本发明属于医学诊断，涉及一种用于辅助筛查神经退行性认知障碍的标志物及其应用。
背景技术：
1、阿尔茨海默病(alzheimer's disease，ad)是最常见的神经变性疾病之一，ad的发展分为三个阶段：临床前ad(preclinical ad)、ad源性轻度认知障碍(mci)和ad源性痴呆，是最常见的退行性认知障碍的原因，目前发病机制尚未完全阐明。目前针对阿尔茨海默病的筛查评估方法主要有临床评估、影像学检查和实验室检查三种方式，临床评估作为常规检查，性能一般，且需要较为专业且系统的培训及长时间的成长，才能让一个临床医生具有系统且规范的认知评估能力；影像评估，mr或者ct多无特异性，早期可能无明显萎缩及受累征象。ad起病隐匿，逐渐进展，从认知未受损临床前阶段到轻度认知障碍(mild cognitiveimpairment,mci)前驱阶段再到痴呆阶段，整个病程最长可达20～30年，目前被寄予厚望的ad单抗类治疗新药的上市，也是在临床前期显示了最好的治疗效果，而一旦进入痴呆阶段，患者的日常生活能力会受到较大损害，而目前对痴呆阶段ad尚无有效的治疗方法，因此早诊断、早干预尤为重要。
2、在目前的诊疗体系中，作为筛查标志物，量表评估，因低廉的价格成本，在早诊早筛方面被寄予厚望，但目前存在以下不足：首先，是面对庞大的社区人群基数，缺乏具备相应评估资质及经验的临床医师，可能引起不同的评分；其次，受限于受教育程度的巨大差异，引自国外的系统评估量表可能不能适合中国人群的有效评估，临床缺乏针对社区人群的有效量表评估方式；其三，过度依赖量表评分容易导致临床前期病人的漏检，不能将适应人群进行有效筛检。目前阿尔茨海默病检测金标准是aβ-pet和tau-pet脑显像或脑脊液检测，脑脊液检测需要穿刺，患者依从性较差，pet价格昂贵，且仅有少数认知中心具有检测能力，难以普及。
3、综上所述，亟需易于获取且经济、敏感、特异、简便易行的生物标志物以及筛查系统来提高筛查水平，实现对临床前期及ad病人进行有效筛检。
技术实现思路
1、针对现有技术的不足和实际需求，本发明提供一种用于辅助筛查神经退行性认知障碍的标志物及其应用，开发高效筛查系统，实现高特异性、灵敏度和准确性辅助筛查神经退行性认知障碍。
2、为达此目的，本发明采用以下技术方案：
3、第一方面，本发明提供一种用于辅助筛查神经退行性认知障碍的标志物，所述标志物包括磷酸化tau181蛋白(p-tau181)。
4、本发明中，基于基于流式荧光技术平台深入分析来自于中国的多中心样本，发现在健康人、ad源性的mci患者和ad患者、sivd(皮质下缺血性脑血管病，subcorticalischemic vascular disease)患者中存在显著差异，ad源性的mci患者和ad源性痴呆患者、sivd患者中血浆磷酸化tau181蛋白浓度较健康者显著升高，且ad源性的mci患者和ad源性痴呆患者升高更明显，并进一步验证了其可应用于实现高特异性、灵敏度和准确性辅助筛查神经退行性认知障碍。
5、优选地，所述标志物还包括aβ42和/或aβ40。
6、本发明中亦发现aβ40或aβ42和aβ40浓度的比值(aβ42/aβ40)在健康人、ad源性的mci患者和ad患者、sivd患者中均存在显著差异，患者中aβ40浓度显著升高，而aβ42/aβ40显著降低。
7、优选地，所述神经退行性认知障碍包括阿尔茨海默病源性轻度认知障碍和阿尔茨海默病源性痴呆。
8、第二方面，本发明提供第一方面所述的用于辅助筛查神经退行性认知障碍的标志物的检测物质在制备辅助筛查神经退行性认知障碍的产品中的应用。
9、优选地，所述检测物质包括用于检测第一方面所述的用于辅助筛查神经退行性认知障碍的标志物的试剂和/或设备。
10、优选地，所述试剂和/或设备包括流式荧光检测试剂和/或设备。
11、第三方面，本发明提供一种辅助筛查神经退行性认知障碍的产品，所述产品包括用于检测第一方面所述的用于辅助筛查神经退行性认知障碍的标志物的试剂和/或设备。
12、本发明中，基于标志物的筛查可作为初筛评估，从而帮助进一步筛选需完善pet或脑脊液ad检测的可疑人群。如血浆p-tau181及aβ40均阳性，建议使用pet或脑脊液分析进行后续确诊性评估，并结合病史、家族史、神经量表等综合分析。如血浆p-tau181及aβ40水平与mci和ad临床表现欠一致，可考虑进一步检查鉴别其他病因。
13、第四方面，本发明提供一种辅助筛查神经退行性认知障碍的系统，所述系统的输入数据为第一方面所述的用于辅助筛查神经退行性认知障碍的标志物的的浓度，判定阿尔茨海默症痴呆阳性的标准为：
14、磷酸化tau181蛋白浓度＞2.051pg/ml和/或aβ40>123.283pg/ml；
15、判定皮质下缺血性脑血管病阳性的标准为：
16、1)1.086<p-tau181≤2.051pg/ml且aβ40≤123.283pg/ml，和/或，
17、2)86.441<aβ40≤123.283pg/ml且p-tau181≤2.051pg/ml。
18、本发明中，基于挖掘的标志物，进一步利用均值±标准差法方法构建辅助筛查系统，设计磷酸化tau181蛋白和aβ40的参考区间，使用流式荧光平台进行检测，去除离群值后，其整体筛查准确性和灵敏度分别达到了87.1％和82.3％，对ad及ad源性mci患者筛查的精确度可达到95.8％，灵敏度可达到88.5％，仅基于两种标志物即可实现高灵敏、准确性检测。
19、本发明还提供所述的辅助筛查神经退行性认知障碍的系统的构建方法，所述构建方法包括：
20、优选地，所述方法包括：1)收集数据：收集健康人样本中所述标志物的数据；2)计算平均值：计算这组数据的平均值(mean)；3)计算标准差：计算数据的标准差(sd)；4)确定参考区间：使用平均值加上两倍标准差(mean+2sd)和平均值减去两倍标准差(mean-2sd)来确定参考区间的上限和下限。5)构建辅助筛查神经退行性认知障碍的系统，解释参考区间，在正态分布的情况下，理论上大约95％的“正常”人群会落在这个区间内，因此，如果某个个体的检测结果超出这个区间，他们可能需要进一步的评估或检测。
21、第五方面，本发明提供一种辅助筛查神经退行性认知障碍的装置，所述装置包括检测单元和判定单元；
22、所述检测单元用于执行包括：
23、检测待测样本中第一方面所述的用于辅助筛查神经退行性认知障碍的标志物的的浓度；
24、所述判定单元用于执行包括：
25、根据第四方面所述的辅助筛查神经退行性认知障碍的系统进行辅助诊断。
26、优选地所述待测样本包括血浆样本。
27、优选地，所述检测的方法包括流式荧光检测法。
28、本发明中基于流式荧光检测法进行开发，设计基于流式荧光检测结果的筛查系统和装置，显著提高检测灵敏度和特异性，且检测瓶颈低，仪器设备要求低，试剂成本低，较易推广，检测周期短，更适合用于辅助社区筛查。
29、第六方面，本发明提供一种计算机可读存储介质，其上存储有计算机程序或指令，所述计算机程序或指令被处理器执行时实现第五方面所述的辅助筛查神经退行性认知障碍的装置的功能。
30、第七方面，本发明提供一种计算机设备，包括存储器和处理器，所述存储器存储有计算机程序或指令，所述计算机程序或指令被处理器执行时实现第五方面所述的辅助筛查神经退行性认知障碍的装置的功能。
31、与现有技术相比，本发明至少具有以下有益效果：
32、本发明基于流式荧光检测技术发现磷酸化tau181蛋白(p-tau181)、aβ40和aβ42/aβ40的水平在健康人、ad源性的mci患者和ad患者、sivd患者中存在显著差异。基于磷酸化tau181蛋白(p-tau181)和aβ40进一步开发辅助诊断系统，对健康人、ad及ad源性mci及sivd患者的诊断准确度可达到87.1％，对ad及ad源性mci患者筛查的精确度可达到95.8％，召回率可达到88.5％，仅基于两种标志物即可实现高灵敏、准确性检测，且流式平台检测瓶颈低，仪器设备要求低，试剂成本低，较易推广，检测周期短，更适合用于辅助社区筛查。
1.用于辅助筛查神经退行性认知障碍的标志物的检测物质在制备辅助筛查神经退行性认知障碍的产品中的应用；
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述神经退行性认知障碍包括阿尔茨海默病源性轻度认知障碍、阿尔茨海默病源性痴呆和皮质下缺血性脑血管病。
3.一种辅助筛查神经退行性认知障碍的产品，其特征在于，所述产品包括用于检测权利要求1中所述的用于辅助筛查神经退行性认知障碍的标志物的试剂和/或设备。
4.一种辅助筛查神经退行性认知障碍的系统，其特征在于，所述系统的输入数据为权利要求1中所述的用于辅助筛查神经退行性认知障碍的标志物的的浓度，判定阿尔茨海默病源性轻度认知障碍和阿尔茨海默症痴呆阳性的标准为：
5.权利要求4所述的辅助筛查神经退行性认知障碍的系统的构建方法，其特征在于，所述构建方法包括以下步骤：
6.权利要求5所述的辅助筛查神经退行性认知障碍的系统的构建方法，其特征在于，所述确定参考区间的方法包括：使用所述平均值加上两倍所述标准差和所述平均值减去两倍所述标准差分别作为参考区间的上限和下限。
7.一种辅助筛查神经退行性认知障碍的装置，其特征在于，所述装置包括检测单元和判定单元；
8.根据权利要求7所述的辅助筛查神经退行性认知障碍的装置，其特征在于，所述待测样本包括血浆。
9.一种计算机可读存储介质，其上存储有计算机程序或指令，其特征在于，所述计算机程序或指令被处理器执行时实现权利要求7或8所述的辅助筛查神经退行性认知障碍的装置的功能。
10.一种计算机设备，包括存储器和处理器，所述存储器存储有计算机程序或指令，其特征在于，所述计算机程序或指令被处理器执行时实现权利要求7或8所述的辅助筛查神经退行性认知障碍的装置的功能。
