背景技术：
1、随着人年龄的增长，若远视力得到矫正或在无辅助的情況下极佳，则物体进入焦点的最小眼距会增加。例如，10岁的孩子可聚焦于距离其眼睛仅三寸(0.072米)的物体或“焦点”，同时仍保持极佳的远视力；40随的人则为六寸(0.15米)；且60岁的人为不方便的39寸(1.0米)。具有极佳的无辅助远视力的个体的最小焦距增加的病況称为远视眼，其粗略地翻译为“老花眼”。
2、极佳的无辅助远视力亦已知为正视眼。不能聚焦于远处焦点称为近视，而不能聚焦于近处焦点称为远视。特定言之，远视力被视为距眼睛1米或更多的任何焦点，且近视力为距眼睛小于1米的任何焦点。物体聚焦的最小焦距称为“近点”。自远距离至近点的焦点及任何其间的焦点的变化称为调节。常常以屈光度量测调节。通过获取焦距(以米为单位)的倒数來计算屈光度。例如，自10岁的眼睛至60岁的眼睛的调节的下降量为约13屈光度(1÷0.072米＝13.89屈光度；1÷1米＝1屈光度)。
3、首次老花眼不适的最高发病率发生在年龄为42-44的人中。因为随着人年龄的增长，使用近反射瞳孔收缩、眼睛会聚且尤其睫状肌收缩的眼睛调节能力下降，所以出现老花眼。此调节下降使得晶状体前表面的正常增厚及曲率增大的变化不夠，该变化为自远处物体的聚焦移至近处物体所必需的。受老花眼影响的重要近焦任务包括观看电脑荧幕(21寸)及阅读印刷品(16寸)。
4、老花眼为衰老的一种正常且不可避免的影响，且对于许多四十多岁的人而言为其逐渐步入老龄的第一个明显标志。一个研究发现，2005年全世界超过10亿人患有老花眼。此同一项研究预测，至2050年，该数目近乎翻倍。若将每个年龄45岁以上的人视为得了老花眼，则在2010年仅美国估计就有1.22亿人患有老花眼。随着婴儿潮一代达到临界年龄，此数目只会增加。
5、老花眼由于在许多任务中迅速发挥功能的能力的限制而受垢，该等任务需要在远点及近点两者处聚焦，一旦在远点处聚焦，几乎立即要在近点处聚焦。在老花眼患者中，仅可通过使用眼镜、隐形眼镜或在经历侵入性手术之后执行此等任务。一个此类光学修改(单眼视手术)可通过使用眼镜、隐形眼镜或甚至手术来执行。单眼视手术针对近焦校正一只眼睛且针对远焦校正另一只眼睛。然而，单眼视校正通常伴隨着深度感知及尤其在暗光(例如夜晚)中的远视力的丧失。已为减轻老花眼而开发的其他外科手术包括：(1)眼内晶状体植入technolas perfect vision gmbh的注册商标)；(2)角膜重塑(presbylasik及传导性角膜成形术)；(3)巩膜带扩张；及(4)角膜嵌体植入(flexivuepresbibio llc的注册商标,acufocus公司及vue+的注册商标)。由acufocus制造的角膜嵌体通过将针孔嵌在角膜上以提高聚焦深度而起作用。
6、可用通用缩瞳剂，诸如毛果芸香碱(非选择性毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂)、碳酰胆碱(非选择性毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂)及碘化二乙氧膦酰硫胆碱(乙酰胆碱酯酶抑制剂)实现类似作用。此等通用缩瞳剂在足夠浓度下可诱发针孔状瞳孔以达成低于2.0mm的瞳孔且如嵌体一般潜在地延伸聚焦深度，但在足以引起2.0mm或更小的针孔状瞳孔直径的浓度下，此等药剂以仍保持一些调节功能的个体的远视力为代价，触发增加睫状肌收缩及诱导调节任何剩余储备，改善近视力。睫状肌痉挛诱发的偏头痛(如眉痛)及由诱发近视所致的远视力模糊的副作用超过針孔状瞳孔校正的能力，因而需要使用较弱浓度，其具有更短作用时間及更大边际效应，诸如通过毛果芸香碱所发现。在此类情況下，即使轻微远视亦有助于抵消所诱发的近视，但同时即使非常常見的极小的近视增量亦会加重形势。在极端情況下，此类睫状肌痉挛可能与前房变浅相关，同时在视网膜锯齿缘上拉动，引起视网膜撕裂及或视网膜脱落。
7、已在针对治疗老花眼的各种专利及专利申请案中描述缩瞳剂。美国专利第6,291,466号及第6,410,544号描述使用毛果芸香碱调节睫状肌收缩以使眼睛恢复至其静态且潜在地恢复其调节能力。
8、美国专利第8,524,758号描述了使用毛果芸香碱以及非类固醇抗发炎药双氯芬酸来减轻由睫状肌痉挛所致的眉痛且增加调节睫状肌收缩的时间。国际pct申请公开案wo/2013/041967描述使用毛果芸香碱以及羟甲唑啉(oxymetazoline)或美洛昔康(meloxicam)暂时克服诸如老花眼的眼病。
9、美国专利第8,299,079号(hek development llc)描述使用直接作用的通用缩瞳剂，诸如毛果芸香碱、碳酰胆碱及碘化二乙氧膦酰硫胆碱，以及浓度为0.3％或更小的α2选择性血管收缩剂溴莫尼定(brimonidine)。然而，使用约0.20％w/v的溴莫尼定浓度诱发睫状肌痉挛以及通常的偏头痛强度眉痛及/或头痛，且频繁地引起反跳性充血增加。举例而言，每日两次使用溴莫尼定0.20％w/vallergan,inc.的注册商标)的患者中有25％出现反跳发红。
10、美国专利申请公开案第2014/0113946号描述使用毛果芸香碱以及α1及轻度α2促效血管收缩剂羟甲唑啉，表明远视清晰度及持续时间的限制，其中需要主要受限于轻度远视的小组来中和所诱导的近视(表5)。在接受治疗的16只眼睛中，仅三只眼睛的屈光度为-0.25至-0.50，八只眼睛为轻度远视。在-0.50屈光度的眼睛中，有两只眼睛的距离减少至20.40。此外，持续时间为有限的，因为全部效果在约四小时内减弱。瞳孔大小范围为2.0mm至2.7mm，其中自聚焦深度增强的近距离效果及远视清晰度很小甚至没有。
11、此等对老花眼进行缩瞳治疗的尝试均引起具有若干屈光度的短暂近视，将远视力降低至约法定失明或更糟，作为代价在其整个作用期间(通常持续数小时)改善近视力。此近视效果被远距离敏锐度的指数下降放大，其中在未受辅助的未治疗视力方面，标称近视的增量甚至很小。例如，患有轻度近视(例如等效球镜度为-0.25d、-0.50d)的人通常与裸眼远视力相关，在滴注1％的毛果芸香碱后，通常会有若干行远视力丧失(亦即等效球镜度为-0.75d)。
12、历史上用于治疗青光眼的缩瞳剂，除了毛果芸香碱，尤其醋克利定(aceclidine)，亦与睫状肌痉挛、眉痛及/或头痛以及近视模糊有关。此外，醋克利定在溶液中不稳定。通常，醋克利定储存在双瓶系统中；一瓶含有冻干的醋克利定，第二瓶含有在进行局部滴注前复原冻干醋克利定所需的稀释剂。然而，将其用作老花眼缩瞳剂的主要问题为随之而来的疼痛，且在某些情況下可能会引起距离模糊。
13、因此，本领域需要一种无创而方便且副作用最小的老花眼治疗方法。特定言之，需要一种眼科组合物，其允许患有老花眼的人聚焦在近处物体上，而无显著副作用，诸如远视力减弱、视力模糊、疼痛、发红、夜间驾驶受损或昏暗视力丧失、诱发鼻塞或视网膜脱离风险。此外，本领域需要减少或消除睫状肌麻痹剂与醋克利定一起使用的需要，且仍比单独使用醋克利定增加持续时间及功效。
技术实现思路
1、在某些实施例中，本发明是关于用于治疗选自由老花眼、不规则散光及屈光不正组成的群组的眼病的组合物，其包含约0.1％至约4.0％w/v的毒蕈碱激动剂及约0.07％至约0.15％w/v溴莫尼定。
2、在某些其他实施例中，本发明是关于用于治疗老花眼的组合物，其包含约0.3％至约2.0％w/v的醋克利定及约0.07％至约0.15％w/v的溴莫尼定。
3、在某些其他实施例中，本发明是关于治疗选自由老花眼、不规则散光及屈光不正组成的群组的眼病的方法，其包含向有需要的个体给药包含约0.1％至约4.0％w/v的毒蕈碱激动剂及约0.07％至约0.15％w/v溴莫尼定的组合物。
4、在某些其他实施例中，本发明是关于治疗老花眼的方法，其包含向有需要的个体给药包含约0.3％至约2％w/v醋克利定及约0.07％至约0.15％w/v溴莫尼定的组合物。
5、在某些其他实施例中，本发明是关于治疗老花眼的方法，其包含向有需要的个体给药包含约1％至约2％w/v醋克利定及约0.07％至约0.09％w/v溴莫尼定的组合物。
6、在一个优选实施例中，本发明的组合物进一步包含一种或多种表面活性剂及/或一种或多种黏性剂。
1.一种治疗选自由老花眼、不规则散光及屈光不正组成的群组的眼病的方法，所述方法包括向有需要的个体给药包含约0.1％至约4.0％w/v的毒蕈碱激动剂及约0.07％至约0.15％w/v的溴莫尼定(brimonidine)组合物，其中w/v表示相对于所述组合物的总体积的重量。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述毒蕈碱激动剂是选自由以下组成的群组：醋克利定(aceclidine)毛果芸香碱、碳酰胆碱及其组合。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述毒蕈碱激动剂为浓度约0.3％至约2％w/v的醋克利定。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述毒蕈碱激动剂为浓度约0.3％至约2％w/v的毛果芸香碱。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述毒蕈碱激动剂为约1％至约4％w/v的浓度的碳酰胆碱。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述溴莫尼定的浓度为约0.07％至约0.09％w/v。
7.如权利要求1所述的方法，其中ph为约6.5或更低。
8.如权利要求1所述的方法，其中所述组合物进一步包含一种或多种选自由一种或多种非离子表面活性剂及一种或多种黏性剂组成的群组的赋形剂。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述一种或多种非离子表面活性剂的浓度为约1％至约5％w/v且所述一种或多种黏性剂的浓度为在25℃及0剪切力下提供约50至约5,000厘泊。
10.如权利要求8所述的方法，其中所述一种或多种非离子表面活性剂是自由以下组成的群组：聚山梨醇酯、泰洛沙泊、泊洛沙姆、环糊精、辛苯聚醇40、维生素e tpgs、聚乙二醇蓖麻油、聚乙二醇硬脂酸酯、聚乙二醇、聚氧乙二醇烷基醚及2-[[10,13-二甲基-17-(6-甲基庚-2-基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氢-1h-环戊[a]菲-3-基]氧基]乙醇。
11.如权利要求8所述的方法，其中所述一种或多种非离子表面活性剂为聚山梨醇酯。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述一种或多种非离子表面活性剂为聚山梨醇酯80。
13.权利要求8所述的方法，其中所述一种或多种黏性剂选自由以下组成的群组：纤维素衍生物、玻尿酸盐、卡波姆、聚氯乙烯、聚乙烯吡咯烷酮及树胶。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述一种或多种黏性剂为纤维素衍生物。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述一种或多种黏性剂为羧甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素。
16.一种治疗老花眼的方法，所述方法包括向有需要的个体给药包含约0.3％至约2％w/v醋克利定及约0.07％至约0.15％w/v溴莫尼定的组合物，其中w/v表示相对于该组合物的总体积的重量。
17.一种治疗老花眼的方法，所述方法包括向有需要的个体给药包含約1％至約2％w/v的醋克利定及约0.07％至约0.09％w/v的溴莫尼定的組成物，其中w/v表示相对于所述组合物的总体积的重量。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述溴莫尼定的浓度为约0.08％w/v。
19.如权利要求17所述的方法，其中所述组合物进一步包含约2％至约5％w/v的聚山梨醇酯80及约1.25％至约1.40％w/v的羧甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素。
20.如权利要求17所述的方法，其中ph为约4.5至约6.5。
21.一种用于治疗老花眼的组合物，所述组合物包含约1.75％w/v醋克利定、约0.08％w/v的溴莫尼定、约4.0％w/v的聚山梨醇酯80及约1.25％w/v的羟丙基甲基纤维素，其中所述组合物具有约5.0至约6.5的ph，且其中w/v表示相对于该组合物的总体积的重量。
