本技术涉及螯合聚合物纳米结构，其作为中间体应用于纳米结构的生产，该纳米结构应用于系统性放射疗法和癌症成像中。
背景技术：
1、癌症治疗的金标准是手术。在手术单独不能治愈的情况下，可以采用包括化学疗法和放射治疗在内的多模式治疗方案。目前，约有一半的癌症患者采用放射疗法来治疗，要么单独进行，要么与其他治疗组合。作为外部射束传递的辐射提供了对肿瘤造成辐射损伤的相对简单和实用的方法。虽然外部辐射的强度、位置和时间可以很好地被控制和调节，但与该技术相关的缺点包括破坏射束路径中的正常组织以及损伤肿瘤周围的组织。对周围健康组织造成损伤的风险，不利于对位于深层肿瘤和靠近重要器官的肿瘤进行外部放射疗法。此外，经常需要高放射剂量才能穿透组织。此外，为了有效，外部放射疗法经常需要患者在长时间内每天到医院就诊。
2、系统放射疗法将放射性物质从内部递送到肿瘤，为上述与外部放射疗法相关的许多缺点提供了解决方案。
3、目前，临床上系统放射疗法最常用的放射性核素是β-发射体。能量在0.1-2.2mev之间的β-粒子的最大组织穿透范围(1-10mm)和交叉火力效应(cross-fire effects)，即沿较长路径长度间接杀伤细胞的能力，使得能够靶向靠近新生血管的肿瘤细胞。放射性核素(例如131i)可以单独使用，或者也可以与单克隆抗体或肽结合，以用于肿瘤靶向放射免疫疗法。α-发射体的临床应用不太常见，一些显示出临床潜力，例如223ra。
4、纳米技术的最新进展引起了设计用于癌症检测和筛查、体内分子和细胞成像以及治疗剂的递送的新型纳米载体的开发。然而，尽管有大量关于纳米载体用于癌症治疗的出版物，但相对而言，只有少数进入临床试验，只有少数获得了fda的批准。
5、纳米尺寸的材料适合作为肿瘤靶向辐射载体的根本原因与增强的渗透和保留(epr)效应有关。epr效应是基于以下事实：健康组织的毛细血管几乎不能透过大于3-4nm的分子，而快速生长的肿瘤组织的毛细血管的通透性要高得多。此外，实体瘤往往缺乏功能性淋巴管。综上，这些特征限制了从大多数实体瘤中去除外渗的纳米材料，导致纳米尺寸的材料在肿瘤中积累。由于epr介导的药物靶向完全依赖于靶组织的病理特性，即渗漏增强和淋巴引流不良，因此通常被称为被动肿瘤靶向。
6、ep2923712a1公开了具有8-100nm的流体动力学直径的纳米结构，其可用于成像和/或放射疗法。
7、us20140004048描述了经枝晶化以提高纳米颗粒的溶解度的纳米颗粒。
8、涉及所述纳米载体的许多放射性同位素疗法的方法都存在以下缺陷：纳米载体并非真正的纳米载体，因为其大于100nm，并且由于其较大的尺寸，存在不能以有效方式将放射性同位素递送到肿瘤组织的缺陷。wo 2004/040972是大于100nm的载体的一个示例。
技术实现思路
1、根据第一方面，通过权利要求1所限定的组成完全或至少部分实现上述和其他目的。根据该权利要求，上述目的通过多个球状纳米结构实现，其中多个球状纳米结构具有在1和1.8之间的分散度；并且其中纳米结构具有13nm至90nm的体积平均流体动力学直径并且其中每个纳米结构包括单体残基的聚合物框架，其中来自每个单体残基的平均键数在3.0至但不包括6.0的范围内；其中单体残基之间的连接为si-o-si；其中每个纳米结构包括10重量％至25重量％的硅；其中至少90％的单体残基具有5至11个碳原子；其中至少90％的单体残基包括两个偕螯合基团，每个螯合基团独立地为根据式(i)的基团，
2、-po(or1)(or2)(i)
3、其中r1和r2独立地选自由负电荷和h组成的组；且“-”表示单体残基中的内键；且其中根据式(i)的螯合基团构成纳米结构中至少90％的螯合基团。
4、术语“两个偕螯合基团”是指被一个碳原子分开的两个螯合基团，即两个螯合基团结合至同一个碳原子。
5、重要的是，本技术涉及具有限定分散度的多个球状纳米结构。此外，本文描述的球状纳米结构可用作经涂覆纳米结构的“核”或“中心部”。多个该经涂覆的纳米结构也可以具有低分散度。一些新发现的优点与低分散度有关。如实施例6中所示，递送至肿瘤的最佳尺寸约为30nm。因此，只要平均直径在30nm左右，所述经涂覆的纳米结构的分散度越低，就越好地递送至肿瘤。由于核纳米结构的分散度转化为经涂覆纳米结构的分散度，因此多个纳米结构具有低分散度是有利的。此外，低分散度在经涂覆的纳米结构的生产期间提供更少的损失并且因此提供更好的经济性，因为超出预期范围的经涂覆的纳米结构将不得不被过滤掉。
6、如上所述，多个球状纳米结构具有在1和1.8之间的分散度。可以通过如下文具体说明的dls或通过本领域已知的其他方法测量分散度。具有该低分散度的纳米结构特别可以用于生产可用于体内应用(例如成像和放射疗法)的经涂覆的纳米结构。
7、分散度可在1和1.5之间、1和1.3之间或1.1和1.35之间，例如小于1.3。
8、根据本技术的多个纳米结构的核纳米结构的分散度转化为经涂覆的纳米结构的分散度(下文中描述)。值得注意的是，所述经涂覆的纳米结构的分散度越低，就越好地递送至肿瘤。
9、纳米结构可具有13nm至90nm、例如13nm至50nm、例如13nm至30nm、例如14nm至25nm、例如15nm至22nm、例如16nm至20nm的体积平均流体动力学直径。因此，体积平均流体动力学直径可以为17nm至19nm，例如18nm。
10、根据本技术的纳米结构足够小，能够通过有缺陷的毛细管渗漏并且通过细胞内基质扩散，将放射性递送至肿瘤细胞。
11、“来自每个单体残基的平均键数”是单体与聚合物框架，即与其他单体的平均键数。
12、聚合物网络可以为无定型的。
13、聚合物框架可以为单一单体的均聚物，或者两种或更多种不同单体的共聚物，优选具有无规支化和交联模式。这与例如树突分子中有序支化方式形成对比。在聚合物框架为共聚物的情况下，纳米结构包括无规有序聚合物。
14、每个单体残基的平均键数可能在3.5至5.9的范围内，例如3.7至5.5，例如4.0至5.0，例如4.5。来自每个单体残基的键数越多，通常会增加储存稳定性和体内稳定性。此外，较高的交联会产生更致密的纳米结构，其中螯合膦酸酯基团(-po(or1)(or2))的位置彼此更靠近。这被认为提供了更高的螯合稳定性。
15、如上所述，纳米结构包括10重量％至25重量％的硅。硅的重量是指纳米结构的干燥样品中硅的百分比。干燥过程如下文实施例11中所示。在一些实施例中，纳米结构包括13重量％至18重量％的硅。
16、如上所述，至少90％的单体残基具有5至11个碳原子。优选地，至少95％，例如至少99％的单体残基具有7至9个碳原子。
17、如上所述，至少90％的单体残基包括如上所述的根据式(i)的两个偕(geminal)螯合基团。优选地，至少92％、例如至少95％、例如至少97％、例如至少99％、例如100％的单体残基包括如上所述的根据式(i)的两个螯合基团。
18、根据式(i)的螯合基团可构成纳米结构中螯合基团的至少95％，例如至少99％。
19、根据本技术的球状螯合聚合物纳米结构可以在生产应用于放射性同位素疗法和癌症诊断的经涂覆的纳米结构中用作中间体。具体地，它们适合作为应用于系统放射疗法和癌症成像的经涂覆纳米结构的中心部。
20、根据本技术的纳米结构是生物惰性的，因为生物可降解性将导致来自纳米结构的放射性同位素的不期望且不可控的损失。放射性同位素的这种不可控的损失可能对重要器官，例如肝和肾造成辐射损伤。
21、根据本技术的纳米结构可作为制备纳米载体或纳米材料的中间体，其高于染将通过肾脏排泄的阈值并且因此造成损伤和/或从体内流失。同时，根据本技术的纳米结构和经涂覆的纳米结构足够小(分别具有低于90nm和低于100nm的直径)，从而能够通过有缺陷的毛细血管渗漏，并通过细胞内基质扩散，将放射性递送至肿瘤细胞。尽管在任何方面都不是确定的或限制性的，因此可以想到epr效应通常是源自根据本技术的纳米结构的材料的有利肿瘤递送特性的基础。
22、根据一个实施方式，分散度在1和1.5之间，例如在1和1.3之间，例如在1.1和1.35之间，例如小于1.3。
23、根据一个实施方式，至少90％的并入聚合物框架中的单体残基为根据式(ii)的残基：
24、{(or1)(or2)po}2-(c){(ch2)nsi(or3)3}{(ch2)nsi(or3)3}(ii)
25、其中每个r1和r2独立地选自由负电荷和h组成的组；每个r3独立地选自由负电荷、h和结合至聚合物框架的共价键组成的组；其中至少3个r3为结合至聚合物框架的键；且n为1和5之间的整数。
26、由于在其中至少3个r3为结合至聚合物框架的键的本技术纳米结构中的单体之间的交联高于在其中少于3个r3为结合至聚合物框架的键的相应纳米结构中，因此该纳米结构具有更好的储存稳定性和体内稳定性。此外，较高的交联提供了更致密的纳米结构，其中螯合膦酸酯基团(-po(or1)(or2))的位置彼此更靠近。这被认为提供了更高的螯合稳定性。
27、至少4个，例如至少5个，例如6个r3-基团可代表结合至聚合物框架的键。
28、至少4个r3-基团可以为结合至聚合物框架的键。
29、在一些实施例中，至少5个，例如6个r3-基团可以为结合至聚合物框架的键。
30、在一个实施方式中，n为3。该纳米结构已被证实特别有效。
31、在一个具体实施方式中，至少3个r3-基团为结合至聚合物框架的键；且n为3。
32、在一个具体实施方式中，至少4个r3-基团为结合至聚合物框架的键；且n为3。
33、在一个具体实施方式中，至少5个r3-基团为结合至聚合物框架的键；且n为3。
34、在一个具体实施方式中，所有6个r3-基团为结合至聚合物框架的键；且n为3。
35、纳米结构可进一步包括涂层。该涂层有助于纳米结构的生物相容性。
36、通常，如本文描述的经涂覆的纳米结构具有18nm至100nm、例如20nm至50nm、例如25nm至35nm的体积平均流体动力学直径。
37、优选地，涂层使纳米结构的直径增加至少5nm，例如5nm至25nm，例如10nm至20nm，例如15nm。换句话说，涂层的厚度为至少2.5nm，例如2.5nm至12.5nm，例如5nm至10nm，例如7.5nm。
38、涂层有助于纳米结构的生物相容性。
39、优选地，涂层包括亲水性基团。这赋予了水溶性、生物相容性和聚集稳定性。
40、因此，涂层可能是亲水性聚合物的涂层，例如包括聚乙二醇(peg)、聚噁唑啉或类肽的涂层。优选地，每条聚乙二醇链包括10至150个乙二醇单元，例如20至100个乙二醇单元，例如30至50个乙二醇残基，例如45个乙二醇残基。
41、涂层可包括通过有机接头连接的包括一条或多条聚乙二醇链和一个或多个硅原子的涂层单体残基。连接在一起的几个乙二醇单元也称为聚乙二醇链或peg链。
42、优选地，涂层包括涂层单体残基，其包括2个硅原子和2条聚乙二醇链，每条聚乙二醇链包括20至100个乙二醇单元。
43、具体地，涂层可包括通过有机接头连接的包括一条或多条聚乙二醇链和一个或多个硅原子的涂层单体残基。有机接头可以为烃。有机接头也可包括醚键。单体中的硅原子可以存在于反应性硅氧烷基团，例如-si(oet)3、-si(ome)3或-sicl3中。
44、当涂层包括含硅原子的涂层单体残基时，涂层单体残基通过硅氧烷键结合至纳米结构的其余部分。
45、涂层可以通过纳米结构与含反应性硅氧烷基团(例如-si(oet)3、-si(ome)3或-sicl3)的涂层单体之间的反应接枝到纳米结构上。
46、优选的涂层单体为(m-pegxoch2)2c]-ch2ch2ch2-si(oet)3]，其中m为甲基的缩写且x在10和150之间、例如在20和100之间、例如在30和50之间的整数、例如为45个乙二醇残基。
47、其他优选的涂层单体为m-pegx-ch2ch2ch2-si(oet)3，其中m为甲基的缩写且x在10和150之间、例如在20和100之间、例如在30和50之间的整数、例如为45个乙二醇残基。
48、其他优选的涂层单体为1-(ω-甲基-(亚乙氧基)x-甲基)-3,5-双(3-(三乙氧基硅烷基)丙氧基)-苯，其中x在10和150之间、例如在20和100之间、例如在30和50之间的整数，例如为45；和1,7-双(三乙氧基硅烷基)-4,4双(ω-甲基-(亚乙氧基)x-甲基)-庚烷，其中x在10和150之间、例如在20和100之间、例如在30和50之间的整数，例如为45。
49、根据第二方面，公开了包括多个球状纳米结构的药物组合物，其中球状纳米结构包括根据本技术的涂层。优选地，涂层的亲水性基团如上文所述。
50、药物组合物可以为液体溶液的形式。优选地，液体溶液为水性溶液。在一个实施方式中，水性溶液具有3.5以下的ph。
51、药物组合物可以进一步包括液体，例如水。
52、药物组合物可以进一步包括至少一种抗氧化剂和/或至少一种防冻剂。
53、药物组合物的球状纳米结构可进一步包括放射性同位素。合适的放射性同位素如下文所述。
54、根据第二方面的药物组合物可以为用作药物的药物组合物。
55、根据第三方面，提供了用于癌症治疗和/或用于成像的药物组合物，其中药物组合物包括多个球状纳米结构，球状纳米结构包括根据本技术的涂层，其中球状纳米结构进一步包括放射性同位素。优选地，涂层的亲水性基团如上文所述。
56、成像可以为pet成像或spect成像。
57、放射性同位素可以选自由以下项组成的组：锕-225(225ac)；铜-62(62cu)；铜-64(64cu)；铜-67(67cu)；镓-67(67ga)；镓-68(68ga)；钬-166(166ho)；铟-111(111in)；铅-212(212pb)；镥-177(177lu)；镭-223(223ra)；铼-186(186re)；铼-188(188re)；铷-82(82rb)；钐-153(153sm)；锶-89(89sr)；锝-99m(99mtc3+)；铊-201(201tl)；钍-227(227th)；钇-86(86y)；钇-90(90y)和锆-89(89zr)及它们的组合。因此，用于成像和/或癌症治疗的药物组合物中可以存在两种或更多种放射性同位素。
58、具体地，用于治疗的放射性同位素可以选自由以下项组成的组：锕-225(225ac)；铜-64(64cu)；铜-67(67cu)；钬-166(166ho)；铅-212(212pb)；镥-177(177lu)；镭-223(223ra)；铼-186(186re)；铼-188(188re)；钐-153(153sm)；锶-89(89sr)；钍-227(227th)和钇-90(90y)及它们的组合。因此，用于癌症治疗的药物组合物中可以存在两种或更多种放射性同位素。
59、具体地，用于成像的放射性同位素可以选自由以下项组成的组：铜-62(62cu)；铜-67(67cu)；镓-67(67ga)；镓-68(68ga)；铟-111(111in)；镥-177(177lu)；铼-186(186re)；铷-82(82rb)；锝-99m(99mtc3+)；铊-201(201tl)；钇-86(86y)和锆-89(89zr)及它们的组合。因此，用于成像的药物组合物中可以存在两种或更多种放射性同位素。
60、适合用于pet成像的放射性同位素可以选自由铜-62(62cu)；镓-68(68ga)；铷-82(82rb)；钇-86(86y)和锆-89(89zr)及它们的组合组成的组。因此，用于pet成像的药物组合物中可以存在两种或更多种放射性同位素。
61、适合用于spect成像的放射性同位素可以选自由镓-67(67ga)；铟-111(111in)；锝-99m(99mtc3+)；镥-177(177lu)和铊-201(201tl)及它们的组合组成的组。因此，用于spect成像的药物组合物中可以存在两种或更多种放射性同位素。
62、在药物组合物的一个具体实施方式中，纳米结构包括如上文所述的涂层并且纳米结构的中心部的至少90％的单体残基为根据式(ii)的残基：
63、{(or1)(or2)po}2-(c){(ch2)nsi(or3)3}{(ch2)nsi(or3)3}(ii)
64、其中每个r1和r2独立地选自由负电荷和h组成的组；每个r3独立地选自由负电荷、h和结合至聚合物框架的共价键组成的组；其中至少3个r3为结合至聚合物框架的键；且n为3。具体地，至少4个r3-基团为结合至聚合物框架的键。
65、优选地，涂层包括涂层单体残基，该涂层单体残基包括2个硅原子和2条聚乙二醇链，每条聚乙二醇链包括20至100个乙二醇单元。
66、根据第四方面，提供了用于纯化1,7-双(三乙氧基硅烷基)-4,4-双(二甲氧基膦酸酯)庚烷的方法，该方法包括以下步骤：(a)提供不纯的1,7-双(三乙氧基硅烷基)-4,4-双(二甲氧基膦酸酯)庚烷在极性非质子溶剂中的溶液；(b)分离步骤(a)的溶液与不溶物；(c)对步骤(b)中获得的溶液进行浓缩，从而提供残余物；(d)将步骤(c)中获得的残余物溶解于非极性溶剂中；(e)分离步骤(d)中获得的溶液与不溶物；(f)从步骤(e)中获得的溶液去除水；(g)对步骤(f)中获得的干燥溶液进行浓缩，得到第二残余物；(h)使步骤(g)中获得的残余物经受短程直通真空蒸馏；和(i)收集来自步骤(h)的直通级分，包括经纯化的1,7-双(三乙氧基硅烷基)-4,4-双-(二甲氧基膦酸酯)庚烷。
67、上述步骤可以按(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)的顺序来进行。
68、沉淀步骤(步骤(a)和(d))有利于去除可能堵塞蒸馏装置的寡聚材料。
69、步骤(a)中的非质子溶剂可以为腈、酮、酯或极性醚。
70、合适的腈的示例为乙腈和丙腈。
71、合适的酮的示例为丙酮和甲基乙基酮。
72、合适的酯的示例为乙酸乙酯和乙酸异丙酯。
73、合适的极性醚的示例为thf(四氢呋喃)和me-thf(甲基-四氢呋喃)。
74、具体地，步骤(a)中的非质子溶剂可以为乙腈。可以将不纯的1,7-双(三乙氧基硅烷基)-4,4-双(二甲氧基膦酸酯)庚烷以5％(w/v)和20％(w/v)之间，例如7％(w/v)和15％(w/v)之间，例如10％(w/v)的浓度溶解于乙腈中，(w/v)表示重量/体积。
75、步骤(b)可以通过过滤进行。
76、可替代地，步骤(b)可以通过沉降(sedimentation)和倾析(decantation)以及通过过滤进行。
77、步骤(c)和/或步骤(g)可以通过蒸发溶剂来进行。
78、步骤(d)中的非极性溶剂可以为环状或非环状烃类或烃类混合物。
79、合适的环状烃类的示例为环己烷和环庚烷。
80、合适的非环状烃类的示例为戊烷、己烷和庚烷。
81、步骤(d)中的非极性溶剂可以为庚烷。可以将步骤(c)中获得的残余物以例如5％(w/v)和20％(w/v)之间，例如7％(w/v)和15％(w/v)之间，例如10％(w/v)的浓度溶解于庚烷中，(w/v)表示重量/体积。
82、步骤(e)可以通过过滤进行。
83、可替代地，步骤(e)可以通过沉降和倾析来进行。
84、步骤(f)可以通过干燥剂，例如使用分子筛，例如分子筛对步骤(e)中获得的溶液进行干燥来进行。换句话说，步骤(f)可以通过经活化的分子筛上对步骤(e)中获得的溶液进行干燥，可选地随后通过过滤来进行。可以通过蒸发去除溶剂。如果在步骤(f)中使用分子筛，则步骤(g)可通过分离分子筛和溶液，然后蒸发溶剂来进行。
85、短程直通真空蒸馏(short path,pass-through vacuum distillation)的步骤(h)可包括将加热元件的温度设定为150℃至190℃，例如160℃至180℃，或例如165℃至175℃，并使粗制产品通过设备。然后，缺乏某些结构特征(例如硅烷基)的低沸点杂质可被除去并作为馏出物收集，并保留经纯化的产物。
86、步骤(h)可以多次进行直至获得满意纯度。
87、在短程直通真空蒸馏的可选的第二步中，将加热元件设置为较高的温度，例如170℃至190℃，并且将经一次纯化的产品再次通过设备。然后蒸发产物并作为馏出物收集，并且保留非挥发物。该第二步骤是有利的，因为许多硅烷(例如1,7-双-(三乙氧基硅烷基)-4,4-双-(二甲基膦酸酯)-庚烷)的产生可能涉及铂催化的氢化硅烷化步骤并且可能含有不可接受量的铂残基。它们是非挥发性的，且在第二步中被去除。
88、在该方法的一个实施方式中，步骤(a)中的极性非质子溶剂为乙腈并且步骤(a)中的溶液具有浓度范围在25g/l至250g/l的不纯的1,7-双-(三乙氧基硅烷基)-4,4-双(二甲氧基膦酸酯)庚烷；和/或步骤(d)中的非极性溶剂为低级烷烃，并且步骤(d)中的溶液具有浓度范围在25g/l至250g/l的步骤(c)中获得的残余物；和/或步骤(h)中的短程直通真空蒸馏在150℃至190℃的温度范围内和0.1毫巴至1毫巴的压力范围内进行。
89、优选地，步骤(a)中的溶液具有浓度范围在50g/l至200g/l、更优选65g/l至150g/l、甚至更优选75g/l至125g/l和最优选100g/l的不纯的1,7-双-(三乙氧基硅烷基)-4,4-双(二甲氧基膦酸酯)庚烷。
90、优选地，步骤(d)中的非极性溶剂为庚烷。
91、优选地，步骤(d)中的溶液具有浓度范围在50g/l至200g/l、更优选65g/l至150g/l、甚至更优选75g/l至125g/l和最优选100g/l的步骤(c)中获得的残余物。
92、优选地，在150℃至190℃、优选160℃至180℃的温度范围内和0.1毫巴至1毫巴的压力范围内进行步骤(h)中的短程直通真空蒸馏。
93、在该方法的具体实施方式中，步骤(a)中的极性非质子溶剂为乙腈并且步骤(a)中的溶液具有浓度范围在75g/l至125g/l的不纯的1,7-双(三乙氧基硅烷基)-4,4-双(二甲氧基膦酸酯)庚烷；和/或步骤(d)中的非极性溶剂为庚烷并且步骤(d)中的溶液具有浓度范围在75g/l至125g/l的步骤(c)中获得的残余物；和/或在160℃至180℃的温度范围内和0.1毫巴至1毫巴的压力范围内进行步骤(h)中的短程直通真空蒸馏。
94、根据第五方面，提供了根据本技术的方法纯化的1,7-双(三乙氧基硅烷基)-4,4-双(二甲氧基膦酸酯)庚烷生产根据本技术的多个球状纳米结构的用途。
95、根据第六方面，提供了用于制备根据本技术的多个球状纳米结构的方法，其包括以下步骤：(a)提供在水与低级醇的混合物中包含单体的溶液，其中单体为根据式(ii)的单体
96、{(or1)(or2)po}2-(c){(ch2)nsi(or3)3}{(ch2)nsi(or3)3}(ii)
97、其中每个r1和r2独立地选自由低级烷基和芳基组成的组；且每个r3独立地选自由低级烷基和芳基组成的组；且n为1和5之间的整数；和(b)将步骤(a)的溶液置于110℃至160℃的温度下一段时间，使得纳米结构的生长速率显著低于初始生长速率。
98、优选地，r1和r2为低级烷基，例如包括1-8个碳原子的低级烷基。更优选地，r1和r2为-ch3。
99、优选地，r3-基团为低级烷基，例如包括1-8个碳原子的低级烷基。更优选地，r3-基团为-ch2-ch3。
100、优选地，n＝3。
101、在具体的优选实施方式中，r1和r2为-ch3；r3-基团为-ch2-ch3，且n＝3。
102、在步骤(b)中，温度可以在115℃和145℃之间，例如在125℃和140℃之间。
103、在步骤(b)中，时间段可以在30小时和300小时之间，例如在40小时和250小时之间，例如在45小时和225小时之间，例如在48小时和200小时之间。在某些情况下，该时间段甚至可以更短，例如25小时、20小时、15小时、10小时或5小时。
104、在优选实施方式中，在步骤(b)中，该时间段在45小时和50小时之间。
105、优选地，在步骤(b)中，使步骤(a)的溶液在125℃的温度下经受200小时或在140℃的温度下经受48小时。
106、优选地，在步骤(b)中，温度为140℃，加热时间为45小时至50小时。
107、在一个实施方式中，单体浓度为20mm至85mm、例如30mm至80mm、例如35mm至75mm、例如40mm至70mm、例如45mm至65mm。
108、在另一实施方式中，单体浓度为30mm至85mm、例如35mm至80mm、例如40mm至75mm、例如45mm至70mm、例如50mm至65mm。
109、在另一实施方式中，单体浓度为35mm至85mm。
110、在一个实施方式中，单体浓度为20mm至85mm，例如30mm至80mm，例如35mm至75mm，例如40mm至70mm，并且回流温度为140℃或更高。优选地，在该实施方式中，反应时间为40小时至140小时、例如40小时至120小时、例如40小时至100小时、例如40小时至80小时、例如40小时至60小时、例如40小时至55小时、优选45小时至50小时。
111、在另一实施方式中，单体浓度为30mm至85mm，例如35mm至80mm，例如40mm至75mm，例如45mm至70mm，并且回流温度为125℃或更高。优选地，在该实施方式中，反应时间为超过250小时，例如超过300小时，例如超过400小时。
112、可选地，方法进一步包括步骤(c)，使步骤(b)的溶液冷却到环境温度。
113、可选地，方法包括根据本技术的方法纯化单体的第一步骤。
114、优选地，单体的纯度超过80％，更优选超过85％，更优选超过90％，甚至更优选超过95％，特别地超过96％。在这种情况下，产生的纳米结构的尺寸在给定的尺寸上保持平稳。当达到这个平稳时，交联的程度是最高的，膦酸酯基本上完全水解或在很大程度上水解。另外，使用该纯度的单体使得所生产的纳米结构具有更窄的尺寸分布。
115、单体可以为优选地根据本技术的方法纯化的1,7-双(三乙氧基硅烷基)-4,4-双(二甲氧基膦酸酯)庚烷。
116、水与低级醇的混合物可以为低级醇(具有1至8个碳原子的低级醇)，水的比例为5％至50％(vol/vol)，优选为5％至25％(vol/vol)，例如5％至22％(vol/vol)，例如6％至20％(vol/vol)，例如7％至18％(vol/vol)，例如8％至15％(vol/vol)，例如9％至12％(vol/vol)，例如10％至11％(vol/vol)的混合物，(vol/vol)表示体积/体积。
117、优选地，低级醇选自由乙醇、1-丙醇、2-丙醇或1,2-丙二醇、1,3-丙二醇和乙二醇或它们的混合物组成的组。
118、合适的溶剂混合物为合适比例的水/乙二醇，例如50％至95％乙二醇或80％至95％乙二醇或88％至92％乙二醇，即乙二醇中的水的比例为5％至50％(vol/vol)，例如5％至20％(vol/vol)，例如8至12％(vol/vol)。
119、加热可以在密闭的、耐压的容器中进行，或在大气压力下回流进行。
120、步骤(b)中的温度可以为115℃至145℃，例如120℃至145℃，例如125℃至145℃，例如130℃至145℃，例如135℃至145℃，或例如140℃。
121、步骤(b)中的最短时间段取决于温度，例如125℃的温度需要195小时或更长时间的加热时间段，而140℃的温度需要48小时或更长时间的加热时间段。优选地，使用比最短时间段更长的时间段。
122、优选地，加热时间为46小时至49小时，例如47小时至48小时。
123、可以对制备的纳米结构进行涂覆，优选使用包括亲水性基团的涂层。
124、该方法的优点是通常不需要对所制备的纳米结构进行色谱纯化的后续步骤。
125、步骤(a)中提供的溶液可以通过将纯度超过80％的单体溶解于水和低级醇的混合物中来提供。优选地，单体的纯度在85％以上，或90％以上，或95％以上，或96％以上。优选地，单体为1,7-双(三乙氧基硅烷基)-4,4-双(二甲氧基膦酸酯)庚烷，优选地其经根据本文所述来纯化。
126、低级醇可以为包括1至8个碳原子的醇。优选地，醇为乙二醇。
127、优选地，r1和r2为低级烷基，例如包括1至8个碳原子。更优选地，r1和r2为-ch3。
128、优选地，r3-基团为低级烷基，例如包括1至8个碳原子。更优选地，r3-基团为-ch2-ch3。
129、优选地，n＝3。
130、优选地，r1和r2为-ch3且r3-基团为-ch2-ch3。
131、在具体的优选实施方式中，r1和r2为-ch3，r3-基团为-ch2-ch3，且n＝3。
132、因此，优选地，单体为纯度超过90％的1,7-双-(三乙氧基硅烷基)-4,4-双-(二甲基膦酸酯)-庚烷，可选地其经本技术的方法纯化。
133、因此，优选地，步骤(a)中的单体为纯度超过90％的1,7-双-(三乙氧基硅烷基)-4,4-双-(二甲基膦酸酯)-庚烷，其中单体浓度为30mm至40mm，溶剂混合物为乙二醇中10％的水，并且，在步骤(b)中，温度为140℃，加热时间为45小时至50小时。优选地，加热时间为46小时至49小时，例如47小时至48小时。
134、可选地，根据本技术的方法纯化1,7-双-(三乙氧基硅烷基)-4,4-双-(二甲基膦酸酯)-庚烷。
135、加热时间可以为46小时至49小时，例如47小时至48小时。
136、根据第七方面，提供了根据本技术的多个球状纳米结构和/或根据本技术的方法的产物在制备多个球状经涂覆纳米结构中作为中间体的用途。
137、根据第八方面，提供了根据本技术的多个球状纳米结构和/或根据本技术的方法的产物在制备医药产品中作为中间体的用途。优选地，球状纳米结构包括涂层。优选地，涂层包括亲水性基团。优选地，涂层如上所述。
138、根据第九方面，提供了本技术的药物组合物作为放射性同位素的载体的用途，其中该药物组合物包括多个球状纳米结构，该球状纳米结构包括涂层，优选地其中涂层包括亲水性基团。
139、本技术的其他目的、特征及优点将从以下详细描述、实验数据和所附权利要求书中体现。应当注意的是，本技术涉及所有可能的特征组合。
140、整体来讲，除非本文另有明确定义，否则应根据其在技术领域中的通常含义来解释权利要求书中使用的所有术语。除非另有明确说明，否则对“一个/种(a)/一个/种(an)/所述(the)[组分、方法、步骤等]”的所有引用应公开解释为指所述组分、方法、步骤等的至少一个实例。除非明确说明，否则不必按照所公开的确切顺序进行本文所公开的任何方法的步骤。
141、如本文使用的，术语“包括”和该术语的变型不旨在排除其他添加剂、组分、整数或步骤。
142、术语定义
143、如本文使用的术语“纳米结构”涉及总尺寸在纳米范围内，即高达100nm的实体。如本文使用的术语不包括通常称为“核-壳纳米颗粒”或通常具有无机核和有机涂层的仅称为“纳米颗粒”的结构。
144、如本文使用的术语“球状”意在描述这样的形状，即短轴不小于长轴的一半的形状，即通过该结构的中心(重心)的最长轴不超过通过同一点的最短轴的长度的两倍。为了解释说明，而不是限制该定义，参见图1。
145、如本文使用的术语“球状纳米结构”涉及如上文所讨论的具有大致球状形式或形状的纳米结构。这意味着并不包括片状、棒状、管状、环状(toroids)、链状和带状等形状。
146、如本文使用的术语“流体动力学直径”是指以在溶液中以与纳米结构相同的速度扩散的假设硬球体的直径，即根据斯托克斯-爱因斯坦方程(stokes-einsteins equation)由扩散系数计算的等效硬球体的直径。该术语也被称为“斯托克斯直径”或“斯托克斯-爱因斯坦直径”。球体的行为包括水合作用和形状。扩散系数由例如通过动态光散射(dls)技术获得的时间依赖性光散射数据来计算。测量纳米结构的扩散系数的其他技术方法为本领域技术人员已知，并且可替代使用。在这些情况下，测量需要引用dls-测量。作为比较，在ph 7和室温下，用dls测量在水性生理盐水(150mm nacl)的牛血清白蛋白具有6.9nm的流体动力学直径。取决于是使用数均、体积平均值还是散射强度平均值，计算值可能略有不同。体积平均值通常是最有用的，因为它显示了大部分材料的纳米结构尺寸。本文中提及的平均直径是指在25℃下在生理盐水溶液或生理盐水中的8％(v/v)乙二醇中测量的体积平均值。
147、如本文所使用的术语“dls”是动态光散射(dynamic light scattering，一种粒子大小测定方法)的缩写，并且也可称为光子相关光谱或准弹性光散射。如果没有另外说明，则上下文和权利要求书中所描述的给定dls尺寸是指在25℃下在离子强度对应于150mmnacl的水性溶液(也称为生理盐水)或8％乙二醇(v/v)的生理盐水中测量的样品的体积加权峰的平均值。换句话说，本文规定的流体动力学直径是指通过dls在25℃下在离子强度对应于150mm nacl的水性溶液(也称为生理盐水)或8％(v/v)乙二醇中的生理盐水中测量的样品的体积加权峰的平均值。
148、如本文使用的sec-elsd是尺寸排阻色谱与蒸发光散射检测的缩写。
149、如本文使用的hplc-elsd是高压液相色谱与蒸发光散射检测的缩写。
150、如本文使用的术语“afm”是原子力显微镜的缩写。
151、如本文使用的术语“icp-oes”是电感耦合等离子体-发射光谱法的缩写。icp-oes是一种用于确定样品中元素组成的技术。
152、“单体”是可以与同类(和可选地，其他类)的其他分子共价结合以形成聚合物(即由数个单体残基组成的大分子)的分子。
153、术语“单体残基”是指源自并入较大聚合物的一个单体单位的原子。取决于单体的连接方式，所有原子可能被保留，或者一些原子在成键时丢失。
154、“交联”是指聚合物中两条不同链之间的连接。它通常是通过在形成聚合物时添加的多官能团单体(即交联剂)的反应形成。交联也可以例如通过辐射处理、化学手段或加热来引入。对于本技术的材料，它们是具有多重支化能力的单体的网络聚合物，由此对交联度的通常描述变得有些不合适。为了简便起见，本文只描述单体之间键的平均数目。例如：如果单体具有与其他分子形成6个键的潜力并且平均有3个已形成，我们就避免使用术语“交联度”，而是陈述“平均结合至其他单体的3个键”，或有时“6个可能键中平均3个键结合至其他单体”。
155、术语“交联的”是指在形成至少一个交联之后形成的结构。
156、“支化点”是网络聚合物中聚合物链支化成两个或多个支链的位置。
157、如本文使用的术语“聚合物框架”涉及形成具有多重交联的网络结构的共价结合的原子基团。该聚合物框架由适合的单体和/或寡聚物(即由几个单体残基组成的分子复合物)通过共价键连接形成。单体的一些示例为苯乙烯、丙烯、乙烯、四氟乙烯、三氟乙烯、二氟乙烯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸羟乙酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、h2n-(ch2)p-cooh(其中p为1至10)、3-氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、n-乙烯基吡咯烷酮和硅酮前体如(ch3coo)2si(ch3)2。聚合物框架的一些示例是由配对的单体形成，如对苯二甲酸+1,4-二氨基苯、对苯二甲酸+乙二醇，以及hcoo-(ch2)pcooh+h2n(ch2)q-nh2(其中p和q独立地为1至10)。具有2至10个单体单元连接的低聚物可用作前体。不同于上述单体的连接基团的低聚物的一些示例是环状硅烷或多环硅烷，例如六甲基环三硅氧烷、2,4,6,8-四甲基环四硅氧烷和十甲基环戊硅氧烷。交联剂的一些示例是n,n'-亚甲基双(丙烯酰胺)、o,o'-亚甲基双(丙烯酸)、表氯醇、二乙烯基苯、1,3-二乙烯基-四甲基二硅氧烷、1,3-苯二异氰酸酯、3,3"-联苯四羧酸二酐、1,4-丁二醇二乙烯基醚、四乙氧基硅烷、低聚硅酸盐(例如偏硅酸盐)、或硅倍半硅氧烷、有机硅烷(例如双(三乙氧基硅烷基)甲烷、双(三乙氧基硅烷基)乙烷、双(三乙氧基硅烷基)丁烷、甲基三乙氧基硅烷、乙基三乙氧基硅烷和丙基三乙氧基硅烷)。
158、聚合物框架构成根据本技术的纳米结构的骨架。可以如本文所述对纳米结构进行涂覆且在这种情况下，聚合物框架构成经涂覆的纳米结构的中心部。本领域技术人员认识到聚合过程的无规性质使得材料成为许多相似但在大多数情况下具有不相同的支化模式、交联位置和分子量的混合物。
159、术语“螯合基团”是指能够在正电荷离子的静电结合中成功地与水竞争的能力的化学基团。单个螯合基团不能很强地结合，但如果数个螯合基团围绕正电荷离子周围，就会发生协同增强结合。这叫做螯合作用。
160、表述“以允许螯合的方式排列”是指如许多上文所定义的螯合基团被排列成使得正电荷离子的结合能够发生协同增强。这可以通过任何一种统计方法获得；当大量的螯合基团以这样的密度并入到无规聚合物中，使得至少有几个基团相互靠近，从而可以结合相同的正电荷离子；或者通过并入预先形成的单元，其中螯合基团已经紧密靠近。后者的示例是众所周知的螯合剂dota(十二烷四乙酸)。
161、如本文使用的术语“共价附接”、“共价连接”和“共价结合”是同义的，并且其含义为本领域技术人员所熟知的。
162、如本文使用的术语“独立地选自”是指在术语之前提到的每个不同成分独立地或与其他提及的成分的选择分开地选自该术语之后的组。
163、术语“偕二膦酸酯基团”是指被一个碳原子隔开的两个膦酸酯基团，即膦酸酯基团结合至同一碳原子。包括偕二膦酸酯基团的化合物通常称为1,1-双膦酸酯(或1,1-二膦酸酯)。偕二膦酸酯基团中的膦酸酯基团可以被取代。
164、术语“放射性核素”是指不稳定形式的化学元素，其发生放射性衰变，从而发射α、β和/或γ辐射。
165、如本文使用的表述“用于成像和/或放射疗法的放射性核素”是指锕-225(225ac)；铜-62(62cu)；铜-64(64cu)；铜-67(67cu)；镓-67(67ga)；镓-68(68ga)；钬-166(166ho)；铟-111(111in)；铅-212(212pb)；镥-177(177lu)；镭-223(223ra)；铼-186(186re)；铼-188(188re)；铷-82(82rb)；钐-153(153sm)；锶-89(89sr)；锝-99m(99mtc3+)；铊-201(201tl)；钍-227(227th)；钇-86(86y)；钇-90(90y)和锆-89(89zr)。表述“用于成像和/或放射疗法的放射性核素”还涵盖上述放射性核素中两种或更多种的组合。
166、如本文使用的表述“用于成像的放射性核素”是指铜-62(62cu)；铜-67(67cu)；镓-67(67ga)；镓-68(68ga)；铟-111(111in)；镥-177(177lu)；铼-186(186re)；铷-82(82rb)；锝-99m(99mtc3+)；铊-201(201tl)；钇-86(86y)和锆-89(89zr)。表述“用于成像的放射性核素”还涵盖上述放射性核素中两种或更多种的组合。
167、如本文使用的表述“用于pet成像的放射性核素”是指铜-62(62cu)；镓-68(68ga)；铷-82(82rb)；钇-86(86y)和锆-89(89zr)。表述“用于pet成像的放射性核素”还涵盖上述放射性核素中两种或更多种的组合。
168、如本文使用的表述“用于spect成像的放射性核素”是指镓-67(67ga)；铟-111(111in)；锝-99m(99mtc3+)；镥-177(177lu)和铊-201(201tl)。表述“用于spect成像的放射性核素”还涵盖上述放射性核素中两种或更多种的组合。
169、如本文使用的表述“用于放射疗法的放射性核素”是指锕-225(225ac)；铜-64(64cu)；铜-67(67cu)；钬-166(166ho)；铅-212(212pb)；镥-177(177lu)；镭-223(223ra)；铼-186(186re)；铼-188(188re)；钐-153(153sm)；锶-89(89sr)；钍-227(227th)和钇-90(90y)。表述“用于放射疗法的放射性核素”还涵盖上述放射性核素中两种或更多种的组合。
170、如本文使用的表述“用于pet成像和放射疗法的放射性核素”是指锕-225(225ac)；铜-62(62cu)；铜-64(64cu)；铜-67(67cu)；镓-68(68ga)；钬-166(166ho)；铅-212(212pb)；镥-177(177lu)；镭-223(223ra)；铼-186(186re)；铼-188(188re)；铷-82(82rb)；钐-153(153sm)；锶-89(89sr)；钍-227(227th)；钇-90(90y)和锆-89(89zr)。表述“用于pet成像和放射疗法的放射性核素”还涵盖上述放射性核素中两种或更多种的组合。
171、如本文使用的表述“用于spect成像和放射疗法的放射性核素”是指锕-225(225ac)；铜-64(64cu)；铜-67(67cu)；镓-67(67ga)；钬-166(166ho)；铟-111(111in)；铅-212(212pb)；镥-177(177lu)；镭-223(223ra)；铼-186(186re)；铼-188(188re)；钐-153(153sm)；锶-89(89sr)；锝-99m(99mtc3+)；铊-201(201tl)；钍-227(227th)和钇-90(90y)。表述“用于spect成像和放射疗法的放射性核素”还涵盖上述放射性核素中两种或更多种的组合。
172、如本文使用的术语“生物惰性”是指材料具有生物相容性，即对哺乳动物和哺乳动物细胞无害，且同时在人体内一周或更长时间内对体内降解稳定(降解小于10％)。
173、如本文使用的术语“氧基硅烷(oxysilane)”是指具有一个或多个氧原子附接到硅原子上的任何化合物。其非限制性示例为：
174、
175、如本文使用的术语“有机硅烷”是指含有一个或多个碳-硅键的有机化合物。
176、如本文使用的术语“烷氧基硅烷”是指具有一个或多个碳-氧-硅部分的任何化合物。
177、如本文使用的术语“硅氧烷键”、“硅氧烷连接”和“硅氧烷网络”是指包括si-o-si的部分。
178、术语“烃”和“烃链”在本文中用于表示由氢和碳组成的有机残基。烃可以为完全饱和或其可以包括一个或多个不饱和度。根据本技术的烃可以含有1和50之间的任意数量的碳原子。
179、如本文使用的术语“烷基”是指直链或支链、完全饱和(无双键或三键)的烃基。在本文中，烷基基团可以具有1-15个碳原子。典型的烷基基团包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
180、如本文使用的术语“低级烷基”是指具有1至8个碳原子的烷基。
181、如本文使用的术语“低级醇”是指具有1至8个碳原子的醇。
182、如本文使用术语“低沸点醇”是指沸点低于160℃的醇。
183、如本文使用的术语“低级烷烃”是指具有1至8个碳原子的直链或支链、完全饱和(无双键或三键)的烃。当该术语用于溶剂时，是指具有4至8个碳原子的直链或支链、完全饱和(没有双键或三键)的烃。
184、数值范围：每当其在本文中使用时，除非另有说明，数值范围例如“1至8”或“1-8”是指给定范围内的每个整数；例如，“1至8个碳原子”和“1-8个碳原子”是指烷基可以由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等组成，最多包括8个碳原子。然而，对于本领域技术人员来说，存在一些明显的例外。具体地，在本文中，每当针对摩尔比(例如纳米结构中si/p摩尔比)、直径或尺寸、ph、一段时间、浓度、渗透压或温度给出范围时，则该范围还包括落在该范围内的所有小数(decimal numbers)，包括上限和下限。
185、如本文使用的术语“烷氧基”是指式-or，其中r为低级烷基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基等。可选地根据本技术的烷氧基可以被取代。
186、如本文使用的术语“芳基”是指具有完全离域π-电子体系的碳环(即全碳)或两个或更多个稠合的环(即共享两个相邻碳原子的环)。芳基的示例包括但不限于苯、萘和薁。根据本技术的芳基基团可以可选地被取代，例如，苯氧基、萘氧基、薁氧基、蒽氧基、萘硫基、苯硫基等。芳氧基可以可选地被取代。
187、本文使用的术语“缀合物(conjugate)”是指为荧光标志物、染料、自旋标志物、放射性标志物、肽、生物受体的配体、螯合物、酶抑制剂、酶底物、抗体或抗体相关结构的分子实体。
188、术语“经涂覆的纳米结构”(或具有涂层的纳米结构)用于描述可由本技术的纳米结构通过添加一层或多层额外的材料产生的材料。通常将该经涂覆的纳米结构用于放射性同位素疗法。
189、如本文所用，术语“涂层(coating)”是指施加到表面以赋予所述表面某一种或多种性能的材料层。通常，涂层共价附接到表面。通常，表面是纳米结构的表面。通常，赋予表面的性能包括惰性，例如生物惰性。“涂覆(coating)”一词也可以指将涂层施加到表面上的过程，并且涂覆(coat)”一词可以用作动词，意思是“将涂层施加(到)”。在特定时刻使用单词“涂覆(coating)”一词的哪种形式对于本领域技术人员来说通常是清楚的。
190、在前使用术语多分散度的情况下，使用术语“分散度”。对于大多数应用而言，重要的是在平均值附近具有尽可能窄的尺寸分布，即低分散度。对于尺寸完全均匀的样品，分散度为1，对于不均匀的样品，分散度将大于1。分散度可以用不同的方法计算，mw/mn或类似的mv/mn的比，其中mw为重均分子量，mn为数均分子量，mv为体积平均分子量。在这里，我们类比地定义分散度对于纳米结构样品，其中dv是由dls测量的体积平均直径，dn是由dls测量的数均直径，这是国际纯粹与应用化学联合会(pure appl.chem.，vol.81，no.2，pp.351-353，2009.doi:10.1351/pac-rec-08-05-02)所推荐的。描述材料分散度的另一种方法是与已知的尺寸参考进行比较。作为本文给出的作为解释的非限制性示例，合适的尺寸参考可以是牛血清白蛋白(bsa)或甲状腺球蛋白或空豇豆花叶病毒(cpmv)vlps。
191、如本文使用的术语“分子量”是指具有特定分子结构的化合物的分子量或包括聚合物部分的化合物的重均分子量(也称为质量平均摩尔质量或重量平均摩尔质量)，其中聚合物部分中单体的数量在不同的单个分子之间变化。因此，具有特定分子结构的化合物的分子量是基于该化合物原子的数量和种类计算或通过例如质谱法测量的分子量。包括聚合物部分的化合物的分子量是指重均分子量，也称为质量平均摩尔质量或重量平均摩尔质量，其可通过例如凝胶过滤或尺寸排阻色谱(sec)确定。更具体地，重均分子量可根据iso16014-1：2019和iso 16014-5：2019(“使用尺寸排阻色谱确定聚合物的平均分子量和分子量分布”)确定，或根据iso 16014-1：2019结合iso 16014-2：2019到iso 16014-4：2019中的任一项确定。可替代地，可通过sec确定重均分子量并使用液相色谱-质谱法(lc-ms)或高效液相色谱法(hplc)进行验证。
192、如本文使用的术语“生长速率”或“生长的速率”是指纳米结构的尺寸相对于时间的一阶导数。为了方便起见，生长的速率通常被近似地表示为两次测量之间纳米结构的尺寸变化，例如平均流体动力学直径的变化δd，除以两次测量之间的时间δt。纳米结构的尺寸可以通过本领域技术人员已知的许多方法(例如dls或sec)中的任何一种确定。生长速率的测量单位将取决于用于确定尺寸的方法，但可采用例如nm/h(如果使用dls用于尺寸确定)或分钟/小时(如果使用sec用于尺寸确定)等单位。
193、如本文使用的术语“树脂”定义为不溶性有机材料。
194、如本文使用的术语“(tris)”是指三(羟甲基)氨基甲烷。
195、如本文使用的术语“(w/w)”表示重量/重量。
196、如本文使用的术语“(w/v)”表示重量/体积。
197、如本文使用的术语“vol/vol”或“v/v”表示体积/体积。
1.多个球状纳米结构，其中所述多个球状纳米结构具有在1和1.8之间的分散度；且
2.根据权利要求1所述的多个球状纳米结构，其中所述分散度在1和1.5之间，例如在1和1.3之间，例如1.1至1.35，例如小于1.3。
3.根据权利要求1或2所述的多个球状纳米结构，其中至少90％的所述单体残基为根据式(ii)的残基：
4.根据权利要求3所述的多个球状纳米结构，其中至少4个r3-基团为连接到聚合物框架的键。
5.根据权利要求3或4所述的多个球状纳米结构，其中n＝3。
6.根据前述权利要求中任一项所述的多个球状纳米结构，其中所述纳米结构进一步包括涂层，优选地其中所述涂层包括亲水性基团。
7.一种药物组合物，包括根据权利要求6所述的多个球状纳米结构。
8.一种用在癌症治疗和/或成像中的药物组合物，其中所述药物组合物包括根据权利要求6所述的多个球状纳米结构，其中所述球状纳米结构进一步包括放射性同位素。
9.一种用于纯化1,7-双(三乙氧基硅烷基)-4,4-双(二甲氧基膦酸酯)庚烷的方法，所述方法包括以下步骤：
10.根据权利要求9所述的方法，其中
11.根据权利要求9或10所述的方法纯化的1,7-双(三乙氧基硅烷基)-4,4-双(二甲氧基膦酸酯)庚烷在制备根据权利要求1至6中任一项所述的多个球状纳米结构中的用途。
12.一种用于制备根据权利要求1至5中任一项所述的多个球状纳米结构的方法，包括以下步骤：
13.根据权利要求12所述的方法，其中通过将纯度大于80％的单体溶解在水和低级醇的混合物中来提供步骤(a)中提供的溶液。
14.根据权利要求12或13所述的方法，其中步骤(a)中的单体为1,7-双-(三乙氧基硅烷基)-4,4-双-(二甲氧基膦酸酯)庚烷，且其中所述单体浓度为30mm至40mm，溶剂混合物为乙二醇中10％的水，并且，在步骤(b)中，温度为140℃，加热时间为45小时至50小时。
15.权利要求1至5中任一项所述的多个球状纳米结构和/或权利要求12至14中任一项所述的方法的产物在制备多个球状经涂覆的纳米结构中作为中间体的用途。
16.权利要求1至6中任一项所述的多个球状纳米结构和/或权利要求12至14中任一项所述的方法的产物在制备药物产品中作为中间体的用途。
17.权利要求7所述的药物组合物作为放射性同位素的载体的用途。
