本发明涉及离子液体与生物医药，具体而言，涉及水杨酸离子液体纯水溶液制剂、其制备方法及其应用。
背景技术：
1、寻常痤疮是青少年人群最常见的慢性皮肤疾病，发病率接近100％。虽然只有少数患者选择医院就诊，寻常痤疮已占皮肤科门诊量的三分之一以上。近年来，成年女性的患病率也越来越高。在平均年龄42岁的成人中，女性痤疮发病率为23.7％，男性为29.9％(gollnick hp,zouboulis cc.not all acne is acne vulgaris.dtsch arzteblint.2014apr 25；111(17):301-12.)。
2、水杨酸是全球使用最广泛的otc类痤疮治疗药物。然而，水杨酸是一种难溶性药物活性成分(api)，常规制剂是将水杨酸溶解于70％乙醇制成酊剂或分散于凡士林制成膏剂(陈新谦等主编《新编药物学》人民卫生出版社2018年第18版)。由于局部外用水杨酸与传统有机溶剂均可能产生明显的皮肤刺激性，因此而产生的累加刺激效应进一步增加了水杨酸的皮肤不良反应，降低了药物治疗的依从性。
3、离子液体是在完全由阴、阳离子组成的有机液体，室温下呈液态。阴阳离子之间以静电力、范德华力、氢键作用而非共价键结合，从而改变api的物化性质而不改变其药理活性 。
4、众所周知，阻碍离子液体工业应用的主要障碍是高粘性、低空气和水稳定性。例如，cn 102190589 a公开了一种用于食品和医疗的氨基酸离子液体，是以22种α氨基酸为阳离子或阴离子，与几乎所有无机或有机酸碱作为反离子，一步反应得到的氨基酸离子液体。具体合成步骤为：取水100毫升于三口烧瓶，将氨基酸与无机或有机酸碱以等摩尔比例混合，在80℃剧烈电磁搅拌下反应10h后，然后在真空条件下旋转蒸发脱水，然后在100℃真空干燥48小时，或直接通过喷雾干燥即得的无水氨基酸离子液体。这是典型的早期氨基酸离子液体的实验室合成方法，这种在真空条件下合成的氨基酸离子液体具有高粘性、对空气和水不稳定的一般特性，仅限于实验室条件下的小试(100ml级)而难以大规模应用(张锁江,刘晓敏,姚晓倩等.离子液体的前沿、进展及应用[j].中国科学(b辑:化学),2009,39(10):1134-1144.)。
5、或者cn 109908018 b公开了一种γ-氨基丁酸离子液体及其制备方法与应用，其制备方法是在低氧(氮气氛围或惰性气体氛围)及避光的条件下向溶解有γ-氨基丁酸的溶液中添加有机酸或碱进行中和反应得到的γ-氨基丁酸离子液体。其中γ-氨基丁酸与水杨酸或其他酸或碱的摩尔比为1:1，在真空条件下反应时间为9～16小时，然后进行重结晶分离提纯、抽滤、真空干燥处理，得到一种无水γ氨基丁酸离子液体。显然，得到的氨基酸离子液体对空气、水不稳定，同样仅限于实验室条件下的小试，不具备规模化生产条件。该专利的同一发明人对其进行改进，cn 110200843 b中公开了一种壳聚糖包裹γ-氨基丁酸水杨酸及其制备方法与应用，其利用壳聚糖对cn 109908018 b中制备的相同的γ-氨基丁酸离子液体进一步包裹以增加水溶性，但即使在包裹之后仍然需要有机溶剂如peg-26甘油醚、peg-60氢化蓖麻油、二丙二醇、甘油等增溶才能制成最终可用的制剂，并不能减少或替代传统有机溶剂，而且使制备过程更复杂，并产生更多的耗能、废物。
6、其中，γ-氨基丁酸为天然非蛋白质氨基酸并具有所有氨基酸的共性。由于氨基酸分子中含有氨基和羧基，在水溶液中以解离成两性离子的形式存在：氨基质子化为铵基阳离子(-+nh3)，而羧基失去质子解离成羧基阴离子(-coo-)。因此，氨基酸是理想的离子液体构件。然而，现有技术条件下合成的各种氨基酸离子液体都仅限于实验室条件下的小试，对水和空气不稳定，均不具有大规模合成条件与实用商业价值。
7、大野博之等人就以20种天然氨基酸为原料，通过与咪唑季铵碱的中和反应制备了一系列氨基酸离子液体；寇元教授领导的小组也制备了一系列氨基酸手性离子液体，通过天然氨基酸与等摩尔量的强酸在水中一步直接反应生成。但这类离子液体的熔点高，粘度大。为此，他们先将氨基酸酯化，然后通过阴离子交换得到一种氨基酸脂类离子液体，具有较高的热稳定性，但仍然仅限于学术交流的层面，始终未能实现工业应用(刘宝友等著《离子液体——制备、性质及应用技术研究》中国石化出版社2021年第1版)。
8、由此可见，现有技术均未能突破氨基酸离子液体的高粘性、对水和空气不稳定的瓶颈，仅限于实验室条件下合成无水氨基酸离子液体。在实际应用中更不能完全替代传统有机溶剂。在生物医药方面，则无法避免api与有机溶剂相关的累加刺激效应。
9、鉴于此，特提出本发明。
技术实现思路
1、本发明的目的在于提供水杨酸离子液体纯水溶液制剂、其制备方法及其应用。本发明实施例提供一种可以完全替代/消除传统有机溶剂的水杨酸离子液体纯水溶液制剂，以改善水杨酸的溶解性及生物利用度，减轻水杨酸本身具有的皮肤刺激性，减轻有机溶剂带来的额外伤害与环境危害，以及消除水杨酸与传统有机溶剂在皮肤应用中的累加刺激效应。
2、为了解决离子液体的高粘性技术瓶颈，首先，发明人采取水合离子液体从头合成的技术路线。这是因为，随着温度升高与含水量增加离子液体的粘性下降。在特定温度下，随着水含量增加离子液体的粘性呈线性下降，但当水含量超过0.5摩尔分数的情况下，因受水的极性和溶剂效应的影响使阴阳离子之间的静电平衡改变而使离子液体变得不稳定；其次，为了解决氨基酸离子液体对水，包括对空气不稳定的技术瓶颈，本发明人根据热力学第二定律提出熵焓补偿的新策略，通过调节离子对的摩尔比(实施例)或加入小分子可溶性溶质(对比例4)的方法，以使产生有利于过程向着生成物方向进行的熵变、焓变，来增加生成物的产率、稳定性。
3、本发明是这样实现的：
4、第一方面，本发明提供一种水杨酸离子液体纯水溶液制剂，所述水杨酸离子液体纯水溶液制剂为水杨酸-γ氨基丁酸离子液体的水溶液；水杨酸-γ氨基丁酸离子液体的结构式如下：
5、
6、其中，水杨酸为活性药物成分(api)以及所述水杨酸-γ氨基丁酸离子液体的阴离子部分，所述γ氨基酸作为所述水杨酸-γ氨基丁酸离子液体的阳离子部分；n为2-4之间的任意整数，水的摩尔分数为0.9以上；
7、所述水杨酸和γ氨基酸的摩尔比为(1：2)-(1：4)。
8、在可选的实施方式中，所述水杨酸和γ氨基酸的摩尔比为(1：2)-(1：3)。
9、在可选的实施方式中，所述水杨酸在所述水杨酸离子液体纯水溶液制剂中的质量浓度为0.1wt％-10.0wt％。
10、在可选的实施方式中，所述水杨酸在所述水杨酸离子液体纯水溶液制剂中的质量浓度为0.5wt％-5.0wt％。
11、在可选的实施方式中，所述水杨酸离子液体纯水溶液制剂中不含任何有机溶剂；
12、优选地，所述水杨酸-γ氨基丁酸离子液体为水合离子液体。
13、第二方面，本发明提供一种前述实施方式所述的水杨酸离子液体纯水溶液制剂的制备方法，包括：将水杨酸原料、γ氨基酸原料和水混合溶解通过一步法原位合成。
14、在可选的实施方式中，在非真空条件下进行混合溶解。
15、在可选的实施方式中，混合溶解的条件包括：30-50℃，时间为10-30min。
16、第三方面，本发明提供一种前述实施方式所述的水杨酸离子液体纯水溶液制剂直接作为皮肤外用制剂的应用。
17、在可选的实施方式中，所述皮肤外用制剂的活性成分仅包括所述水杨酸离子液体纯水溶液制剂。
18、本发明具有以下有益效果：(1)本发明采取水合离子液体从头合成的技术路线，并依照水杨酸与γ氨基丁酸的摩尔比例为1:2～1:4时，得到的水杨酸-γ氨基丁酸离子液体具有低粘性的特征，对水和空气稳定，改变了现有技术制备的氨基酸离子液体难以突破的高粘性、不稳定的现状，为氨基酸离子液体工业应用创造了基本条件；
19、(2)本发明实施例提供的水杨酸-γ氨基丁酸离子液体仅以离子作用、氢键作用而非共价键结合，因此仅改变活性药物成分水杨酸的物化性质而不改变其药理活性。组成离子液体的水杨酸与γ氨基丁酸均为安全、有效的药物活性成分，无毒无害，因此适合于生物医药制剂的应用。并且，得到的水杨酸-γ氨基丁酸水合离子液体可直接作为水杨酸离子液体纯水溶液制剂，在提供皮肤科临床有效的水杨酸浓度下具有良好的稳定性、涂展性、舒适性；
20、(3)更重要的是，该水杨酸离子液体纯水溶液的制备过程无需酯化，无需额外的有机溶剂增溶，无需惰性气体环境，无需特殊设备与条件，仅以水为溶剂在常温常压条件下一步法、原位合成，过程简单、方便、节能，使生产成本显著下降，可满足规模化工业生产需求。
1.一种水杨酸离子液体纯水溶液制剂，其特征在于，所述水杨酸离子液体纯水溶液制剂为水杨酸-γ氨基丁酸离子液体的水溶液；水杨酸-γ氨基丁酸离子液体的结构式如下：
2.根据权利要求1所述的水杨酸离子液体纯水溶液制剂，其特征在于，所述水杨酸和γ氨基酸的摩尔比为(1：2)-(1：3)。
3.根据权利要求1或2所述的水杨酸离子液体纯水溶液制剂，其特征在于，所述水杨酸在所述水杨酸离子液体纯水溶液制剂中的质量浓度为0.1wt％-10.0wt％。
4.根据权利要求1或2所述的水杨酸离子液体纯水溶液制剂，其特征在于，所述水杨酸在所述水杨酸离子液体纯水溶液制剂中的质量浓度为0.5wt％-5.0wt％。
5.根据权利要求1或2所述的水杨酸离子液体纯水溶液制剂，其特征在于，所述水杨酸离子液体纯水溶液制剂中不含任何有机溶剂；
6.一种权利要求1所述的水杨酸离子液体纯水溶液制剂的制备方法，其特征在于，包括：将水杨酸原料、γ氨基酸原料与水混合溶解通过一步法原位合成。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，在非真空条件下进行混合溶解。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，混合溶解的条件包括：30-50℃，时间为10-30min。
9.一种权利要求1所述的水杨酸离子液体纯水溶液制剂的直接作为皮肤外用制剂的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述皮肤外用制剂的活性成分仅包括所述水杨酸离子液体纯水溶液制剂。
