本发明涉及生物医用材料，具体涉及一种羟基磷灰石复合聚酯微球及其制备方法和应用。
背景技术：
1、微球的制备方法多种多样，其中乳化法可将高分子材料制成微球，通过相应的合成途径，多种功能性成分能附着在微球上并通用注射器输送到需要的部位。将微球注射到受损或缺失的组织，其结构能在初期起到支撑或保护的作用，并随着结构的降解，其负载物能起到修复、再生等功能。羟基磷灰石(ha)是与生物机体骨骼及牙齿的成分、结构和性质有相似性的材料，化学式为 ca10(po4)6(oh)2，具有精确的化学当量 ca/p=1.67，与人体骨矿物结构非常相似。因此具有很多特性，如良好的骨质结合性，生物活性，可吸收性和优异的生物相容性。越来越多的研究表明，羟基磷灰石在皮肤等软组织的再生修复中也能起到积极作用。
2、微整形针剂通过向皮下注射微球悬液，起到除皱、塑形、嫩肤、抗衰防衰的作用，用于丰额、丰颊、饱满太阳穴、改善法令纹等。作为骨缺损的填充材料，可以填补骨缺损，支持和稳定骨结构。此外，微球能在其生效的区域起到加快物质运输的作用，有利于该区域的血管生成及神经的修复。传统可注射微球一般主要成分为聚乳酸等聚酯类生物可吸收材料，此类可吸收医用高分子经过多年理论及临床的验证，无毒害、具有较低的免疫原性，生物相容性良好，广泛应用在组织工程以及生物医药等多个领域。然而作为皮肤填充剂，单独的聚乳酸材料具有一定的局限性：微球依靠初期的占位作用，起到刺激皮下蛋白分泌的作用，其功效对尺寸较为敏感。较大尺寸的微球虽然能起到更好的占位效果，但其降解周期过长会刺激细胞形成纤维囊包覆，使得植入物难以完全吸收，导致囊肿等并发症。尺寸较小的微球能够顺利吸收，但起到的刺激作用不佳，同时在体内存续时间短，治疗效果不好。因此，在保证微球初期占位，刺激皮下纤维组织分泌胶原蛋白的同时，调节微球整体的降解周期，是能够显著提高可注射微球使用效果的关键。在用于皮肤填充的聚酯类微球中，羟基磷灰石具有优异的生物活性，能与人体组织主动交互，具有更合适的降解时间，避免产生囊肿等并发症，起到更稳定更长效的填充效果，并减少炎症等不良组织发生的可能性。但是现有技术中的方法制备的羟基磷灰石微球尺寸稳定性差，微球的边界性不清晰，所以在应用到面部填充的过程中支撑效果和降解效果不理想。
技术实现思路
1、本发明提供了一种羟基磷灰石复合聚酯微球及其制备方法和应用，以解决现有技术中制备的羟基磷灰石微球尺寸稳定性差，微球的边界性不清晰，填充性和降解性差的问题。
2、为解决上述发明目的，本发明提供的技术方案如下：
3、一种羟基磷灰石复合聚酯微球，其原料按质量份计包括生物可吸收聚酯25~95份和羟基磷灰石5~18份。
4、优选地，所述羟基磷灰石复合聚酯微球的d50为6.1μm ~29.1μm。
5、通常来讲可以通过微球的外观完整度和尺寸来判断微球的效果和临床表现。一般用于临床的聚酯微球的尺寸为20～60μm为最佳，既能起到占位刺激效果，又不会因过大提高囊肿风险。本发明的聚酯微球的d50为6.1μm ~29.1μm。
6、优选地，所述羟基磷灰石的粒径为20nm~45nm。
7、优选地，所述生物可吸收聚酯为聚乳酸、聚羟基乙酸、聚己内酯中的一种。
8、一种基于前文所述的羟基磷灰石复合聚酯微球的制备方法，包括以下步骤；
9、s1、将生物可吸收聚酯溶于有机溶剂中，得到质量-体积浓度为5%~20%的溶液1；
10、s2、将羟基磷灰石加入所述溶液1中，得到油相悬液，即溶液2；
11、s3、将乳化剂溶解后得到乳化水溶液，即溶液3；
12、s4、将溶液3的搅拌速度调整为400~1000rpm，同时以1000-3000ml/h的速度将溶液2滴入溶液3，得到乳化溶液；
13、本发明的制备方法中，通过溶液3液体转动的过程中产生的剪切力，将溶液2中的液体制成小球，在这个过程中，溶液3的搅拌速度和溶液2的滴加速度，以及溶液2和溶液3中相关溶质的体积浓度是获得合适尺寸微球的关键参数，只有在本发明的条件参数下，才能获得尺寸合格，外观清晰的羟基磷灰石复合聚酯微球。
14、s5、乳化完成后，调整所述乳化溶液的搅拌速度为150-200rpm，降低温度为20~25℃，进行有机溶剂的挥发；
15、s6、静置后得到沉淀物，将所述沉淀物清洗、干燥后得到羟基磷灰石复合聚酯微球。
16、优选地，s1中所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、二甲基亚砜、丙酮中的一种。
17、优选地，s3中所述溶液3中溶质的质量-体积浓度为2%~3%。
18、优选地，s3中所述乳化剂为聚乙烯吡咯烷酮、司班80、聚乙烯醇中的一种，s1中所述生物可吸收聚酯与s3中所述乳化剂的质量比为（5-19）：（12-18）。
19、优选地，s6中所述干燥为真空干燥或冷冻干燥。
20、一种如前文所述的羟基磷灰石复合聚酯微球在制备面部填充去皱试剂中的应用。
21、微球类填充剂用于面部填充一般是前期利用占位作用改善面部皱纹，中后期靠聚乳酸微球刺激皮下组织生成胶原蛋白实现美容效果。但单一的聚乳酸微球经常出现尺寸不均一导致的过大的微球不易降解吸收，最终形成囊肿，造成局部发炎病变等严重后果。本发明中添加了羟基磷灰石作为附加成分，羟基磷灰石（hydroxyapatite, hap）是一种生物相容性好、生物活性强的无机材料，它是人体和动物骨骼的主要无机成分，在体内有一定的溶解度，并能参与体内的代谢过程。羟基磷灰石可以促进成人真皮成纤维细胞（hadf）增殖，注射后还能明显促进i型、iii型胶原蛋白新生，提高真皮层胶原密度，因此在皮肤修复再生方面展现出了潜力。羟基磷灰石通过刺激胶原蛋白的再生，促进缺损组织的修复，显示出生物活性。此外，由于其具有良好的生物相容性和生物降解性，羟基磷灰石在体内可以逐渐被新生组织替代，最终降解为无害的钙盐和磷酸盐，无残留风险。羟基磷灰石成分的引入，可以增加微球整体的降解性能，使降解周期更为合理，降低纤维囊肿等并发症发生的概率。同时增加胶原蛋白的分泌，提高整体使用效果。
22、上述技术方案，与现有技术相比至少具有如下有益效果：
23、本发明中的羟基磷灰石复合聚酯微球由羟基磷灰石和可吸收聚酯组成，尺寸适宜，能够降低聚酯微球类产品在用于皮肤填充后发生炎症等不良症状的可能性，并使其功效更加稳定长效。本发明还提供一种羟基磷灰石复合聚酯微球的制备方法，严格控制各参数，将羟基磷灰石通过乳化法附着在聚酯微球上并使其均匀分布，从而得到一个合适的降解速率，提高微球刺激皮肤再生的活性，并且制备的微球尺寸合适，边界清晰，填充皮肤后支撑效果好。可将所制备的羟基磷灰石复合聚酯微球应用到面部填充去皱领域。
1.一种羟基磷灰石复合聚酯微球，其特征在于，其原料按质量份计包括生物可吸收聚酯25~95份和羟基磷灰石5~18份。
2.根据权利要求1所述的一种羟基磷灰石复合聚酯微球，其特征在于，所述羟基磷灰石复合聚酯微球的d50为6.1μm ~29.1μm。
3.根据权利要求1所述的一种羟基磷灰石复合聚酯微球，其特征在于，所述羟基磷灰石的粒径为20nm~45nm。
4.根据权利要求1所述的一种羟基磷灰石复合聚酯微球，其特征在于，所述生物可吸收聚酯为聚乳酸、聚羟基乙酸、聚己内酯中的一种。
5.一种基于权利要求1-4中任意一项所述的羟基磷灰石复合聚酯微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤；
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，s1中所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、二甲基亚砜、丙酮中的一种。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，s3中所述溶液3中溶质的质量-体积浓度为2%~3%。
8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，s3中所述乳化剂为聚乙烯吡咯烷酮、司班80、聚乙烯醇中的一种，s1中所述生物可吸收聚酯与s3中所述乳化剂的质量比为（5-19）：（12-18）。
9.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，s6中所述干燥为真空干燥或冷冻干燥。
10.一种如权利要求1-4任一所述的羟基磷灰石复合聚酯微球在制备面部填充去皱试剂中的应用。
