本发明属于药物中间体合成领域，涉及一种新型抗生素洛拉霉素(lolamicin)关键中间体3-[3-[2-(4-2,6-二甲基吡啶基)-乙酰基]-苯甲氧基]-苄腈的制备，具体涉及利用连续流技术制备该中间体的方法。
背景技术：
1、lolamicin，中文名：洛拉霉素、洛拉米星，结构式如下所示：
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3、lolamicin为科学家设计和开发出的一种新型抗生素，可以应对临床上难治的多重耐药革兰氏阴性病原菌。动物实验显示，在治疗致病菌感染的同时，这种抗生素还能保护肠道中的有益菌，避免继发感染。
4、相关研究表明lolamicin对130多种耐多药临床分离株具有活性，在多种急性肺炎和败血症感染小鼠模型中显示出疗效，并且保护小鼠的肠道微生物组，防止难辨梭菌的继发性感染。lolamicin选择性杀死致病性革兰氏阴性菌是致病性细菌与共生菌的低序列同源性的结果。lolamicin可用于革兰氏阴性病原体引起感染的研究。
5、作为一种新化合物，公开报道的lolamicin合成路线较少，仅有专利wo2023091873公开了一条合成路线，该合成路线如下：
6、
7、具体工艺反应过程：以3-羟基苯甲酸甲酯为起始物料，经缩合，水解，酰胺化，酮烷基化，甲基化，环合反应得到lolamicin。
8、在中间体4(3-氰基-3-(苄氧基)-n-甲氧基-n-甲基苯甲酰胺)合成中间体5(3-[3-[2-(4-2,6-二甲基吡啶基)-乙酰基]-苯甲氧基]-苄腈)的过程中，合成反应选择性较差，有大量的副产物5a生成，分离纯化较困难，产物纯化必须用到柱层析技术。反应条件也比较苛刻，反应温度需要在-78℃以下。产物摩尔收率也低，仅40％左右。以上问题导致该工艺难以实现工业化生产。
9、因此，需要寻找一种简单、高效、易于商业化生产中间体5(3-[3-[2-(4-2,6-二甲基吡啶基)-乙酰基]-苯甲氧基]-苄腈)的连续合成工艺
技术实现思路
1、本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中lolamicin中间体5制备方法中反应条件苛刻、纯化工艺复杂、收率低等缺陷，而提供了一种利用连续流技术制备lolamicin关键中间体的方法。与现有方法相比，本发明避免了深冷反应及柱层析的纯化工艺，提高合成反应的选择性，目标产物的转化率在90％以上，副产物5a的含量控制在0.1％以下。制备的中间体5的纯度在99％以上，摩尔收率在85％以上，无放大效应，有利于商业化大规模生产。
2、本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的：
3、一种利用连续流技术制备lolamicin关键中间体的方法，包括以下步骤：将2,4,6-三甲基吡啶、非亲核性强碱和溶剂制成的混合溶液作为物料一，将lolamicin中间体4与溶剂制成的混合溶液作为物料二；将物料一、物料二通入连续流反应器中反应，得到lolamicin中间体5；其合成路线如下所示：
4、
5、其中，所述的lolamicin中间体4为3-氰基-3-(苄氧基)-n-甲氧基-n-甲基苯甲酰胺。所述的lolamicin中间体5为3-[3-[2-(4-2,6-二甲基吡啶基)-乙酰基]-苯甲氧基]-苄腈。
6、在一些实施方案中，所述的非亲核性强碱优选包括六甲基二硅基胺基锂(lihmds)、二异丙基氨基锂(lda)等中的至少一种，更优选为六甲基二硅基胺基锂。
7、在一些实施方案中，所述lolamicin中间体4与所述2,4,6-三甲基吡啶的摩尔比优选为1:1.1～1.3。
8、在一些实施方案中，所述lolamicin中间体4与所述非亲核性强碱的摩尔比优选为1:1.1～1.5。
9、在一些实施方案中，所述的溶剂优选包括四氢呋喃(thf)、甲苯等中的至少一种，更优选为四氢呋喃(thf)。
10、在一些实施方案中，物料一中2,4,6-三甲基吡啶与溶剂的质量体积比优选为1g:10-30ml，更优选为1g:15ml。
11、在一些实施方案中，物料二中lolamicin中间体4与溶剂的质量体积比优选为1g:15-30ml，更优选为1g:20ml。
12、在一些实施方案中，物料一的流速优选为10ml/min～100ml/min，更优选为20ml/min。物料二的流速优选为10ml/min～100ml/min，更优选为60ml/min。
13、在一些实施方案中，所述的反应的温度优选为-15℃至0℃，更优选为-10℃至-5℃。所述的反应的时间优选为10至50秒。
14、在一些实施方案中，所述的方法还包括以下步骤：所得反应液用酸洗涤、调节ph至中性，用有机溶剂萃取；有机相进行浓缩、重结晶，过滤后干燥，得到中间体5。其中，所述的酸优选为乙酸溶液；调节ph所用试剂优选为nahco3；所述的有机溶剂优选为二氯甲烷；所述的重结晶优选为乙醇-水重结晶。
15、与现有技术相比，本发明具备如下有益效果：
16、(1)本发明提供的一种利用连续流技术制备洛拉霉素关键中间体的方法，与常规合成反应装置相比，本发明创新的采用在微通道反应器中连续流合成洛拉霉素关键中间体，充分利用连续流反应器混合高效和优异的传质传热性能，从而避免了现有的合成反应中的深冷反应(-78℃)，使反应在-15℃至0℃进行即可，大大提高了反应温度、使反应条件更加温和，在降低生产成本的同时解决了副产物生成率高、目标产物收率低、分离纯化工艺复杂等问题。同时本发明反应时间短，无放大效应，大大提升了生产的安全性。由于反应迅速且选择性高，目标产物转化率高达90％以上，副产物5a的含量低至0.1％以下。反应液经中和、萃取、浓缩、重结晶、干燥等后处理步骤得到的中间体5纯度在99.0％以上，摩尔收率在85％以上，相对于现有技术的40％左右的摩尔收率得到极大的提升。本发明反应后由于目标产物含量高、副产物含量低，避免了现有合成反应后续的柱层析等繁琐的纯化工艺，更适合工业化生产
17、(2)本发明采用了thf(四氢呋喃)作为反应溶剂，适用于玻璃材质的微通道反应器。
18、(3)本发明反应时间大大缩短，从釜式反应的2-3小时，缩短至10-50秒。
19、(4)本发明反应工艺无放大效应，为由lolamicin中间体4制备lolamicin中间体5提供了连续流反应新方法。
20、(5)本发明利用连续流技术解决了传统釜式反应中的生产效率低、产品选择性差、纯度低、危险性大等问题，可以实现连续自动化操作，具有收率高和安全性好等优点。
1.一种利用连续流技术制备洛拉霉素关键中间体的方法，其特征在于，包括以下步骤：将2,4,6-三甲基吡啶、非亲核性强碱和溶剂制成的混合溶液作为物料一，将洛拉霉素中间体4与溶剂制成的混合溶液作为物料二；将物料一、物料二通入连续流反应器中反应，得到洛拉霉素中间体5；
2.根据权利要求1所述的利用连续流技术制备洛拉霉素关键中间体的方法，其特征在于：所述的非亲核性强碱包括六甲基二硅基胺基锂、二异丙基氨基锂中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的利用连续流技术制备洛拉霉素关键中间体的方法，其特征在于：所述洛拉霉素中间体4与所述非亲核性强碱的摩尔比为1:1.1～1.5。
4.根据权利要求1所述的利用连续流技术制备洛拉霉素关键中间体的方法，其特征在于：所述洛拉霉素中间体4与所述2,4,6-三甲基吡啶的摩尔比为1:1.1～1.3。
5.根据权利要求1所述的利用连续流技术制备洛拉霉素关键中间体的方法，其特征在于：所述的溶剂包括四氢呋喃、甲苯中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的利用连续流技术制备洛拉霉素关键中间体的方法，其特征在于：物料一中2,4,6-三甲基吡啶与溶剂的质量体积比为1g:10-30ml；物料二中洛拉霉素中间体4与溶剂的质量体积比为1g:15-30ml。
7.根据权利要求1所述的利用连续流技术制备洛拉霉素关键中间体的方法，其特征在于：物料一的流速为10ml/min～100ml/min，物料二的流速为10ml/min～100ml/min。
8.根据权利要求1所述的利用连续流技术制备洛拉霉素关键中间体的方法，其特征在于：所述的反应的温度为-15℃至0℃。
9.根据权利要求1所述的利用连续流技术制备洛拉霉素关键中间体的方法，其特征在于：所述的反应的时间为10至50秒。
10.根据权利要求1-9任一项所述的利用连续流技术制备洛拉霉素关键中间体的方法，其特征在于，还包括以下步骤：所得反应液用酸洗涤、调节ph至中性，用有机溶剂萃取；
