本发明涉及式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗疟原虫感染。更具体地，本发明涉及式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗疟原虫感染，尤其是用于治疗疟疾。
背景技术：
1、疟疾是人类中的重大疾病，每年有数亿人感染，并且超过45万人死亡。疟疾中最致命的形式是由恶性疟原虫引起的。这种原生动物寄生虫导致了几乎所有疟疾死亡病例，其中大多数发生在非洲。恶性疟原虫具有复杂的生命周期，始于按蚊媒介，当蚊子在吸血时将孢子体形式注入人类宿主。这些孢子体迁移到肝脏并侵入肝细胞，在其中发育形成数千个肝裂殖子，这些裂殖子随后进入血液，侵入红细胞，开始寄生虫的无性周期，导致疟疾症状。寄生虫在红细胞这一受保护的环境中发育形成16-32个裂殖子，一旦成熟，便从宿主细胞中逸出，侵入新的红细胞。其中一些寄生虫分化形成配子体，即寄生虫的有性形式。这些配子体可被蚊子摄取，在蚊子中肠细胞外基质上形成雄和雌配子，融合并分化为卵囊。在卵囊内形成孢子体，孢子体逸出后迁移到唾液腺，以便在蚊子吸血时传递给下一个宿主，从而实现寄生虫的延续和生存。
2、其他形式的疟疾包括间日疟原虫引起的复发型疟疾，间日疟原虫是导致重大发病率的原因，可引起某些致死性毒力型疾病，且主要流行于非洲以外地区。诺氏疟原虫发现于东南亚，是一种人畜共患寄生虫，通常感染长尾猕猴，但已证实可感染马来西亚婆罗洲的人类。
3、青蒿素与配对药物联用已成为疟疾治疗和控制的主要手段。然而，由于基于青蒿素的联合疗法(act)耐药性的威胁日益增加，开发具有新型靶标且能抑制寄生虫生命周期中多个步骤的新型抗疟疾药物已成为疟疾控制领域的当务之急。这些新型抗疟疾药物，无论是作为单一疗法还是act配对药物，都有望在消除疟疾方面取得进展，因为寄生虫种群中存在预先存在的耐药性突变体的可能性降低了。
4、目前，天冬氨酸蛋白酶是药物开发的主要靶点：已成功用临床使用的药物靶向hiv天冬氨酸蛋白酶；靶向人类肾素、bace1和γ-分泌酶的抑制剂已经或正在临床开发中。在抗疟疾药物领域，恶性疟原虫的天冬氨酸蛋白酶plasmepsin x和ix(pmx和pmix)已被确定为潜在靶点，因为抑制剂可阻断寄生虫逸出和入侵宿主细胞，并阻止此过程所需的一些棒状体和微线体蛋白的成熟(pino p,caldelari r,mukherjee b,vahokoski j,klages n,macob等人.a multistage antimalarial targets the plasmepsins ix and x essentialfor invasion and egress.science.2017；358(6362):522-8)。
技术实现思路
1、本发明涉及式(i)的化合物：
2、
3、其中a，x，v，y，z，ra，rb，r3，r4，r12，r13，r15，m和p如下所述。
4、本发明还描述了治疗疟原虫感染的方法，其包括向需要这种治疗的受试者施用式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。本发明还描述了治疗疟原虫感染的方法，气包括向需要这种治疗的受试者施用式(i)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
5、本发明还描述了治疗疟疾的方法，其包括向需要这种治疗的受试者施用式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。
6、本发明还提供了组合物在治疗疟疾中的用途，所述组合物包括药物组合物，其包含本发明的一种或多种化合物(例如，本发明的一种化合物)，或其互变异构体，或所述化合物和/或所述互变异构体的药学上可接受的盐或溶剂化物，任选地与一种或多种另外的治疗剂一起，任选地在可接受的(例如，药学上可接受的)载体或稀释剂中。
7、此外，本发明提供了使用药物组合物用于治疗疟原虫感染、治疗疟疾、抑制plasmepsin x、或者双重抑制plasmepsin x和plasmepsin ix的方法，所述组合物包含一种或多种所述化合物(其为游离形式或药学上可接受的盐形式)以及一种或多种常规药物赋形剂。本发明还提供了本发明的化合物或盐的组合与一种或多种另外的药学活性药物一起使用的方法。
8、本发明还提供了抑制plasmepsin x，或双重抑制plasmepsin x和plasmepsin ix活性以及治疗、预防、改善和/或延迟疾病或病症(例如疟疾)的发作的方法，其中plasmepsin x和/或plasmepsin ix的抑制具有或可能具有治疗的效果。
9、本发明还提供了抑制恶性疟原虫天冬氨酸蛋白酶的方法。本发明还提供了通过抑制plasmepsin x来阻断恶性疟原虫生长的方法。本发明还提供了通过双重抑制pmx和plasmepsin ix来阻断恶性疟原虫生长的方法。
10、本发明还提供了通过抑制plasmepsin x来治疗疟疾的方法。本发明还提供了通过双重抑制pmx和plasmepsin ix来治疗疟疾的方法。
11、本发明的这些以及其他实施方案(在下文对其进行详细描述或其对于本领域技术人员而言是清楚的)包含在本发明的范围内。
1.具有结构式(i)的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为1，p为1，且x为o。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为1，p为1，且x为键。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中ra与rb一起并形成杂环烷基。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中ra与rb一起并形成杂环烷基，其中所述杂环烷基为且其中所述杂环烷基被两个c1-c6烷基基团取代。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中ra与rb一起并形成c3-c6环烷基。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中ra与rb一起并形成c3-c6环烷基，其中所述环烷基为且其中所述c3-c6环烷基未被取代或被oh取代。
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3为氢、c1-c6烷基oc1-c6烷基或c1-c6烷基，或者当与r4一起时，形成c3-c6杂环烷基。
9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3为氢或c1-c6烷基，或者当与r4一起时，形成c3-c6杂环烷基。
10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3和r4均为卤素。
11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r15为氢或c1-c6烷基。
12.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3和r4独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤素、oh、c1-c6烷基oh、c1-c6烷基烷氧基、c1-c6烷基oc1-c6烷基、c1-c6烷基、c1-c6烷基o卤代c1-c6烷基、con(c1-c6烷基)2、c1-c6烷基n(r7)(r8)和c1-c6烷基(och2ch2)nn(r7)(r8)；
13.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r12和r13独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤素、oh、c1-c6烷基oh、c1-c6烷基烷氧基和c1-c6烷基oc1-c6烷基和c1-c6烷基。
14.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x为c(r14)2，r14独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤素、oh、c1-c6烷基oh、c1-c6烷基烷氧基、c1-c6烷基oc1-c6烷基和c1-c6烷基。
15.根据权利要求1-14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中y为ch。
16.根据权利要求1-14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z为ch。
17.根据权利要求1-14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中v为ch。
18.根据权利要求1-14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中a为直链、饱和或不饱和的(c3-c10)亚烷基。
19.根据权利要求1-14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中a为支链、饱和或不饱和的(c3-c10)亚烷基。
20.根据权利要求1-14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中a为
21.一种化合物，其选自由以下各项组成的组：
22.具有式的化合物，或其药学上可接受的盐。
23.具有式的化合物，或其药学上可接受的盐。
24.具有式的化合物，或其药学上可接受的盐。
25.一种治疗疟原虫感染或治疗疟疾的方法，其包括向需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
26.一种抑制plasmepsin x的方法，其包括向需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
27.一种抑制plasmepsinix的方法，其包括向需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
28.一种双重抑制plasmepsin x和plasmepsin ix的方法，其包括向需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
29.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在有此需要的患者中治疗疟原虫感染或疟疾的用途。
30.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在有此需要的患者中抑制plasmepsin x的用途。
31.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在有此需要的患者中抑制plasmepsin ix的用途。
32.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在有此需要的患者中抑制plasmepsin ix和plasmepsin x的用途。
33.一种药物组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
34.一种药物组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。
35.一种治疗疟原虫感染或治疗疟疾的方法，其包括施用根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及有效量的一种或多种另外的抗疟疾药物。
36.一种通过抑制plasmepsin x、ix以及至少一种其他机制来治疗疟疾的方法，其包括施用根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及有效量的一种另外的抗疟疾药物，其中所述另外的抗疟疾药物通过不同于抑制plasmepsin ix或plasmepsin x的机制起作用。
