本发明涉及兽药新制剂，尤其涉及一种适应不同水质的氟雷拉纳溶液及其制备方法。
背景技术：
1、氟雷拉纳属于γ-氨基丁酸受体(gaba)非竞争性拮抗剂，是一种新型高效的杀虫剂和杀螨剂，其分子能阻断gaba受体的配体门控氯离子通道，刺激神经系统异常兴奋，最终导致靶标昆虫的麻痹和死亡。目前氟雷拉纳主要适用于宠物犬、猫的跳蚤和蜱虫，家禽的红螨等寄生虫的防治。结合氟雷拉纳的药效作用以及现代高效化养殖模式的用药需求，可将氟雷拉纳开发成饮水用的内服溶液制剂并将其应用于兽医临床。
2、但将氟雷拉纳开发成溶液剂时，存在如下技术难点：(1)氟雷拉纳不溶于水，需要加入一定量的助溶剂或增溶剂来改善氟雷拉纳在水中的溶解度，以使氟雷拉纳溶液与水可以任意比例进行稀释，且长时间放置后不会析出沉淀或者变浑浊；(2)氟雷拉纳对不同的水质较敏感，易受水中金属离子等的影响形成沉淀析出。此外，在采用含次氯酸根的饮用水进行稀释后，极易产生降解反应，导致药效失活；(3)氟雷拉纳溶液制剂因含有大量的表面活性剂，存在黏度过高的问题，在生产或使用环节均需要进行长时间、大力搅拌才能保障药物混合均匀，但是上述搅拌操作容易使表面活性剂产生大量的泡沫，影响产品的后续分装及使用。另外，由于药液的黏度较大，分装或使用过程中药液在生产设备或容器中存在较多残留，造成了药物的损失。
3、发明专利cn201480068585.9《异噁唑啉组合物及其在预防或治疗动物的寄生虫侵袭中的用途》提出了氟雷拉纳可用于预防或治疗动物的寄生虫侵袭，其处方组成为二乙二醇单乙醚和聚山梨酯表面活性剂，且两者用量＜50％：50％(w/w)。但其配方中未引入稳定剂，将会导致制备的氟雷拉纳溶液在含次氯酸根的饮用水中稀释时不稳定，极易降解失活。
4、发明专利cn201910734505.3《异噁唑啉组合物及其在预防或治疗动物的寄生虫侵袭中的用途》提出了使用α-生育酚可以防止氟雷拉纳溶液在含次氯酸根的饮用水中降解失活，其具体组成为：氟雷拉纳0.95％、α-生育酚8.2％、吐温80 68.1％、二乙二醇单乙醚22.7％。虽然上述专利引入了α-生育酚来解决氟雷拉纳在含次氯酸根饮用水中稀释时的稳定性问题，但上述配方下生产的样品仍旧存在黏度大的问题，在生产或使用环节需要长时间、大力搅拌才能保障药物混合均匀，且在分装或倒出使用时大量的药液会残留在生产设备或分装容器中，造成药物损失。并且，值得注意的是，α-生育酚本身在产品贮存过程中也极易被降解失活，根据英特威国际有限公司公开的氟雷拉纳溶液质量标准规定，α-生育酚的含量范围为：每1ml中含α-生育酚应为51.5mg～90.2mg，也就意味着在有效期内α-生育酚的含量可降低近50％。此外，该专利制备的氟雷拉纳溶液在使用时需要同时加入产品和饮用水，以此避免在稀释过程中产生大量的泡沫而影响使用。
5、发明专利cn202111631718.7《一种氟雷拉纳杀虫剂及其制备方法和应用》中引入了助溶剂和复合稀释剂的稳定体系，可以保证氟雷拉纳不被含次氯酸根的水所破坏，并且可显著降低氟雷拉纳溶液的黏度。其配方组成为：氟雷拉纳1g、吐温80 60g、二甲基乙酰胺10ml、大豆油10g、无水乙醇补齐至100ml。其主要采用无水乙醇-吐温-80-大豆油体系，可以保证氟雷拉纳不被含有次氯酸的水所破坏，起到稳定剂的作用，但是，该专利在生产过程中以饮用水进行稀释时，仍会产生大量的泡沫，影响产品的分装以及禽畜的饮水。
技术实现思路
1、本发明的主要目的是提供一种适应不同水质的氟雷拉纳溶液及其制备方法，旨在改善现有的氟雷拉纳溶液对不同的水质较敏感，易形成沉淀析出或产生降解反应导致药效失活，以及现有的氟雷拉纳溶液制剂中含有大量表面活性剂导致黏度过高，搅拌操作容易产生大量泡沫，易残留在生产设备或容器中，造成药物的损失的技术问题。
2、为实现上述目的，本发明提出一种适应不同水质的氟雷拉纳溶液，包括如下原料：氟雷拉纳、复合溶剂和稳定剂，所述复合溶剂包括增溶剂、助溶剂和消泡剂。
3、优选地，以所述氟雷拉纳溶液的体积为1l计，所述氟雷拉纳的含量为5～50g/l，所述稳定剂的含量为1～40g/l，余量为所述复合溶剂。
4、优选地，所述稳定剂为α-生育酚醋酸酯或硫代甘油中的至少一种。
5、优选地，所述增溶剂为聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60和聚山梨酯80中的至少一种；所述的助溶剂为二乙二醇单乙醚或n-甲基吡咯烷酮中的至少一种；所述消泡剂为丙二醇或聚丙二醇中的至少一种。
6、优选地，所述增溶剂的质量：所述助溶剂的体积：和所述消泡剂的质量＝(50～60):(10～20):(5～10)。
7、优选地，包括如下原料：氟雷拉纳10g、稳定剂40g、增溶剂600g、消泡剂100g，助溶剂补齐至1l；
8、所述增溶剂为聚山梨酯80；所述消泡剂为丙二醇，所述稳定剂为α-生育酚醋酸酯或硫代甘油，所述助溶剂为二乙二醇单乙醚。
9、除此之外，本发明还提出一种如上述任一项所述的适应不同水质的氟雷拉纳溶液的制备方法，包括如下制备步骤：
10、按配比，将所述氟雷拉纳、所述助溶剂和所述消泡剂搅拌均匀；均质处理后再加入稳定剂搅拌均匀；最后加入增溶剂搅拌均匀，即得到所述适应不同水质的氟雷拉纳溶液。
11、优选地，均质处理和搅拌步骤中的温度均为18℃～35℃；均质处理时的均质功率为20～100hz，均质时间为10～30min；搅拌步骤中的搅拌转速为20～100rpm，搅拌时间为10～30min。
12、优选地，加入增溶剂搅拌均匀后，经过滤处理后得到所述适应不同水质的氟雷拉纳溶液，过滤处理时的过滤器孔径≤0.45μm。
13、优选地，所述氟雷拉纳溶液的黏度为5～30mpa·s。
14、优选地，所述氟雷拉纳溶液能够耐受低温环境，在低温条件下不易结冰或发生凝固现象。
15、与现有技术相比，本发明适应不同水质的氟雷拉纳溶液及其制备方法具有以下有益效果：
16、1.本发明的氟雷拉纳溶液采用增溶剂－助溶剂－消泡剂组成的复合溶剂体系，优选为聚山梨酯80-二乙二醇单乙醚-丙二醇复合使用，同时采用α-生育酚醋酸酯或硫代甘油等作为稳定剂，能够实现氟雷拉纳溶液在标准硬水和含次氯酸根的的水中以任意比例完全溶解，且久置无沉淀析出或变浑浊，还能够避免药物与水中的金属离子或次氯酸根破坏而被降解失活，大大拓宽了氟雷拉纳溶液在养殖临床中的应用范围。
17、2.本发明的氟雷拉纳溶液中使用的二乙二醇单乙醚-丙二醇组合，能够显著改善聚山梨酯80等增溶剂的黏度，使氟雷拉纳溶液成品的黏度显著下降，且其黏度不受温度的影响，避免了其在容器中的大量滞留，减少了药液的损失。
18、3.本发明的氟雷拉纳溶液中加入了丙二醇作为消泡剂，能够消除聚山梨酯80等表面活性剂在高速、长时间搅拌过程中产生的泡沫，方便了产业化生产过程中的分装以及在养殖临床中的使用。
19、4.本发明的氟雷拉纳溶液中使用性质更为稳定的α-生育酚醋酸酯或硫代甘油作为稳定剂。在产品有效期贮存过程中，α-生育酚醋酸酯或硫代甘油的含量不易降解失效，有利于保障产品质量的稳定。
20、5.本发明制得的氟雷拉纳溶液对低温环境的耐受性好，在低温环境下不会出现结冰或凝固现象，方便养殖临床中的使用。
21、6.本发明的氟雷拉纳溶液采用了常温下的均质-搅拌混合生产工艺，大大缩短了药物在溶剂中的溶解时间，显著提高了生产效率。
22、7.本发明的氟雷拉纳溶液性质稳定，制备方法简单，各原辅料容易获得，生产成本较低，适于产业化大生产。
1.一种适应不同水质的氟雷拉纳溶液，其特征在于，包括如下原料：氟雷拉纳、复合溶剂和稳定剂；所述复合溶剂包括增溶剂、助溶剂和消泡剂。
2.根据权利要求1所述的一种适应不同水质的氟雷拉纳溶液，其特征在于，以所述氟雷拉纳溶液的体积为1l计，所述氟雷拉纳的含量为5～50g/l，所述稳定剂的含量为1～40g/l，余量为所述复合溶剂。
3.根据权利要求1或2所述的一种适应不同水质的氟雷拉纳溶液，其特征在于，所述稳定剂为α-生育酚醋酸酯或硫代甘油中的至少一种。
4.根据权利要求1或2所述的一种适应不同水质的氟雷拉纳溶液，其特征在于，所述增溶剂为聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60和聚山梨酯80中的至少一种；所述的助溶剂为二乙二醇单乙醚或n-甲基吡咯烷酮中的至少一种；所述消泡剂为丙二醇或聚丙二醇中的至少一种。
5.根据权利要求1或2所述的一种适应不同水质的氟雷拉纳溶液，其特征在于，所述增溶剂的质量：所述助溶剂的体积：所述消泡剂的质量＝(50～60):(10～20):(5～10)。
6.根据权利要求1或2所述的一种适应不同水质的氟雷拉纳溶液，其特征在于，所述适应不同水质的氟雷拉纳溶液包括如下原料：氟雷拉纳10g、稳定剂40g、增溶剂600g、消泡剂100g，助溶剂补齐至1l；
7.一种如权利要求2-6任一项所述的适应不同水质的氟雷拉纳溶液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：按配比，将所述氟雷拉纳、所述助溶剂和所述消泡剂搅拌均匀；均质处理后再加入稳定剂搅拌均匀；最后加入增溶剂搅拌均匀，即得到所述适应不同水质的氟雷拉纳溶液。
8.根据权利要求7所述的一种适应不同水质的氟雷拉纳溶液的制备方法，其特征在于，均质处理和搅拌步骤中的温度均为18℃～35℃；均质处理时的均质功率为20～100hz，均质时间为10～30min；搅拌步骤中的搅拌转速为20～100rpm，搅拌时间为10～30min。
9.根据权利要求7所述的一种适应不同水质的氟雷拉纳溶液的制备方法，其特征在于，加入增溶剂搅拌均匀后，经过滤处理后得到所述适应不同水质的氟雷拉纳溶液，过滤处理时的过滤器孔径≤0.45μm。
10.根据权利要求7所述的一种适应不同水质的氟雷拉纳溶液的制备方法，其特征在于，所述氟雷拉纳溶液的黏度为5～30mpa·s。
