所述药物制剂在低温条件下稳定至少24个月。在一些实施方式中，所述低温条件的温度为2-8℃。
21、在一些实施方式中，当所述药物制剂被稀释剂稀释2-80倍后，仍能够在25±2℃的温度条件下稳定至少7天。
22、在一些实施方式中，所述稀释剂包括0.9％nacl水溶液，即生理盐水。
23、在一些实施方式中，所述药物制剂在不低于4500lux的照度和37±2℃的温度下稳定高达30天。
24、在一些实施方式中，所述药物制剂是鼻喷剂。
25、在另一方面，本发明提供了所述药物制剂在制备治疗类胰蛋白酶相关疾病的药物中的用途。
26、在一些实施方式中，所述疾病包括选自肺部疾病、自身免疫疾病、炎性疾病、纤维化疾病、粒细胞性(如嗜碱粒细胞性)疾病、单核细胞性疾病、淋巴细胞性疾病、或与正常或异常组织常驻性细胞(如肥大细胞、巨噬细胞或淋巴细胞)或基质细胞(如成纤维细胞、肌成纤维细胞、平滑肌细胞、上皮细胞或内皮细胞)的数目或分布增加相关的疾病中的至少一种。
27、在一些实施方式中，所述疾病包括肺部疾病。
28、在一些实施方式中，肺部疾病包括选自哮喘、气道高反应性和慢性阻塞性肺病(copd)中的至少一种。
29、在一些实施方式中，所述肺部疾病包括哮喘。
30、在一些实施方式中，所述哮喘是高th2哮喘或低th2哮喘。
31、在一些实施方式中，所述自身免疫疾病包括选自类风湿性关节炎、银屑病、嗜酸粒细胞性食管炎、炎性肠病(ibd)和克罗恩病中的至少一种。
32、在一些实施方式中，所述炎性疾病包括选自慢性特发性荨麻疹(ciu，也称作慢性自发性荨麻疹，csu)、过敏反应、变应性休克、特应性皮炎或过敏性鼻炎中的至少一种。
33、在一些实施方式中，所述纤维化疾病是特发性肺纤维化(ipf)。
34、在一些实施方式中，所述疾病包括与正常或异常组织常驻性细胞(如肥大细胞、巨噬细胞或淋巴细胞)或基质细胞(如成纤维细胞、肌成纤维细胞、平滑肌细胞、上皮细胞或内皮细胞)的数目或分布增加相关的疾病。
35、在一些实施方式中，所述疾病包括肥大细胞增生症。
36、与现有技术相比，本发明至少具有以下有益效果：
37、本发明提供了一种包含类胰蛋白酶单克隆抗体的药物制剂，通过合理配比缓冲液以及蛋白保护液，使本发明提供的类胰蛋白酶单克隆抗体制备成为该药物制剂后，具有良好的均一性、热稳定性、光照稳定性、冻融稳定性，能够在长期保存或者稀释的情况下，依然具有良好的稳定性。可以较好地满足实际应用的需求，降低了类胰蛋白酶单克隆抗体药物制剂在存储方面的难度和成本，提高了实用性，具有良好的应用前景。
1.一种药物制剂，其特征在于，包含类胰蛋白酶单克隆抗体、缓冲液、蛋白保护剂；所述类胰蛋白酶单克隆抗体包含重链可变区和/或轻链可变区；
2.如权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述类胰蛋白酶单克隆抗体的重链可变区包含如seq id no：7、seq id no：8、seq id no：9或seqid no：10所示的氨基酸序列。
3.如权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述类胰蛋白酶单克隆抗体的轻链可变区含如seq id no：11、seq id no：12、seq id no：13或seqid no：14所示的氨基酸序列。
4.如权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述类胰蛋白酶单克隆抗体为人鼠嵌合的类胰蛋白酶单克隆抗体。
5.如权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述类胰蛋白酶单克隆抗体在所述药物制剂中的浓度为1～40mg/ml。
6.如权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂中的缓冲液选自柠檬酸缓冲液、磷酸缓冲液中的一种或多种；
7.如权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂中的蛋白保护剂自表面活性剂、多元醇分散剂、糖类、盐类、氨基酸类、聚合物中的一种或多种；
8.如权利要求1-7任一项所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂包括鼻喷剂。
9.权利要求1-8任一项所述的药物制剂在制备治疗类胰蛋白酶相关疾病的药物中的用途。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述疾病包括选自肺部疾病、自身免疫疾病、炎性疾病、纤维化疾病、粒细胞性疾病、单核细胞性疾病、淋巴细胞性疾病、或与正常或异常组织常驻性细胞或基质细胞的数目或分布增加相关的疾病中的至少一种；
