背景技术：
1、辅助生殖技术(art)如体外授精(ivf)为人熟知。art通常需要受控的卵巢刺激(cos)的步骤，在该步骤中，将一组卵泡刺激至完全成熟。标准的cos方案包括单独施用促性腺激素，例如促配子成熟激素(如，人绝经期促性腺激素(hmg)和促卵泡激素(fsh))，或将其与黄体生成激素(lh)活性组合施用，以刺激多个卵泡发育。通常，cos需要在刺激前和/或刺激期间施用gnrh类似物(gnrh激动剂)或gnrh拮抗剂，以防止lh过早激增，lh过早激增可能会在计划的卵母细胞提取前诱导排卵。cos的目的通常是刺激多个卵泡成熟，因此，当排卵被触发时，能提取多个卵母细胞用于受精。一般来说，选择最好的卵母细胞进行植入，而其他卵母细胞则可能被冷冻保存以备将来使用。
2、在卵巢反应过高的情况下，cos可能与卵巢过度刺激综合征(ohss)的风险有关，这可能导致cos周期的取消，并且在严重的情况下可能危及生命。预测妇女对cos的卵巢反应潜能的能力可以允许开发个人化或个体化的cos方案。例如，这样的个体化方案可以降低预测对cos具有过度卵巢反应的妇女中ohss的风险，并防止cos周期的取消。抗苗勒管激素(anti-müllerian hormone，amh)的水平与cos期间卵巢对促性腺激素的反应直接相关。因此，高水平的amh是过度卵巢反应的良好预测因子并且是ohss风险的指标，而低水平的amh则可预测对cos的不良卵巢反应。卵巢反应的其他预测因子包括年龄、体重指数(bmi)、fsh和窦卵泡计数(afc)。
3、在人中，fsh和lh协同作用以刺激卵泡形成和排卵。因此，这些促性腺激素通常用于cos，以增加ivf中产生的卵母细胞数量。这种fsh-lh组合概念已导致所谓的“混合方案”，即利用hmg和fsh进行联合治疗用于卵巢刺激被广泛使用。事实上，利用hmg(fsh和lh活性的来源)和fsh的cos方案通常用于尝试获得质量更好的卵母细胞和胚胎，从而与使用单独的重组fsh相比，获得更高的妊娠率。刺激方案和fsh剂量的确定通常由医生根据多种参数确立，这些参数可以包括患者年龄、体重和卵巢储备曲线(amh、afc、bmi等)的各种组合。然而，迄今为止，对于35岁以上的患者，尚未实现促卵泡素δ(人细胞系中表达的重组fsh)和hp-hmg的混合方案的个体化。
4、因此，需要改善的辅助生殖技术方法，特别是针对35岁以上患者的改善的hmg和fsh混合方案。
技术实现思路
1、在下文描述的探索性研究中，申请人证明了在≥35岁的患者中，基于amh和体重的个体化给药促配子成熟激素(人绝经期促性腺激素(hmg))和包括α2,3-和α2,6-唾液酸化的重组人促卵泡激素(rfsh)(例如，促卵泡素δ)的混合方案在治疗不育症方面的有效性。
2、研究结果表明，与使用促卵泡素δ作为单一疗法的周期相比，使用这种混合方案(在不影响安全性的情况下)，在胚胎培养第5天或第6天获得的优质、可用的囊胚数量在统计学上可以显著增加。35至36岁和37至40岁患者的亚组似乎从这种组合方案的应用中获益最大。例如，在35.0-36.9和37.0-40.0年龄组中，受精后第5-6天优质囊胚的平均(校正后)数量分别为4.03±0.72和4.24±0.62，相比于在使用促卵泡素δ作为单一疗法的所有年龄组中，此数量为2.0±2.2。任何级别ohss的发生率为9.3％(老年人组、35.0-36.9年龄组和37.0-40.0年龄组为7.4％)，相比于使用促卵泡素δ作为单一疗法的相应组中，此发生率为2.6％。本研究中未观察到中度或重度ohss病例，而在使用促卵泡素δ作为单一疗法的1.4％患者中则观察到ohss病例。因此，本文披露的给药方案实现了期望目标。对于35.0-36.9和37.0-40.0年龄组，不需要促配子成熟激素(hp-hmg)剂量调整的患者百分比分别为70.83％和54.84％。由于这项研究是探索性的，预期会对药物方案进行调整，因此这一百分比的这些患者不需要改变hp-hmg剂量的这一情况值得注意。
3、根据一些方面，提供了产品，这些产品包含促配子成熟激素(人绝经期促性腺激素(hmg)，如高度纯化的hmg(hp-hmg))和包括α2,3-和α2,6-唾液酸化的重组人促卵泡激素(rfsh)；其中该产品用于在治疗在治疗/刺激前血清amh水平<15pmol/l的≥35岁(例如35至40岁，例如35-36岁)患者的不育症中使用；其中该产品将以以下施用：包括α2,3-和α2,6-唾液酸化的重组人fsh的剂量为或相当于每天11-13μg(例如12μg)，以及促配子成熟激素的剂量为或相当于每天37.5iu至225iu hp-hmg。hmg的剂量可以是剂量为或相当于每天75iu至225iu hp-hmg的促配子成熟激素。
4、使用可以包括确定患者的血清amh水平的步骤，以及向血清amh水平<15pmol/l的患者施用一定剂量的包括α2,3-和α2,6-唾液酸化的重组人fsh以及一定剂量的促配子成熟激素的步骤。使用可以进一步包括确定患者在治疗/刺激期间的血清雌二醇(e2)水平的步骤(例如，监测对刺激的反应并随后调整促配子成熟激素剂量，或帮助选择触发药物)。
5、在一些方面，产品可以从刺激的第1天至刺激的至少第5、6或7天进行施用。从刺激的第6、7或8天起，产品可以按一定日剂量的促配子成熟激素进行施用(将rfsh剂量维持在(起始)第1天剂量)，该促配子成熟激素的日剂量根据该患者在刺激第5、6或7天的血清雌二醇(e2)水平进行维持、增加或减少。从刺激的第6、7或8天起，(i)在刺激的第5、6或7天雌二醇(e2)水平>3000pmol/l的患者中，促配子成熟激素的日剂量可以(相对于起始剂量)减少多达75iu(例如减少37.5iu，减少75iu或减少37.5iu至75iu之间的任何量)；或(ii)在刺激的第5、6或7天雌二醇(e2)水平>3000pmol/l的患者中，促配子成熟激素的日剂量可以减少至零。从刺激的第6、7或8天起，(i)在刺激的第5、6或7天雌二醇(e2)水平为750-999pmol/l的患者中，促配子成熟激素的日剂量可以(相对于起始剂量)增加多达150iu(例如增加75iu，增加150iu或增加75iu至150iu之间的任何量)，或(ii)在刺激的第5、6或7天雌二醇(e2)水平<750pmol/l的患者中，促配子成熟激素的日剂量增加至225iu的剂量。从刺激的第6、7或8天起，在刺激的第5、6或7天雌二醇(e2)水平在1000至3000pmol/l之间的患者中，可以维持促配子成熟激素的日剂量(按起始剂量)。
6、使用可以包括另外的通过以下来触发排卵的步骤：向患者施用hcg，该患者在刺激后具有≥3个卵泡且每个卵泡直径≥17mm以及雌二醇(e2)水平<10,000pmol/l；或向患者施用gnrh激动剂，该患者在刺激后具有≥3个卵泡且每个卵泡直径≥17mm以及雌二醇(e2)水平在10,000pmol/l至15,000pmol/l之间；或向患者施用gnrh激动剂，该患者在刺激后具有≥20个卵泡且每个卵泡直径≥12mm以及/或者雌二醇(e2)水平≥15,000pmol/ml或≥20,000pmol/ml。将向患者施用的hcg的剂量可以为5,000iu至10,000iu。
7、使用可以包括另外的从刺激的第6天开始施用gnrh拮抗剂的步骤。
8、使用可以进一步包括以下中的一项或多项或全部：提取(例如，收获)一个或多个卵母细胞；使该一个或多个卵母细胞受精(例如，人工授精)；允许这些受精的卵母细胞发育到囊胚阶段；以及冷冻一个或多个(或全部)囊胚。
9、在一些方面，促配子成熟激素和包括α2,3-和α2,6-唾液酸化的rfsh是单独施用的，例如包括α2,3-和α2,6-唾液酸化的rfsh用于在早晨施用，而促配子成熟激素用于在下午或晚上施用。在一些方面，将促配子成熟激素和包括α2,3-和α2,6-唾液酸化的rfsh一起施用。
10、在一些方面，促配子成熟激素是高度纯化的促配子成熟激素(hp-hmg)。在一些方面，rfsh是其中50％至95％的总唾液酸化是α2,3-唾液酸化以及其中5％-50％的总唾液酸化是α2,6-唾液酸化的rfsh。在一些方面，rfsh是其中80％至90％的总唾液酸化是α2,3-唾液酸化以及其中10％-20％的总唾液酸化是α2,6-唾液酸化(例如，促卵泡素δ，可从辉凌制药公司(ferring b.v.)获得)的rfsh。
11、在一些方面，促配子成熟激素(hmg)的初始日剂量为：75iu，当包括α2,3-和α2,6-唾液酸化的重组人促卵泡激素(rfsh)的日剂量<12μg时；150iu，当包括α2,3-和α2,6-唾液酸化的重组人促卵泡激素(rfsh)的日剂量为12μg且患者体重<100kg时；和225iu，当包括α2,3-和α2,6-唾液酸化的重组人促卵泡激素(rfsh)的日剂量为12μg且患者体重≥100kg时。
12、使用可以包括另外的例如在刺激的第9、10、11、12、13、14天等通过超声波检查评估卵泡生长的步骤。
13、根据一些方面，提供了产品，这些产品包含促配子成熟激素和包括α2,3-和α2,6-唾液酸化的重组人促卵泡激素(rfsh)；其中该产品用于在治疗在治疗/刺激前血清amh水平≥15pmol/l(例如15-35pmol/l)的≥35岁(例如35至40岁，例如35-36岁)患者的不育症中使用；并且其中该产品将以以下施用：包括α2,3-和α2,6-唾液酸化的重组人fsh的剂量为或相当于每天每kg患者体重0.09-0.19μg，以及促配子成熟激素的剂量为或相当于每天37.5iu至225iu hp-hmg。hmg的剂量可以是剂量为或相当于每天75iu至225iu hp-hmg的促配子成熟激素。
14、使用可以包括确定患者的血清amh水平的步骤，以及向血清amh水平≥15pmol/l(例如15-35pmol/l)的患者施用一定剂量的包括α2,3-和α2,6-唾液酸化的重组人fsh以及一定剂量的促配子成熟激素的步骤。使用可以进一步包括确定患者在治疗/刺激期间的血清雌二醇(e2)水平的步骤(例如，监测对刺激的反应并随后调整促配子成熟激素剂量，或帮助选择触发药物)。
15、在一些方面，产品可以从刺激的第1天至刺激的至少第5、6或7天进行施用。从刺激的第6、7或8天起，产品可以按一定日剂量的促配子成熟激素进行施用(将rfsh剂量维持在(起始)第1天剂量)，该促配子成熟激素的日剂量根据该患者在刺激第5、6或7天的血清雌二醇(e2)水平进行维持、增加或减少。从刺激的第6、7或8天起，(i)在刺激的第5、6或7天雌二醇(e2)水平>3000pmol/l的患者中，促配子成熟激素的日剂量可以(相对于起始剂量)减少多达75iu(例如减少37.5iu，减少75iu或减少37.5iu至75iu之间的任何量)；或(ii)在刺激的第5、6或7天雌二醇(e2)水平>3000pmol/l的患者中，促配子成熟激素的日剂量可以减少至零。从刺激的第6、7或8天起，(i)在刺激的第5、6或7天雌二醇(e2)水平为750-999pmol/l的患者中，促配子成熟激素的日剂量可以(相对于起始剂量)增加多达150iu(例如增加75iu，增加150iu或增加75iu至150iu之间的任何量)，或(ii)在刺激的第5、6或7天雌二醇(e2)水平<750pmol/l的患者中，促配子成熟激素的日剂量增加至225iu的剂量。从刺激的第6、7或8天起，在刺激的第5、6或7天雌二醇(e2)水平在1000至3000pmol/l之间的患者中，可以维持促配子成熟激素的日剂量(按起始剂量)。
16、使用可以包括另外的通过以下来触发排卵的步骤：向患者施用hcg，该患者在刺激后具有≥3个卵泡且每个卵泡直径≥17mm以及雌二醇(e2)水平<10,000pmol/l；或向患者施用gnrh激动剂，该患者在刺激后具有≥3个卵泡且每个卵泡直径≥17mm以及雌二醇(e2)水平在10,000pmol/l至15,000pmol/l之间；或：向患者施用gnrh激动剂，该患者在刺激后具有≥20个卵泡且每个卵泡直径≥12mm以及/或者雌二醇(e2)水平≥15,000pmol/ml或≥20,000pmol/ml。将向患者施用的hcg的剂量可以为5,000iu至10,000iu。
17、使用可以包括另外的从刺激的第6天开始施用gnrh拮抗剂的步骤。
18、使用可以进一步包括以下中的一项或多项或全部：提取(例如，收获)一个或多个卵母细胞；使该一个或多个卵母细胞受精(例如，人工授精)；允许这些受精的卵母细胞发育到囊胚阶段；以及冷冻一个或多个(或全部)囊胚。
19、在一些方面，促配子成熟激素和包括α2,3-和α2,6-唾液酸化的rfsh是单独施用的，例如包括α2,3-和α2,6-唾液酸化的rfsh用于在早晨施用，而促配子成熟激素用于在下午或晚上施用。在一些方面，将促配子成熟激素和包括α2,3-和α2,6-唾液酸化的rfsh一起施用。
20、在一些方面，促配子成熟激素是高度纯化的促配子成熟激素(hp-hmg)。在一些方面，rfsh是其中50％至95％的总唾液酸化是α2,3-唾液酸化以及其中5％-50％的总唾液酸化是α2,6-唾液酸化的rfsh。在一些方面，rfsh是其中80％至90％的总唾液酸化是α2,3-唾液酸化以及其中10％-20％的总唾液酸化是α2,6-唾液酸化(例如，促卵泡素δ，可从辉凌制药公司(ferring b.v.)获得)的rfsh。
21、在一些方面，促配子成熟激素(hmg)的初始日剂量为：75iu，当包括α2,3-和α2,6-唾液酸化的重组人促卵泡激素(rfsh)的日剂量<12μg时；150iu，当包括α2,3-和α2,6-唾液酸化的重组人促卵泡激素(rfsh)的日剂量为12μg且患者体重<100kg时；和225iu，当包括α2,3-和α2,6-唾液酸化的重组人促卵泡激素(rfsh)的日剂量为12μg且患者体重≥100kg时。
22、使用可以包括另外的例如在刺激的第9、10、11、12、13、14天等通过超声波检查评估卵泡生长的步骤。
23、根据一些方面，提供了一种治疗≥35岁(例如35至40岁，例如35-36岁)且治疗前血清amh水平<15pmol/l的患者的不育症的方法，该方法包括：鉴定≥35岁(例如35至40岁，例如35-36岁)且在治疗前血清amh水平<15pmol/l的患者；以及向患者施用人绝经期促性腺激素(hmg)和包括α2,3-和α2,6-唾液酸化的重组人促卵泡激素(rfsh)，其中该rfsh以每天11-13μg(例如12μg)rfsh的剂量或与其相当的剂量施用，以及该hmg以每天37.5iu至225iu高度纯化的hmh(hp-hmg)的剂量或与其相当的剂量施用。hmg的剂量可以是剂量为或相当于每天75iu至225iu hp-hmg的促配子成熟激素。
24、根据一些方面，提供了治疗≥35岁(例如35岁至40岁，例如35-36岁)且治疗前血清amh水平<15pmol/l的患者的不育症的方法，该方法包括：鉴定≥35岁(例如35至40岁，例如35-36岁)且在治疗前血清amh水平≥15pmol/l(例如15-35pmol/l)的患者；以及向患者施用人绝经期促性腺激素(hmg)和包括α2,3-和α2,6-唾液酸化的重组人促卵泡激素(rfsh)，其中该rfsh以每天每kg患者体重0.09-0.19μg的rfsh的剂量或与其相当的剂量施用，以及该hmg以每天37.5iu至225iu高度纯化的hmg(hp-hmg)的剂量或与其相当的剂量施用。hmg的剂量可以是剂量为或相当于每天75iu至225iu hp-hmg的促配子成熟激素。
25、根据一些方面，提供了一种包含促配子成熟激素(人绝经期促性腺激素或hmg)的药物组合物，用于在治疗在治疗/刺激前血清amh水平<15pmol/l的≥35岁(例如35至40岁，例如35-36岁)患者的不育症中使用；其中该药物组合物将以以下施用：促配子成熟激素的剂量为或相当于每天37.5iu至225iu hp-hmg，以及包括α2,3-和α2,6-唾液酸化的重组人fsh(rfsh)的剂量为或相当于每天11-13μg(例如12μg)。
26、根据一些方面，提供了一种包含包括α2,3-和α2,6-唾液酸化的重组人促卵泡激素(rfsh)的药物组合物，用于在治疗在治疗/刺激前血清amh水平<15pmol/l的≥35岁(例如35至40岁，例如35-36岁)患者的不育症中使用；其中该药物组合物将以以下施用：包括α2,3-和α2,6-唾液酸化的重组人fsh的剂量为或相当于每天11-13μg(例如12μg)，以及促配子成熟激素(人绝经期促性腺激素或hmg)的剂量为或相当于每天37.5iu至225iu hp-hmg。
27、根据一些方面，提供了一种包含促配子成熟激素(人绝经期促性腺激素或hmg)的药物组合物，用于在治疗在治疗/刺激前血清amh水平≥15pmol/l(例如15-35pmol/l)的≥35岁(例如35至40岁，例如35-36岁)患者的不育症中使用；其中该药物组合物将以以下施用：促配子成熟激素的剂量为或相当于每天37.5iu至225iu hp-hmg，以及包括α2,3-和α2,6-唾液酸化的重组人fsh(rfsh)的剂量为或相当于每天每kg患者体重0.09-0.19μg。
28、根据一些方面，提供了一种包含包括α2,3-和α2,6-唾液酸化的重组人促卵泡激素(rfsh)的药物组合物，用于在治疗在治疗/刺激前血清amh水平≥15pmol/l(例如15-35pmol/l)的≥35岁(例如35至40岁，例如35-36岁)患者的不育症中使用；其中该药物组合物将以以下施用：包括α2,3-和α2,6-唾液酸化的重组人fsh的剂量为或相当于每天每kg患者体重0.09-0.19μg，以及促配子成熟激素(人绝经期促性腺激素或hmg)的剂量为或相当于每天37.5iu至225iu hp-hmg。
1.一种产品，该产品包含促配子成熟激素(人绝经期促性腺激素或hmg)和包括α2,3-和α2,6-唾液酸化的重组人促卵泡激素(rfsh)；其中该产品用于在治疗在治疗/刺激前血清amh水平<15pmol/l的≥35岁(例如35至40岁，例如35-36岁)患者的不育症中使用；其中该产品将以以下施用：该包括α2,3-和α2,6-唾液酸化的重组人fsh的剂量为或相当于每天11-13μg(例如12μg)，以及该促配子成熟激素的剂量为或相当于每天37.5iu至225iu hp-hmg。
2.根据权利要求1所述用于使用的产品，其中该使用包括确定该患者的血清amh水平的步骤，以及向血清amh水平<15pmol/l的患者施用该剂量的包括α2,3-和α2,6-唾液酸化的重组人fsh和该剂量的促配子成熟激素的步骤。
3.一种产品，该产品包含促配子成熟激素和包括α2,3-和α2,6-唾液酸化的重组人促卵泡激素(rfsh)；其中该产品用于在治疗在治疗/刺激前血清amh水平≥15pmol/l的≥35岁(例如35至40岁，例如35-36岁)患者的不育症中使用；并且其中该产品将以以下施用：该包括α2,3-和α2,6-唾液酸化的重组人fsh的剂量为或相当于每天每kg该患者体重0.09-0.19μg，以及该促配子成熟激素的剂量为或相当于每天37.5iu至225iu hp-hmg(例如75iu)。
4.根据权利要求3所述用于使用的产品，其中该使用包括确定该患者的血清amh水平的步骤，以及向血清amh≥15pmol/l的患者施用该剂量的包括α2,3-和α2,6-唾液酸化的重组人fsh和该剂量的促配子成熟激素的步骤。
5.根据任一前述权利要求所述用于使用的产品，其中该使用包括另外的确定该患者在治疗/刺激期间的血清雌二醇(e2)水平的步骤。
6.根据任一前述权利要求所述用于使用的产品，其中该产品将从刺激的第1天至刺激的至少第5、6或7天施用。
7.根据权利要求6所述用于使用的产品，其中从刺激的第6、7或8天起，该产品将以一定日剂量的促配子成熟激素施用，该促配子成熟激素的日剂量根据该患者在刺激第5、6或7天的该血清雌二醇(e2)水平进行维持、增加或减少。
8.根据权利要求7所述用于使用的产品，其中从刺激的第6、7或8天起，(i)在刺激的第5、6或7天雌二醇(e2)水平>3000pmol/l的患者中，该促配子成熟激素的日剂量(相对于起始剂量)减少多达75iu(例如减少37.5iu，减少75iu或37.5iu至75iu之间的任何量)；或(ii)在刺激的第5、6或7天雌二醇(e2)水平>3000pmol/l的患者中，该促配子成熟激素的日剂量减少至零。
9.根据权利要求7所述用于使用的产品，其中从刺激的第6、7或8天起，(i)在刺激的第5、6或7天雌二醇(e2)水平为750-999pmol/l的患者中，该促配子成熟激素的日剂量(相对于起始剂量)增加多达150iu(例如增加75iu，增加150iu或75iu至150iu之间的任何量)，或(ii)在刺激的第5、6或7天雌二醇(e2)水平<750pmol/l的患者中，该促配子成熟激素的日剂量(相对于起始剂量)增加至225iu的剂量。
10.根据权利要求7所述用于使用的产品，其中从刺激的第6、7或8天起，在刺激的第5、6或7天雌二醇(e2)水平在1000至3000pmol/l之间的患者中，维持该促配子成熟激素的日剂量。
11.根据任一前述权利要求所述用于使用的产品，其中该使用包括另外的通过以下来触发排卵的步骤：向患者施用hcg，该患者在刺激后具有≥3个卵泡且每个卵泡直径≥17mm以及雌二醇(e2)水平<10,000pmol/l；或向患者施用gnrh激动剂，该患者在刺激后具有≥3个卵泡且每个卵泡直径≥17mm以及雌二醇(e2)水平在10,000pmol/l至15,000pmol/l之间；或向患者施用gnrh激动剂，该患者在刺激后具有≥20个卵泡且每个卵泡直径≥12mm和/或雌二醇(e2)水平≥15,000pmol/ml或≥20,000pmol/ml。
12.根据权利要求11所述用于使用的产品，其中将向该患者施用的hcg的剂量为5,000iu至10,000iu。
13.根据权利要求6至12中任一项所述用于使用的产品，其中该使用包括另外的从刺激的第6天开始施用gnrh拮抗剂的步骤。
14.根据任一前述权利要求所述用于使用的产品，其中该使用进一步包括：提取(例如，收获)一个或多个卵母细胞；使该一个或多个卵母细胞受精(例如，人工授精)；允许这些受精的卵母细胞发育到囊胚阶段；以及冷冻一个或多个(或全部)囊胚。
15.根据任一前述权利要求所述用于使用的产品，其中该促配子成熟激素和包括α2,3-和α2,6-唾液酸化的rfsh是单独施用的，例如该包括α2,3-和α2,6-唾液酸化的rfsh用于在早晨施用，而该促配子成熟激素用于在下午或晚上施用。
16.根据任一前述权利要求所述用于使用的产品，其中将该促配子成熟激素和包括α2,3-和α2,6-唾液酸化的rfsh一起施用。
17.根据任一前述权利要求所述用于使用的产品，其中该促配子成熟激素是高度纯化的促配子成熟激素(hp-hmg)。
18.根据任一前述权利要求所述用于使用的产品，其中该rfsh是其中50％至95％的总唾液酸化是α2,3-唾液酸化以及其中5％-50％的总唾液酸化是α2,6-唾液酸化的rfsh。
19.根据任一前述权利要求所述用于使用的产品，其中当该包括α2,3-和α2,6-唾液酸化的重组人促卵泡激素(rfsh)的日剂量<12μg时，该促配子成熟激素(人绝经期促性腺激素或hmg)的日剂量为75iu；当该包括α2,3-和α2,6-唾液酸化的重组人促卵泡激素(rfsh)的日剂量为12μg且患者体重<100kg时，该促配子成熟激素的日剂量为150iu；以及当该包括α2,3-和α2,6-唾液酸化的重组人促卵泡激素(rfsh)的日剂量为12μg且患者体重≥100kg时，该促配子成熟激素的日剂量为225iu。
20.根据任一前述权利要求所述用于使用的产品，其中该使用包括另外的例如在刺激的第9、10、11、12、13、14天等通过超声波检查评估卵泡生长的步骤。
21.一种治疗≥35岁(例如35至40岁，例如35-36岁)且治疗前血清amh水平<15pmol/l的患者的不育症的方法，该方法包括：
22.一种治疗≥35岁(例如35至40岁，例如35-36岁)且治疗前血清amh水平<15pmol/l的患者的不育症的方法，该方法包括：
23.一种包含促配子成熟激素(人绝经期促性腺激素或hmg)的药物组合物，用于在治疗在治疗/刺激前血清amh水平<15pmol/l的≥35岁(例如35至40岁，例如35-36岁)患者的不育症中使用；其中该药物组合物将以以下施用：该促配子成熟激素的剂量为或相当于每天37.5iu至225iu hp-hmg，以及包括α2,3-和α2,6-唾液酸化的重组人fsh(rfsh)的剂量为或相当于每天11-13μg(例如12μg)。
24.一种包含包括α2,3-和α2,6-唾液酸化的重组人促卵泡激素(rfsh)的药物组合物，用于在治疗在治疗/刺激前血清amh水平<15pmol/l的≥35岁(例如35至40岁，例如35-36岁)患者的不育症中使用；其中该药物组合物将以以下施用：该包括α2,3-和α2,6-唾液酸化的重组人fsh的剂量为或相当于每天11-13μg(例如12μg)，以及促配子成熟激素(人绝经期促性腺激素或hmg)的剂量为或相当于每天37.5iu至225iu hp-hmg。
25.一种包含促配子成熟激素(人绝经期促性腺激素或hmg)的药物组合物，用于在治疗在治疗/刺激前血清amh水平≥15pmol/l的≥35岁(例如35至40岁，例如35-36岁)患者的不育症中使用；其中该药物组合物将以以下施用：该促配子成熟激素的剂量为或相当于每天37.5iu至225iu hp-hmg，以及包括α2,3-和α2,6-唾液酸化的重组人fsh(rfsh)的剂量为或相当于每天每kg该患者体重0.09-0.19μg。
26.一种包含包括α2,3-和α2,6-唾液酸化的重组人促卵泡激素(rfsh)的药物组合物，用于在治疗在治疗/刺激前血清amh≥15pmol/l的≥35岁(例如35至40岁，例如35-36岁)患者的不育症中使用；其中该药物组合物将以以下施用：该包括α2,3-和α2,6-唾液酸化的重组人fsh的剂量为或相当于每天每kg该患者体重0.09-0.19μg，以及该促配子成熟激素(人绝经期促性腺激素或hmg)的剂量为或相当于每天37.5iu至225iu hp-hmg。
