重复施用双氢麦角胺治疗频繁偏头痛的制作方法

重复施用双氢麦角胺治疗频繁偏头痛
1.1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求于2020年1月14日提交的美国临时申请号62/961,076的优先权，该临时申请的公开内容通过引用以整体并入本文。
2.

背景技术：

3.偏头痛是一种常见且致残性的神经障碍，在美国和欧盟有超过8000万人经历过。大多数易患偏头痛的人每月有一次或两次痛性发作。但是一些偏头痛患者更频繁地头痛。这些频繁且严重的发作损害了生活质量。
4.偏头痛治疗可分为旨在减少或降低持续偏头痛发作的强度的紧急治疗或旨在降低偏头痛发作的频率的长期治疗。在开发出cgrp拮抗剂之前，大多数研究和开发工作集中在针对偏头痛的紧急治疗进行开发。例如，双氢麦角胺(dhe)是麦角生物碱麦角胺的半合成衍生物，其获批用于治疗偏头痛已超过70年。dhe的确切作用机制尚不清楚，但是已知dhe作为血清素受体激动剂起效，导致颅内血管的血管收缩，并且与多巴胺和肾上腺素能受体发生中心性相互作用。
5.dhe的口服生物利用度不良，并且dhe通常以甲磺酸盐形式通过皮下、肌内或静脉注射，并且在批准的情况下通过鼻喷雾剂来肠胃外施用。由于偏头痛是偶发的并且不可预期地发生，因此通过鼻喷雾剂的施用对于偏头痛的治疗比通过注射施用更为方便。然而，先前批准的鼻喷雾剂药物-装置组合产品仅提供了32％的静脉注射的生物利用度，并且不同的效力(以及其他因素)导致其从eu及其他国家的市场中退出，尽管它在美国仍可获得。
6.因此，需要用于治疗急性偏头痛发作的改善的药剂和方法，包括施用dhe的改善的方法，并且需要能够降低偏头痛发作频率的药剂和方法。
3.

技术实现要素：

7.本公开提供了降低患有具有或不具有预兆的频繁偏头痛的受试者的偏头痛发作频率的方法。所述方法基于iii期临床试验的发现，即以重复剂量时间表鼻内施用包含双氢麦角胺(dhe)甲磺酸盐的药物组合物(其中每次鼻内施用通过手动致动、推进剂驱动的计量剂量施用装置递送，并且其中所述时间表是长期间歇时间表，其中在受试者经历偏头痛时进行每次重复施用)对于治疗急性症状是有效的，并且经过重复施用，对于降低偏头痛发作的频率也是有效的。如实施例3中详细描述的，施用提供急性疼痛缓解-包括在2小时时缓解疼痛，和在2小时时增加疼痛消失(pain freedom)和缓解最令人烦恼的症状-并且在重复prn给药后，降低偏头痛发作频率。急性缓解加上偏头痛发作频率的降低导致midas和hit-6得分的改善，所述得分用以度量偏头痛对生活质量的影响。
8.在3期试验中，我们使用精密鼻递送(precision olfactory delivery，)装置，以双氢麦角胺(dhe)甲磺酸盐的单个的、分割的1.45mg鼻内剂量进行多个剂量的施用。这一药物-装置组合产品，“inp104”，是一种手动致动、推进剂驱动的鼻内施用装置，其可以将液体药物组合物的计量剂量在鼻阀门之外可重复地递送至鼻腔更远的区域。当在如
实施例2中详细描述的早期i期临床试验中进行测试时，相比于根据美国fda批准的产品标签，使用鼻喷雾剂鼻内施用2.0mg剂量的dhe甲磺酸盐，inp104提供了4倍更高的平均最大血浆浓度，接近3倍更高的平均全身药物暴露，并且更快达到最大dhe血浆浓度。采用施用较低剂量的dhe甲磺酸盐的相同制剂(inp104的1.45mg相对于的2.0mg)，实现了更高的最大血浆浓度和全身药物暴露，并且在分割子剂量施用之间，不需要如对于所要求的15分钟等待。另外，与采用相比，采用inp104的dhe的全身递送更为一致，其在受试者之间所观察到的dhe auc
0-inf
和c
max
的变异系数(cv％)较低。
9.因此，在第一方面，提供了降低患有具有或不具有预兆的频繁偏头痛的受试者的偏头痛发作频率的方法，所述方法包括：以重复剂量时间表经所述受试者的呼吸道施用包含双氢麦角胺(dhe)或其盐的药物组合物，其中所述时间表是长期间歇时间表，其中在所述受试者经历偏头痛时进行每次重复施用。
10.在一些实施方式中，施用步骤通过鼻内施用进行。在一些实施方式中，采用手动致动、推进剂驱动、计量剂量的施用装置进行所述鼻内施用。在一些实施方式中，施用步骤通过肺部施用进行。在一些实施方式中，所述重复剂量时间表包括施用至少第一剂量和第二剂量的所述药物组合物。
11.在一些实施方式中，所述药物组合物是液体药物组合物。在一些实施方式中，这些剂量中的每一个作为两个分割子剂量施用。在一些实施方式中，所述分割子剂量施用于不同的鼻孔。在一些实施方式中，所述分割子剂量在不超过1分钟内施用。在一些实施方式中，所述分割子剂量在不超过45秒内施用。在一些实施方式中，所述分割剂量在不超过30秒内施用。
12.在一些实施方式中，在首次手动致动之前，所述药物组合物和推进剂在所述装置内不接触。在一些实施方式中，所述药物组合物包含在小瓶中，并且所述推进剂包含在罐中，其中所述罐是加压罐。在一些实施方式中，在连续手动致动之间，所述小瓶中的药物组合物和所述罐中的推进剂在所述装置内不接触。在一些实施方式中，每次手动致动使计量体积的所述药物组合物和单独计量体积的推进剂在所述装置的剂量室内接触。在一些实施方式中，推进剂与所述药物组合物在所述装置的剂量室内的接触随着将所述制剂通过所述装置的喷嘴排出而产生所述药物组合物的喷雾。在一些实施方式中，所述喷嘴具有多个腔，并且通过多个喷嘴腔同时喷出所述喷雾。在一些实施方式中，所述推进剂是氢氟烷烃推进剂。在一些实施方式中，所述推进剂是氢氟烷烃-134a。
13.在一些实施方式中，在首次致动之前，所述小瓶未整合至所述装置，而是被构造成与之附接。在一些实施方式中，所述小瓶被构造成与所述装置可螺纹附接。在一些实施方式中，所述药物组合物的每个所述剂量包含不超过2.0mg的dhe或其盐。在一些实施方式中，所述药物组合物的每个所述剂量包含少于2.0mg的dhe或其盐。在一些实施方式中，所述药物组合物的每个所述剂量包含1.2-1.8mg dhe或其盐。在一些实施方式中，所述药物组合物的每个所述剂量包含1.4-1.6mg dhe或其盐。在一些实施方式中，所述药物组合物的每个所述剂量包含约1.45mg dhe或其盐。
14.在一些实施方式中，所述液体组合物以两个分割子剂量在两次喷雾中施用，其中所述两个分割子剂量中的每一个为140-250μl。在一些实施方式中，所述两个分割剂量中的每一个为175-225μl。在一些实施方式中，所述两个分割剂量中的每一个为约200μl。在一些实施方式中，所述液体组合物包含dhe的盐。在一些实施方式中，所述液体组合物包含dhe甲磺酸盐。在一些实施方式中，所述液体组合物包含浓度为2.5-7.5mg/ml的dhe甲磺酸盐。在一些实施方式中，所述液体组合物包含浓度为3.5-6.5mg/ml的dhe甲磺酸盐。在一些实施方式中，所述液体组合物包含浓度为约4.0mg/ml的dhe甲磺酸盐。
15.在一些实施方式中，所述液体组合物还包含咖啡因。在一些实施方式中，所述液体组合物包含浓度为10mg/ml的咖啡因。
16.在一些实施方式中，所述液体组合物还包含右旋糖。在一些实施方式中，所述液体组合物包含浓度为50mg/ml的右旋糖。
17.在一些实施方式中，所述药物组合物包含4.0mg/ml的dhe甲磺酸盐、10.0mg/ml的咖啡因和50mg/ml的右旋糖。
18.在一些实施方式中，所述药物组合物是干粉药物组合物。
19.在一些实施方式中，鼻内施用是通过鼻内分配器装置递送。在一些实施方式中，所述装置包括空气源，该空气源被适配成由使用者接合以迫使空气从空气源通过阀组件进入储器并从喷嘴排出。在一些实施方式中，通过向泵施加压缩力来操作所述装置。在一些实施方式中，泵包括手动空气泵。在一些实施方式中，干粉药物组合物包含dhe或其盐和至少一种选自由增稠剂、载体、ph调节剂和糖醇组成的组的成分。
20.在一些实施方式中，干粉药物组合物包含增稠剂，其中该增稠剂选自由以下组成的组：羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、黄原胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、刺槐豆胶、黄蓍胶、淀粉、卡波姆(carbopol)、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。在一些实施方式中，增稠剂是hpmc。
21.在一些实施方式中，干燥药物组合物包含载体，其中该载体选自微晶纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸丙酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、淀粉、壳聚糖和β环糊精。在一些实施方式中，载体是微晶纤维素。
22.在一些实施方式中，干燥药物组合物包含糖醇，其中该糖醇选自由以下组成的组：甘露醇、甘油、半乳糖醇、岩藻糖醇、肌醇、庚七醇、麦芽三糖醇、麦芽四糖醇、聚糖醇、赤藓糖醇、苏糖醇、核糖醇、阿糖醇、木糖醇、蒜糖醇、卫矛醇、葡萄糖醇、山梨醇、阿卓糖醇、艾杜糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇和异麦芽酮糖醇。在一些实施方式中，糖醇是甘露醇。
23.在一些实施方式中，干燥药物组合物还包含流化剂，其中该流化剂包含磷酸钙。在一些实施方式中，流化剂包含磷酸钙。
24.在一些实施方式中，干燥药物组合物包含dhe的盐，其中所述盐是dhe甲磺酸盐。在一些实施方式中，干粉药物组合物包含浓度为0.01-0.2mg/mg的dhe甲磺酸盐。在一些实施方式中，干粉药物组合物包含浓度为0.01-0.1mg/mg的dhe甲磺酸盐。在一些实施方式中，干粉药物组合物包含浓度为0.016-0.07mg/mg的dhe甲磺酸盐。在一些实施方式中，干粉药物组合物包含浓度为0.02-0.07mg/mg的dhe甲磺酸盐。
25.在一些实施方式中，干粉药物组合物包含dhe甲磺酸盐、第一微晶纤维素(mcc-1)、第二微晶纤维素(mcc-2)和三碱式磷酸钙(tcp)。在一些实施方式中，干粉药物组合物包含
dhe甲磺酸盐和第一微晶纤维素(mcc-1)。在一些实施方式中，干粉药物组合物包含dhe甲磺酸盐、mcc-1、hpmc、甘露醇、mcc-2和tcp。在一些实施方式中，干粉药物组合物包含dhe甲磺酸盐、mcc-1、hpmc和甘露醇。在一些实施方式中，干粉药物组合物包含dhe甲磺酸盐、mcc-1、hpmc、甘露醇、ph调节剂、mcc-2和tcp。在一些实施方式中，干粉药物组合物包含dhe甲磺酸盐、mcc-1、hpmc、甘露醇和ph调节剂。在一些实施方式中，干粉药物组合物包含dhe甲磺酸盐、mcc-1、hpmc和甘露醇。
26.在一些实施方式中，药物组合物包含平均直径为10-300μm的颗粒。在一些实施方式中，平均直径为15-200μm。在一些实施方式中，平均直径为20-100μm。在一些实施方式中，将颗粒喷雾干燥、冷冻干燥或熔融挤出。
27.在一些实施方式中，将干燥药物组合物配制成单位剂量。在一些实施方式中，单位剂量包含3-6mg的dhe甲磺酸盐。在一些实施方式中，单位剂量包含3.9mg的dhe甲磺酸盐。在一些实施方式中，单位剂量包含5.2mg的dhe甲磺酸盐。在一些实施方式中，施用的干燥药物组合物的每个剂量包含3-6mg的dhe或其盐。在一些实施方式中，每个剂量包含3.9mg的dhe或其盐。在一些实施方式中，每个剂量包含5.2mg的dhe或其盐。
28.在一些实施方式中，施用第一剂量后，平均峰值血浆dhe浓度(cmax)为至少750pg/ml。在一些实施方式中，施用第一剂量后，dhe cmax为至少1000pg/ml。在一些实施方式中，施用第一剂量后，dhe cmax为至少1200pg/ml。在一些实施方式中，鼻内施用第一剂量后，dhe cmax为至少2000pg/ml。在一些实施方式中，施用第一剂量后，达到dhe的cmax的时间(tmax)平均值小于45分钟。在一些实施方式中，鼻内施用第一剂量后，dhe tmax不超过30分钟。在一些实施方式中，鼻内施用第一剂量后，dhe tmax是约30分钟。在一些实施方式中，施用第一剂量后，dhe的平均血浆auc0-inf为至少2500pg*hr/ml。在一些实施方式中，施用第一剂量后，dhe的平均血浆auc0-inf为至少3000pg*hr/ml。在一些实施方式中，施用第一剂量后，dhe的平均血浆auc0-inf为至少4000pg*hr/ml。在一些实施方式中，施用第一剂量后，dhe的平均血浆auc0-inf为至少5000pg*hr/ml。在一些实施方式中，施用第一剂量后，dhe的平均血浆auc0-inf为至少6000pg*hr/ml。在一些实施方式中，施用第一剂量后，dhe的平均血浆auc0-inf为至少10000pg*hr/ml。在一些实施方式中，施用第一剂量后，8”oh-dhe的平均峰值血浆浓度(cmax)为至少50pg/ml。
29.在一些实施方式中，施用第一剂量后，8’oh-dhe的平均cmax为至少55pg/ml。在一些实施方式中，施用第一剂量后，8’oh-dhe的平均血浆auc0-inf为至少1000pg*hr/ml。
30.在一些实施方式中，受试者在紧接在施用第一剂量之前的4周内具有至少三次偏头痛发作。在一些实施方式中，受试者在紧接在施用第一剂量之前的4周内具有至少四次偏头痛发作。在一些实施方式中，受试者在施用第二剂量后紧接的4周内具有少于3次偏头痛。
31.在一些实施方式中，受试者在施用第二剂量后紧接的4周内具有少于2次偏头痛。在一些实施方式中，受试者在施用第二剂量后紧接的4周内没有偏头痛。在一些实施方式中，受试者在施用第二剂量后紧接的8周内具有少于6次偏头痛。在一些实施方式中，受试者在施用第二剂量后紧接的8周内具有少于4次偏头痛。在一些实施方式中，受试者在施用第二剂量后紧接的8周内具有少于2次偏头痛。在一些实施方式中，受试者在施用第二剂量后紧接的12周内具有少于12次偏头痛。在一些实施方式中，受试者在施用第二剂量后紧接的12周内具有少于6次偏头痛。在一些实施方式中，受试者在重复施用后紧接的12周内具有少
于3次偏头痛。在一些实施方式中，受试者在重复施用后紧接的24周内具有少于18次偏头痛。在一些实施方式中，受试者在施用第二剂量后紧接的24周内具有少于12次偏头痛。在一些实施方式中，受试者在施用第二剂量后紧接的24周内具有少于4次偏头痛。
32.在一些实施方式中，与在紧接在施用第一剂量之前的4周内偏头痛的频率相比，在施用第二剂量后紧接的4周内偏头痛的频率降低至少50％。在一些实施方式中，与在紧接在施用第一剂量之前的4周内偏头痛的频率相比，在施用第二剂量后紧接的4周内偏头痛的频率降低至少60％。在一些实施方式中，与在紧接在施用第一剂量之前的4周内偏头痛的频率相比，在施用第二剂量后紧接的4周内偏头痛的频率降低至少75％。在一些实施方式中，施用药物组合物的重复施用的第一剂量减轻选自疼痛、恶心、畏声和畏光的一种或多种症状。在一些实施方式中，一种或多种症状的减轻发生在施用后2小时。在一些实施方式中，受试者患有对曲普坦药物无反应的偏头痛。在一些实施方式中，每次重复施用均由自行施用进行。
33.在一些实施方式中，重复剂量时间表持续至少一个月。在一些实施方式中，重复剂量时间表持续至少两个月。在一些实施方式中，重复剂量时间表持续至少三个月。在一些实施方式中，重复剂量时间表持续至少四个月。在一些实施方式中，重复剂量时间表持续至少五个月。在一些实施方式中，重复剂量时间表持续至少六个月。
34.在一些实施方式中，重复剂量时间表持续5-8周。在一些实施方式中，重复剂量时间表持续9-12周。在一些实施方式中，重复剂量时间表持续13-16周。在一些实施方式中，重复剂量时间表持续17-20周。在一些实施方式中，重复剂量时间表持续21-24周。
35.在一些实施方式中，重复剂量时间表持续至少5周。在一些实施方式中，重复剂量时间表持续至少9周。在一些实施方式中，重复剂量时间表持续至少13周。在一些实施方式中，重复剂量时间表持续至少17周。在一些实施方式中，重复剂量时间表持续至少21周。
36.在另一方面，提供了包含双氢麦角胺(dhe)或其盐的药物组合物，用于在降低患有具有或不具有预兆的频繁偏头痛的受试者的偏头痛发作频率的方法中使用，其中所述方法包括以重复剂量时间表向所述受试者鼻内施用所述药物组合物，其中每次鼻内施用通过手动致动的、推进剂驱动的计量剂量施用装置递送，并且其中所述时间表是长期间歇时间表，其中在受试者经历偏头痛时进行每次重复施用。
37.在又一方面，提供了用于治疗具有或不具有预兆的频繁偏头痛的试剂盒。所述试剂盒包括小瓶和装置，在所述小瓶内可密封地含有至少一个有效剂量的包含双氢麦角胺(dhe)或其盐的液体药物组合物，其中所述小瓶被构造为与所述装置可附接，并且其中一旦附接所述小瓶，则所述装置是手动致动、计量剂量、推进剂驱动的鼻内施用装置，其在鼻内施用液体药物组合物的剂量之后能够提供(a)至少750pg/ml的平均峰值血浆dhe浓度(c
max
)，(b)少于45分钟的达到dhe的c
max
的时间(t
max
)平均值和(c)至少2000pg*hr/ml的dhe的平均血浆auc
0-inf
。
38.在一些实施方式中，所述试剂盒内的装置包括罐，其中所述罐是含有推进剂的加压罐。
39.在多个试剂盒实施方式中，所述小瓶包含不多于2ml的液体药物组合物。在一些实施方式中，所述小瓶含有约1ml的液体药物组合物。
40.在一些实施方式中，所述加压罐含有足以施用不超过1剂的液体药物组合物的推
进剂的量。
41.根据以下具体实施方式(包括附图)，本公开的其他特点和优势将变得显而易见。然而，应当理解，具体实施方式和具体实施例仅提供用于说明，因为根据具体实施方式，在本发明的精神和范围内的各种改变和修饰对于本领域技术人员将变得显而易见。
4.附图说明
42.图1显示了用于双氢麦角胺(dhe)的精密鼻递送的手持、手动致动、计量剂量、推进剂驱动的鼻内施用装置的横截面。
43.图2a-2c显示了图1的鼻部递送装置在静置和致动阶段的横截面。图2a显示了静置的鼻部递送装置，图2b显示了泵的致动，图2c显示了推进剂阀门的致动。
44.图3显示了鼻部递送装置的另一种实施方式的横截面。
45.图4显示了位于所述装置内的扩散器的横截面。
46.图5a显示了未组装的剂量室和y形接头的分解图。
47.图5b显示了配合中的剂量室和y形接头的分解图。
48.图6显示了表示剂量和推进剂流两者的箭头。
49.图7显示了致动器握柄和锥形弹簧布置。
50.图8显示了任选的鼻锥的横截面和任选的鼻锥的侧视图。
51.图9a和9b显示了在实施例2中所述的i期临床试验中使用的装置，其进一步描述了表1中所示的编号零件。
52.图10a和10b是实施例2中所述的i期比较性生物利用度临床试验中所测量的dhe血浆浓度相对于时间的图，图10a绘制了0至8小时的数据，图10b绘制了0至24小时的数据。
53.图11a和11b是实施例2中所述的1期比较性生物利用度临床试验中所测量的dhe的8'-oh-dhe代谢产物血浆浓度相对于时间的图，图11a绘制了0至8小时的数据，图11b绘制了0至24小时的数据。
54.图12a显示了鼻部递送装置的替代实施方式的横截面。
55.图12b显示了图12a的横截面的放大图。
56.图13a显示了根据其他实施方式，位于所述装置内的扩散器的横截面。
57.图13b显示了根据其他实施方式，喷嘴和y形接头的分解图。
58.图14示出了根据其他实施方式的鼻锥。
59.图15示出了实施例3中描述的iii期临床试验研究的示意性设计。
60.图16显示了参加了iii期临床试验的302名受试者的筛选期治疗。在为期4周的筛选期期间，302名受试者的1,396例偏头痛接受了最佳常规护理(例如曲普坦类、对乙酰氨基酚、nsaid、阿片类、巴比妥酸盐、联用镇痛药)治疗。
61.图17a和17b提供了在用拉米地坦(lasmiditan)(安慰剂，100mg或200mg)、瑞美吉泮(rimegepant)(安慰剂或75mg)、乌布吉泮(ubrogepant)(安慰剂，25mg或50mg)、map0004-dhe(安慰剂或1.0mg)或inp104治疗后2小时表现出疼痛消失的患者的百分比(％)。拉米地坦、瑞美吉泮、乌布吉泮和map0004-dhe的数据是历史数据。
62.图18提供了在用拉米地坦(100mg或200mg)(历史)、瑞美吉泮(75mg)(历史)、乌布吉泮(50mg)(历史)、最佳常规护理或inp104治疗后2小时显示最令人烦恼的症状消失的患
者的百分比(％)。
63.图19a提供了在施用第一剂量的inp104后从施用后15分钟至120分钟具有疼痛缓解的患者的百分比。图19b提供了来自早期研究的数据的表格，总结了在用拉米地坦(200mg)、瑞美吉泮(75％)、乌布吉泮(100mg)、map0004或migranal治疗后2小时报告疼痛减轻的患者的百分比。
64.图20描绘了在实施例3中描述的iii期临床试验的4周筛选期和24周治疗期内偏头痛发作频率随时间的变化。
65.图21描绘了对与实施例3中描述的iii期临床试验中inp104治疗经历相关的每个问题提供肯定回答(中立、同意或强烈同意)的受试者的百分比。
66.图22描绘了在24周治疗期中施用inp104后2小时疼痛消失的偏头痛发作的平均百分比，表明通过重复施用维持了紧急缓解作用(没有快速耐受性)。
67.图23描绘了在52周治疗期中施用inp104后2小时疼痛消失的偏头痛发作的平均百分比，表明通过重复施用维持了紧急缓解作用。
68.图24描绘了在24周治疗期中施用inp104后2小时最令人烦恼的症状(mbs)消失的偏头痛发作的平均百分比，表明通过重复施用维持了紧急缓解作用。
69.图25描绘了在52周治疗期中施用inp104后2小时最令人烦恼的症状(mbs)消失的偏头痛发作的平均百分比，表明通过重复施用维持了紧急缓解作用。
70.图26描绘了在24周治疗期内施用inp104后24小时具有疼痛复发的偏头痛发作的平均百分比。
5.具体实施方式
71.5.1.定义
72.除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域的技术人员通常理解的含义。
73.如本文所用，术语“偏头痛”、“不具有预兆的偏头痛”和“具有预兆的偏头痛”是如the international classification of headache disorders,第3版,cephalalgia 38(1):1-211(2018)中所定义，将其通过引用以整体并入本文。
74.如本文所用，术语“频繁偏头疼”或“频繁偏头痛”是指持续6个月每个月至少两次偏头痛发作的频率。
75.如本文所用，术语“剂量”是指在特定时间服用或推荐服用的药物或药品的量。如本文所用，术语“子剂量”是指小于整个剂量的一部分剂量。在典型的实施方式中，将剂量分割成两个或更多个子剂量。
76.如本文所用，术语“初始施用期”是指包括给药治疗剂的第一剂量以及紧随其后的时期。
77.5.2.其他理解约定
78.范围：在整个本公开中，本发明的多个方面以范围格式呈现。范围包括所列举的端点。应当理解，范围格式的描述仅是为了方便和简洁，并且不应将其视为对本发明范围的刻板限制。因此，对范围的描述应认为具有具体公开的所有可能的子范围以及所述范围内的个体数值。例如，对范围如1至6的描述应认为具有具体公开的子范围，如1至3，1至4，1至5，2
至4，2至6，3至6等，以及该范围内的个体数值，例如，1、2、2.7、3、4、5、5.3和6。这无需考虑范围的宽度而适用。
79.除非专门说明或从上下文显而易见，否则本文所使用的术语“或”应理解为容他性的。
80.除非专门说明或从上下文显而易见，否则本文使用的术语“一个”、“一种”和“该”应理解为单数或复数。即，冠词“一个”和“一种”在本文中用来指代该冠词的语法对象中之一或多于之一(即，至少之一)。举例来说，“一个要素”指的是一个要素或多于一个要素。
81.在本公开中，“包含”、“包含有”、“含有”、“具有”、“包括”、“包括有”及其语言变体具有美国专利法中赋予它们的含义，从而允许存在除明确叙述的那些之外的另外组分。
82.除非专门说明或者从上下文显而易见，否则本文使用的术语“约”应理解为在本领域的正常公差的范围内，例如在平均数的2个标准偏差内，并意在涵盖相对于述及的值
±
20％或
±
10％、更优选
±
5％、甚至更优选
±
1％、还更优选
±
0.1％的变化。
83.5.3.实验观察总结
84.我们设计了手动致动，推进剂驱动的鼻内施用装置，其可以将液体药物组合物的计量剂量在鼻阀门之外可重复地递送至鼻腔更远的区域。我们在健康成年受试者中，在经设计以比较以下情况的生物利用度的i期临床试验中测试了该装置：(i)使用该精密鼻递送(pod
tm
)装置(“inp104”)，以单一分割的1.45mg鼻内剂量形式施用的双氢麦角胺(dhe)甲磺酸盐；(ii)根据us fda批准的产品标签，使用鼻喷雾剂鼻内施用的2.0mg剂量的dhe甲磺酸盐；和(iii)用于注射的dhe甲磺酸盐(d.h.e.)的1.0mg静脉注射。
85.如实施例2中详细描述的，inp104提供了比3倍更高的平均全身药物暴露，接近4倍更高的平均最大血浆浓度，并且更快达到最大dhe血浆浓度。采用施用较低剂量的dhe甲磺酸盐的相同制剂(inp104的1.45mg相对于的2.0mg)，实现了更高的全身药物暴露和更高的最大血浆浓度，并且在分割子剂量施用之间，不需要如对于所要求的15分钟等待。
86.另外，与采用相比，采用inp104的dhe的全身递送更为一致，其在受试者之间对于auc
0-inf
和c
max
参数两者所观察到的差异较小。
87.尽管1mg dhe甲磺酸盐的静脉推注施用提供了比通过inp104鼻内施用的1.45mg dhe甲磺酸盐高超过10倍的c
max
，但是已知通过静脉内施用所实现的高c
max
与不良事件(“ae”)，具体地为恶心有关，并且iv dhe甲磺酸盐最通常地与止吐剂一起施用。在施用后20-30分钟内，通过inp104鼻内施用所实现的dhe血浆浓度与通过静脉内施用所实现的浓度基本上是难以区分的。因此，尽管与inp104鼻内递送相比具有高超过10倍的c
max
，但1mg dhe甲磺酸盐的静脉推注施用提供了高不到2倍的全身药物递送，如auc
0-inf
所测量的。
88.已知dhe的8'oh-dhe代谢产物是活性的，并且有助于dhe对偏头痛的持久作用。我们发现通过inp104的1.45mg dhe甲磺酸盐的鼻内施用提供了与1.0mg dhe甲磺酸盐的静脉推注施用相当的dhe活性代谢产物的全身暴露。相反，仅可以在施用的少数受
试者中检测到8'-oh dhe代谢产物。
89.inp104的安全性和治疗效果在iii期介入性、开放标签、单组分配、安全性、耐受性和探索性功效研究(nct03557333，“stop-301”)中得到进一步测试。每月至少有2次偏头痛发作的受试者，当他们经历可识别的偏头痛时，鼻内自我施用inp104(1.45mgdhe，分割剂量，每个鼻孔一次致动)。他们在24小时内使用不超过2个剂量的inp104，在7天内使用不超过3个剂量，并且每4周使用不超过12个剂量。
90.如实施例3中详细描述的，在接受inp104的第一剂量后，38％的受试者报告在2小时时疼痛消失，并且53％的受试者报告在2小时时最令人烦恼的症状消失。这些结果超过了拉米地坦、瑞美吉泮，乌布吉泮和map20004-dhe的文献中报道的结果。此外，inp104的疼痛缓解起效似乎比其他治疗方法的报道更快。在inp104施用后15分钟，16.8％的受试者报告疼痛缓解，而文献中仅9％和8％的受试者报告了在分别施用map0004和瑞美吉泮后15分钟具有疼痛缓解。
91.令人惊奇地是，以重复剂量时间表施用多个剂量的inp104也降低了偏头痛的频率。偏头痛频率的降低在整个24周治疗期间持续。完成24周治疗期的147名患者在24周治疗期内显示偏头痛频率降低约44％。在45名患者(完成了24周治疗期，经24周治疗期的治疗具有偏头痛发作少于12次)的亚组中，显示偏头痛频率降低约76％。此外，与用标准护理紧急药物治疗的总头痛的基线测量值相比，在每个基线后4周间隔期间所报告的总头痛数和所经历的偏头痛发作数显著降低，在前12周尤其如此。
92.5.4.治疗具有或不具有预兆的频繁偏头痛的方法
93.因此，在第一方面，提供了治疗患有具有或不具有预兆的频繁偏头痛的受试者的方法，所述方法通过以重复剂量时间表向受试者的呼吸系统施用多个剂量的包含双氢麦角胺(dhe)或其盐的药物组合物，经一段时间实现偏头痛发作频率的持续降低。
94.所述方法包括以重复剂量时间表向受试者的呼吸系统施用多个剂量的包含双氢麦角胺(dhe)或其盐的药物组合物，其中所述时间表包括在28天初始施用期内至少(i)施用第一剂量的所述药物组合物和(ii)随后施用第二剂量的所述药物组合物，并且其中与紧接在所述28天初始施用期之前的4周内偏头痛的频率相比，所述多个剂量足以降低在所述28天初始施用期后紧接的4周内偏头痛的频率。
95.5.4.1.施用方法
96.重复剂量时间表包括在28天初始施用期内施用两个或更多个剂量的药物组合物。在一些实施方式中，时间表包括在28天初始施用期内施用2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个剂量的药物组合物。在一些实施方式中，时间表包括在28天初始施用期内施用第一剂量和施用第二剂量的药物组合物。在一些实施方式中，时间表还包括在28天初始施用期内施用第三剂量的药物组合物。在一些实施方式中，时间表还包括在28天初始施用期内施用第四剂量的药物组合物。在一些实施方式中，时间表还包括在28天初始施用期内施用第五剂量的药物组合物。在一些实施方式中，时间表还包括在28天初始施用期内施用第六剂量的药物组合物。在一些实施方式中，时间表还包括在28天初始施用期内施用第七剂量的药物组合物。在一些实施方式中，时间表还包括在28天初始施用期内施用第八剂量的药物组合物。在一些实施方式中，时间表还包括在28天初始施用期内施用第九剂量的药物组合物。在一些实施方式中，时间表还包括在28天初始施用期内施用第十剂量的药物组合物。在一些实
施方式中，时间表还包括在28天初始施用期内施用第十一剂量的药物组合物。在一些实施方式中，时间表还包括在28天初始施用期内施用第十二剂量的药物组合物。
97.在一些实施方式中，时间表还包括在28天初始施用期之后的至少一次另外施用。在一些实施方式中，时间表还包括在28天初始施用期之后的2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多次另外施用。
98.在一些实施方式中，重复剂量时间表持续至少一个月。在一些实施方式中，重复剂量时间表持续至少两个月。在一些实施方式中，重复剂量时间表持续至少三个月。在一些实施方式中，重复剂量时间表持续至少四个月。在一些实施方式中，重复剂量时间表持续至少五个月。在一些实施方式中，重复剂量时间表持续至少六个月。在一些实施方式中，重复剂量时间表持续至少七个月。在一些实施方式中，重复剂量时间表持续至少八个月。在一些实施方式中，重复剂量时间表持续至少九个月。在一些实施方式中，重复剂量时间表持续至少十个月。在一些实施方式中，重复剂量时间表持续至少十一个月。在一些实施方式中，重复剂量时间表持续至少十二个月。
99.在一些实施方式中，重复剂量时间表持续5-8周。在一些实施方式中，重复剂量时间表持续9-12周。在一些实施方式中，重复剂量时间表持续13-16周。在一些实施方式中，重复剂量时间表持续17-20周。在一些实施方式中，重复剂量时间表持续21-24周。在一些实施方式中，重复剂量时间表持续25-28周。在一些实施方式中，重复剂量时间表持续29-32周。在一些实施方式中，重复剂量时间表持续33-36周。在一些实施方式中，重复剂量时间表持续37-40周。在一些实施方式中，重复剂量时间表持续41-44周。
100.在一些实施方式中，重复剂量时间表持续至少5周。在一些实施方式中，重复剂量时间表持续至少9周。在一些实施方式中，重复剂量时间表持续至少13周。在一些实施方式中，重复剂量时间表持续至少17周。在一些实施方式中，重复剂量时间表持续至少21周。在一些实施方式中，重复剂量时间表持续至少25周。在一些实施方式中，重复剂量时间表持续至少29周。在一些实施方式中，重复剂量时间表持续至少33周。在一些实施方式中，重复剂量时间表持续至少37周。在一些实施方式中，重复剂量时间表持续至少41周。
101.在一些实施方式中，时间表包括在任何28天周期内施用不超过20、18、16、14、12、10、8、6、4或2个剂量的药物组合物。在一些实施方式中，时间表包括在任何28天周期内施用不超过12个剂量的药物组合物。
102.在一些实施方式中，时间表包括在任何7天周期内施用不超过10、9、8、7、6、5、4、3、2或1个剂量的药物组合物。在一些实施方式中，时间表包括在任何7天周期内施用不超过3个剂量的药物组合物。
103.在一些实施方式中，时间表包括在任何24小时周期内施用不超过2个剂量的药物组合物。
104.在一些实施方式中，时间表是长期间歇时间表，其中在受试者经历偏头痛时进行每次施用。在一些实施方式中，每次施用在受试者开始经历偏头痛时的240、120、90、60、45、30、15或10分钟内进行。
105.在一些实施方式中，时间表是固定的时间表，其中以预先指定的间隔进行施用。在一些实施方式中，时间表为每周3次、2次或1次施用。在一些实施方式中，时间表为每周一次施用。在一些实施方式中，时间表为每周两次施用。
106.在多个实施方式中，每次重复施用在至少一种前驱症状发作的5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、45分钟、60分钟或120分钟内进行。在多个实施方式中，每次重复施用在至少一种急性症状发作的5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、45分钟、60分钟或120分钟内进行。
107.在一些实施方式中，受试者使用伴随药物来预防或治疗偏头痛。示例性的伴随药物包括但不限于对乙酰氨基酚、阿司匹林和布洛芬或其他非甾体抗炎药(nsaid)。在典型的实施方式中，伴随药物仅在使用本文所述的方法施用组合物后2小时施用。在一些实施方式中，非麦角碱或非曲普坦镇痛药用于仍然患有头痛的受试者。
108.在一些实施方式中，以2个或更多个分割子剂量形式施用单个剂量。在一些实施方式中，所述分割子剂量施用于不同的鼻孔。在一些实施方式中，所述分割子剂量在不超过1分钟内施用。在一些实施方式中，所述分割子剂量在不超过45秒或30秒内施用。
109.在一些实施方式中，用已知有效治疗偏头痛的其他方法另外治疗受试者。所述方法包括但不限于肉毒杆菌毒素注射，用设计成靶向钙基因相关肽(cgrp)抑制剂和cgrp受体的抗体治疗，cgrp受体拮抗剂(例如，吉普坦)，用于治疗高血压的药物如β-阻断剂(例如，普萘洛尔、噻吗洛尔、美托洛尔)和钙通道阻断剂(例如，维拉帕米)，抗抑郁药如阿米替林和去甲替林，抗癫痫药物如加巴喷丁、托吡酯和丙戊酸，以及用于预防偏头痛的非传统补充治疗如不含pa的款冬提取物(butterbur)、辅酶q10和菊粉。在一些实施方式中，受试者另外用拉米地坦、瑞美吉泮，乌布吉泮或map20004-dhe治疗。
110.在一些实施方式中，受试者进行施用(自行施用)。在一些实施方式中，通过另一位个体，如父母、监护人、护理人员或医学专业人员进行施用。
111.5.4.2.患有频繁偏头痛的患者
112.可以用本文提供的方法治疗的患者具有频繁偏头痛或偏头痛症状，包括但不限于疼痛、恶心、畏光、恶心、畏声、思维混乱、呕吐、视野变化、其他疼痛、嗅觉敏感、头晕或触觉敏感。患者是具有每月至少两次偏头痛或偏头痛症状的受试者。
113.在用本文提供的方法治疗之前，患有频繁偏头痛的患者平均每月可具有两次偏头痛发作。在一些实施方式中，患有频繁偏头痛的患者在用本文提供的方法治疗之前平均每月具有三次偏头痛发作。在一些实施方式中，患有频繁偏头痛的患者在用本文提供的方法治疗之前平均每月具有四、五、六、七、八、九、十或更多次偏头痛发作。在一些实施方式中，患有频繁偏头痛的患者在用本文提供的方法治疗之前平均每月具有至少两次偏头痛发作。在一些实施方式中，患有频繁偏头痛的患者在用本文提供的方法治疗之前平均每月具有至少三次偏头痛发作。在一些实施方式中，患有频繁偏头痛的患者在用本文提供的方法治疗之前平均每月具有至少四、五、六、七、八、九、十或更多次偏头痛发作。在一些实施方式中，患有频繁偏头痛的患者在用本文提供的方法治疗之前平均每月具有少于十次偏头痛发作。在一些实施方式中，患有频繁偏头痛的患者在用本文提供的方法治疗之前平均每月具有少于九次偏头痛发作。在一些实施方式中，患有频繁偏头痛的患者在用本文提供的方法治疗之前平均每月具有少于八次、七次、六次、五次、四次或三次偏头痛发作。
114.当受试者经历可识别的偏头痛时，本文所述的方法可用于治疗受试者的频繁偏头痛。在一些实施方式中，所述治疗可经一段时间实现偏头痛频率的持续降低。
115.在一些实施方式中，根据国际头痛学会(ihs)标准，受试者已被诊断为偏头痛。在一些实施方式中，受试者已经根据其他医学标准被诊断为偏头痛。受试者可患有具有或不
具有预兆的偏头痛。在一些实施方式中，受试者不具有慢性偏头痛、药物过度使用性头痛或根据国际头痛疾病分类(international classification of headache disorders)版本3β(ichd3b)标准的其他慢性头痛综合征。在一些实施方式中，受试者不具有三叉神经自主性头痛(包括丛集性头痛，偏头痛综合征和短期单侧神经痛样头痛发作伴结膜充血及撕裂)、无头痛性偏头痛预兆，偏瘫性偏头痛或具有脑干预兆的偏头痛(以前称为基底性偏头痛)、慢性偏头痛、药物过度使用性头痛或根据国际头痛疾病分类版本3β标准的其他慢性头痛综合征。在一些实施方式中，受试者的人免疫缺陷病毒、乙型肝炎表面抗原或丙型肝炎抗体检测均未呈阳性。在一些实施方式中，受试者没有缺血性心脏病或符合冠状动脉血管痉挛的临床症状或发现，包括prinzmetal变异型心绞痛。在一些实施方式中，受试者不具有冠状动脉疾病或糖尿病史或吸烟史、已知的外周动脉疾病、雷诺氏现象、败血症或血管手术(在研究开始前3个月内)或严重受损的肝或肾功能的重大风险因素。在一些实施方式中，受试者没有显著的鼻充血、鼻孔中的物理堵塞、显著偏离的鼻中隔、中隔穿孔、或内窥镜检查评分为1或更高的任何预先存在的鼻粘膜异常(评分1允许粘膜水肿除外)。在一些实施方式中，受试者先前未显示对麦角生物碱或药物产品中的任何成分的超敏反应。在一些实施方式中，受试者不存在先前对静脉内dhe治疗偏头痛无反应。在一些实施方式中，受试者在用本文提供的方法治疗之前的2个月内每月未使用超过12天的曲普坦或基于麦角的药物。
116.偏头痛可以通过ichd3b标准来定义。典型地，偏头痛是一些人随着时间反复发作的一种原发性头痛。偏头痛可出现恶心、呕吐或对光敏感等症状。对于一些偏头痛患者，仅在头部的一侧感觉到搏动性疼痛。用本文提供的方法治疗的偏头痛可以是“具有预兆”或“不具有预兆”的偏头痛。预兆是一组神经症状，通常是用作警示的视觉障碍。
117.在一些实施方式中，受试者患有具有预兆的频繁偏头痛。在一些实施方式中，受试者患有不具有预兆的频繁偏头痛。在一些实施方式中，受试者已经发生偏头痛的至少一种前驱症状。在一些实施方式中，待治疗的偏头痛是月经相关的偏头痛。在一些实施方式中，待治疗的偏头痛已证明对曲普坦类有抗性。
118.在多个实施方式中，受试者已发作了偏头痛的至少一种前驱症状，而未发作头痛。在某些实施方式中，受试者已发作了至少一种前驱症状，其选自颈部僵硬、面部感觉异常、光敏感、声音敏感和视觉预兆。
119.在多个实施方式中，受试者已发作了与急性偏头痛有关的至少一种症状。在某些实施方式中，受试者已发作了至少一种症状，其选自视觉预兆；头痛，包括钝痛、搏动痛或脉冲痛；光敏感；声音敏感；恶心；呕吐。视觉预兆和头痛可以是单侧或双侧的，局部或弥散的。
120.在多个实施方式中，所述方法用于紧急治疗丛集性头痛，而不是偏头痛。
121.在多个实施方式中，受试者在重复施用之前一个月已具有偏头痛至少两次、三次、四次、五次、六次或更多次。
122.在某些实施方案中，受试者患有曲普坦抗性偏头痛。在一些实施方式中，受试者对曲普坦治疗无反应。示例性的曲普坦包括但不限于阿莫曲普坦(axert)、依来曲普坦(relpax)、夫罗曲普坦(frova)、那拉曲普坦(amerge)、利扎曲普坦(maxalt)、舒马曲普坦(imitrex)和佐米曲普坦(zomig)。在一些实施方式中，受试者对使用曲普坦的偏头痛的组合疗法无反应。在一些实施方式中，受试者对舒马曲普坦与萘普生钠(treximet)的组合无反应。在一些实施方式中，受试者不使用曲普坦或基于麦角的药物或强烈或适度影响
cyp3a4细胞色素p450代谢途径的药物。
123.在一些实施方式中，受试者在28天初始施用期之前接受定期偏头痛预防性治疗至少30天。在一些实施方式中，受试者正在接受一种或多种伴随药物，包括但不限于β－阻滞剂和三环抗抑郁剂，除非它们禁忌与麦角衍生物伴随使用。在一些实施方式中，受试者在28天初始施用期之前未接受定期偏头痛预防性治疗至少30天。
124.在一些实施方式中，受试者在紧接在28天初始施用期之前4周内具有如ichd3b标准所定义的至少一次、至少两次、至少三次、至少四次、至少五次或至少六次偏头痛发作。在一些实施方式中，受试者在紧接在28天初始施用期之前4周内具有如ichd3b标准所定义的至少两次偏头痛发作。在一些实施方式中，受试者在紧接在28天初始施用期之前4周内具有如ichd3b标准所定义的至少四次偏头痛发作。
125.在一些实施方式中，受试者在紧接在28天初始施用期之前6个月内具有如ichd3b标准所定义的至少一次、至少两次、至少三次、至少四次、至少五次或至少六次偏头痛发作。在一些实施方式中，受试者在紧接在28天初始施用期之前6个月内具有如ichd3b标准所定义的至少两次偏头痛发作。在一些实施方式中，受试者在紧接在28天初始施用期之前6个月内具有如ichd3b标准所定义的至少四次偏头痛发作。
126.在一些实施方式中，受试者在偏头痛发作期间经历多种最令人烦恼的症状。受试者可经历畏光、恶心、畏声、思维混乱、呕吐、视野变化、其他疼痛、嗅觉敏感、头晕或触觉敏感。
127.在一些实施方式中，受试者是人。在一些实施方式中，受试者是非人动物。在一些实施方式中，受试者是成人。在一些实施方式中，受试者是男性。在一些实施方式中，受试者是女性。
128.5.4.3.偏头痛减少
129.在多个实施方式中，药物组合物的重复施用减轻选自疼痛、恶心、畏声和畏光的一种或多种症状。在一些实施方式中，药物组合物的重复施用降低偏头痛的频率或严重程度，如通过疼痛、恶心、畏声和畏光所测量的。在一些实施方式中，药物组合物的重复施用在施用后2、4、6、12、24或48小时内降低疼痛复发的发生率。
130.在一些实施方式中，与紧接在28天初始施用期之前的4周内偏头痛的频率相比，受试者在28天初始施用期后紧接的4周内偏头痛的频率降低。在一些实施方式中，与紧接在28天初始施用期之前的4周内偏头痛的频率相比，受试者在28天初始施用期后紧接的8周内偏头痛的频率降低。在一些实施方式中，与紧接在28天初始施用期之前的4周内偏头痛的频率相比，受试者在28天初始施用期后紧接的12周内偏头痛的频率降低。在一些实施方式中，与紧接在28天初始施用期之前的4周内偏头痛的频率相比，受试者在28天初始施用期后紧接的16周内偏头痛的频率降低。在一些实施方式中，与紧接在28天初始施用期之前的4周内偏头痛的频率相比，受试者在28天初始施用期后紧接的20周内偏头痛的频率降低。
131.在一些实施方式中，在28天初始施用期之后，偏头痛频率的降低持续至少4周。在一些实施方式中，在28天初始施用期之后，偏头痛频率的降低持续至少8周。在一些实施方式中，在28天初始施用期之后，偏头痛频率的降低持续至少12周。在一些实施方式中，在28天初始施用期之后，偏头痛频率的降低持续至少16周。在一些实施方式中，在28天初始施用期之后，偏头痛频率的降低持续至少20周。在一些实施方式中，在28天初始施用期之后，偏
头痛频率的降低持续至少24周。在一些实施方式中，在28天初始施用期之后，偏头痛频率的降低持续至少28周。
132.在一些实施方式中，与紧接在28天初始施用期之前的4周内偏头痛的频率相比，受试者在28天初始施用期后紧接的4周内偏头痛的频率降低至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。
133.在一些实施方式中，与紧接在28天初始施用期之前的4周内偏头痛的频率相比，受试者在28天初始施用期后紧接的4周内偏头痛的频率降低至少10％。在一些实施方式中，与紧接在28天初始施用期之前的4周内偏头痛的频率相比，受试者在28天初始施用期后紧接的4周内偏头痛的频率降低至少20％、30％、40％、50％、60％或70％。在一些实施方式中，与紧接在28天初始施用期之前的4周内偏头痛的频率相比，受试者在28天初始施用期后紧接的4周内偏头痛的频率降低至少10％-20％、20％-30％、30％-40％、40％-50％、50％-60％或60％-70％。
134.在一些实施方式中，与紧接在28天初始施用期之前的4周内偏头痛的频率相比，受试者在28天初始施用期后紧接的8周内偏头痛的频率降低至少10％。在一些实施方式中，与紧接在28天初始施用期之前的4周内偏头痛的频率相比，受试者在28天初始施用期后紧接的8周内偏头痛的频率降低至少20％、30％、40％、50％、60％或70％。在一些实施方式中，与紧接在28天初始施用期之前的4周内偏头痛的频率相比，受试者在28天初始施用期后紧接的8周内偏头痛的频率降低至少10％-20％、20％-30％、30％-40％、40％-50％、50％-60％或60％-70％。
135.在一些实施方式中，与紧接在28天初始施用期之前的4周内偏头痛的频率相比，受试者在28天初始施用期后紧接的20周内偏头痛的频率降低至少10％。在一些实施方式中，与紧接在28天初始施用期之前的4周内偏头痛的频率相比，受试者在28天初始施用期后紧接的20周内偏头痛的频率降低至少20％、30％、40％、50％、60％或70％。在一些实施方式中，与紧接在28天初始施用期之前的4周内偏头痛的频率相比，受试者在28天初始施用期后紧接的20周内偏头痛的频率降低至少10％-20％、20％-30％、30％-40％、40％-50％、50％-60％或60％-70％。
136.在一些实施方式中，偏头痛频率的降低持续至少4周、8周、12周、16周、20周、24周或更久。
137.在多个实施方式中，受试者在28天初始施用期后具有小于3次、2次或1次/月的偏头痛。在一些实施方式中，受试者在28天初始施用期后紧接的4周内没有偏头痛。在某些实施方式中，受试者在28天初始施用期后8周内具有小于6次、5次、4次、3次、2次或1次/月的偏头痛。在某些实施方式中，受试者在28天初始施用期后12周内具有小于12次、11次、10次、9次、8次、7次、6次、5次、4次、3次、2次或1次/月的偏头痛。在某些实施方式中，受试者在28天初始施用期后24周内具有小于18次、17次、16次、15次、14次、13次、12次、11次、10次、9次、8次、7次、6次、5次、4次、3次、2次或1次/月的偏头痛。在某些实施方式中，受试者在28天初始施用期后24周内具有小于3次、2次或1次/月的偏头痛。
138.在一些实施方式中，重复施用药物组合物改善2小时时的疼痛消失。在一些实施方式中，至少5％、10％、15％、20％、25％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、80％、90％、99％
或更多的受试者在使用本文所述的方法施用药物组合物后2小时经历疼痛消失。在一些实施方式中，在用本文提供的方法治疗的偏头痛的至少20％、30％、40％、50％、60％、70％或80％中，受试者在2小时实现疼痛缓解。在一些实施方式中，2小时疼痛消失的改善持续至少5、10、15、20、30、60或90天。在一些实施方式中，2小时疼痛消失的改善持续至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月。在一些实施方式中，2小时疼痛消失的益处需要使用本文所述的方法施用1个剂量。在一些实施方式中，与紧接在28天初始施用期之前的4周内偏头痛的频率相比，在28天初始施用期后紧接的4周内偏头痛的频率降低至少75％。
139.在一些实施方式中，药物组合物的重复施用减轻选自疼痛、恶心、畏声和畏光的一种或多种症状。在一些实施方式中，药物组合物的重复施用在施用后2小时减少最令人烦恼的症状(mbs)。典型的mbs包括但不限于畏光、恶心、畏声、思维混乱、呕吐、视野变化、其他疼痛、嗅觉敏感、头晕或触觉敏感。在一些实施方式中，至少5％、10％、15％、20％、25％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、80％、90％、99％或更多的受试者在使用本文所述的方法施用药物组合物后2小时经历最令人烦恼的症状的消失。在一些实施方式中，最令人烦恼的症状的改善持续至少5、10、15、20、30、60或90天。在一些实施方式中，最令人烦恼的症状的改善持续至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月。在一些实施方式中，2小时最令人烦恼的症状的消失的益处需要使用本文所述的方法施用1个剂量。
140.在一些实施方式中，受试者具有减少的或没有治疗期出现的不良事件(treatment emergent adverse event)。在一些实施方式中，受试者具有减少的或没有偏头痛相关的医疗保健利用(healthcare utilization)。在一些实施方式中，受试者具有减少的住院治疗、急诊室访视和紧急照护访视或没有住院治疗、急诊室访视和紧急照护访视。在一些实施方式中，受试者具有减少的或没有偏头痛相关的失能，如通过midas和/或hit-6问卷所评估的。
141.在一些实施方式中，如通过鼻内窥镜检查或嗅觉功能所检测的，受试者的鼻粘膜具有最小的变化或没有变化。
142.在一些实施方式中，受试者在28天初始施用期后紧接的4周内具有少于3次、少于2次或没有如ichd3b标准所定义的偏头痛。在一些实施方式中，受试者在初始施用期后紧接的8周内具有少于6次、少于5次、少于4次、少于3次或少于2次如ichd3b标准所定义的偏头痛。在一些实施方式中，受试者在初始施用期后紧接的12周内具有少于12次、少于10次、少于8次、少于6次、少于5次、少于4或少于3次如ichd3b标准所定义的偏头痛。在一些实施方式中，受试者在重复施用后紧接的24周期间具有少于18次、少于16次、少于14次、少于12次、少于10次、少于8次、少于6次、少于5次或少于4次如ichd3b标准所定义的偏头痛。在一些实施方式中，受试者在重复施用后紧接的52周期间具有少于18次、少于16次、少于14次、少于12次、少于10次、少于8次、少于6次、少于5次或少于4次如ichd3b标准所定义的偏头痛。
143.5.4.4.药物组合物
144.本公开提供了通过施用包含双氢麦角胺(dhe)或其盐的药物组合物来治疗患有频繁偏头痛的受试者的方法。
145.在多个实施方式中，用于治疗方法的药物组合物是适于经由呼吸系统施用的组合物。在一些实施方式中，药物组合物是适于鼻内施用、肺部施用或经口吸入的液体组合物。在一些实施方式中，药物组合物是适于鼻内施用、肺部施用或经口吸入的干粉组合物。
146.5.4.4.1.液体药物组合物
147.液体药物组合物包含双氢麦角胺(dhe)或其盐。
148.在典型的实施方式中，液体药物组合物包含dhe的盐。在优选的实施方式中，液体组合物包含dhe甲磺酸盐。
149.双氢麦角胺甲磺酸盐-甲磺酸盐形式的9,10位氢化的麦角胺-在化学上已知为麦角它曼-3',6',18-三酮,9,10-二氢-12'-羟基-2'-甲基-5'-(苯甲基)-,(5'α)-,单甲烷-磺酸盐。其分子量为679.80，其化学式为c
33h37
n5o5·
ch4o3s。在以下化学式(i)中显示了结构：
[0150][0151]
在典型的实施方式中，液体药物组合物包含浓度为至少1mg/ml、1.5mg/ml、2.0mg/ml、2.5mg/ml、3.0mg/ml、3.5mg/ml、4.0mg/ml、4.5mg/ml或5.0mg/ml的dhe甲磺酸盐。在一些实施方式中，液体药物组合物包含浓度为2.5-7.5mg/ml的dhe甲磺酸盐。在某些实施方式中，液体药物组合物包含3.0-5.0mg/ml或3.5-6.5mg/ml的dhe甲磺酸盐。在具体的实施方式中，液体药物组合物包含4.0mg/ml的dhe甲磺酸盐。
[0152]
在一些实施方式中，组合物还包含咖啡因。在具体的实施方式中，组合物包含浓度为1mg/ml-20mg/ml、5mg/ml-15mg/ml或7.5mg/ml-12.5mg/ml的咖啡因。在具体的实施方式中，组合物包含10.0mg/ml的咖啡因。
[0153]
在一些实施方式中，组合物还包含右旋糖。在某些实施方式中，组合物包含浓度为5mg/ml、10mg/ml、15mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、35mg/ml、40mg/ml、45mg/ml、或50mg/ml的右旋糖。在一些实施方式中，组合物包含浓度为至少50mg/ml的右旋糖。
[0154]
在多个目前优选的实施方式中，液体药物组合物包含4.0mg/ml的dhe甲磺酸盐、10.0mg/ml的咖啡因和50mg/ml的右旋糖。
[0155]
5.4.4.2.干粉药物组合物
[0156]
所述方法包括向患有偏头痛的受试者施用重复有效剂量的包含双氢麦角胺(dhe)或其盐的干燥药物组合物。在典型的实施方式中，干粉药物组合物包含含有dhe或其盐和至少一种赋形剂的多个颗粒。
[0157]
用于鼻内施用的干粉组合物
[0158]
在一些实施方式中，干燥药物组合物是适于鼻内施用的粉末药物组合物，所述组合物包含活性剂和至少一种选自由增稠剂、载体、ph调节剂和糖醇组成的组的成分。在一些实施方式中，粉末组合物的至少约20％含有0.1-10mg、1-9mg、2-7mg、3-6mg或4-5mg的dhe甲
磺酸盐。在一些实施方式中，药物组合物的单位剂量含有4-5mg的dhe甲磺酸盐。在一些实施方式中，药物组合物的单位剂量含有3.9mg的dhe甲磺酸盐。在一些实施方式中，药物组合物的单位剂量含有5.2mg的dhe甲磺酸盐。
[0159]
用于肺部施用的干粉组合物
[0160]
在一些实施方式中，干燥药物组合物是适于肺部施用的粉末药物组合物，所述组合物包含dhe或其盐和至少一种赋形剂。
[0161]
在典型的实施方式中，粉末药物组合物包含dhe或其盐和至少一种赋形剂，其中所述盐是dhe甲磺酸盐。在一些实施方式中，粉末药物组合物包含一种或多种抗氧化剂。适用于肺部施用的干粉药物组合物的示例性制剂已描述于u.s.8,119,639中，将其通过援引以整体并入本文。
[0162]
在一些实施方式中，组合物还包含另外的成分，例如防腐剂、缓冲剂、张力剂、抗氧化剂和稳定剂、非离子润湿剂或澄清剂、增粘剂、吸收增强剂等。
[0163]
合适的吸收增强剂包括n-乙酰半胱氨酸、聚乙二醇、咖啡因、环糊精、甘油、烷基糖、脂质、卵磷脂、二甲亚砜等。
[0164]
适用于溶液的防腐剂包括聚季铵盐-1、苯扎氯铵、硫柳汞、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯乙醇、依地酸二钠、山梨酸、苄索氯铵等。典型地(但不是必须地)，这样的防腐剂以按重量计0.001％至1.0％的水平使用。
[0165]
合适的缓冲剂包括硼酸、碳酸氢钠和碳酸氢钾、硼酸钠和硼酸钾、碳酸钠和碳酸钾、乙酸钠、磷酸二氢钠等，其量足以保持ph在约ph 6和ph 8之间，优选在约ph 7和ph 7.5之间。
[0166]
合适的张力剂是右旋糖酐40、右旋糖酐70、右旋糖、甘油、氯化钾、丙二醇、氯化钠等，使得眼用溶液的氯化钠当量在0.9
±
0.2％的范围内。
[0167]
合适的抗氧化剂和稳定剂包括亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代亚硫酸钠、硫脲、咖啡因、色甘酸盐、环糊精等。合适的润湿剂和澄清剂包括聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、泊洛沙姆282和泰洛沙泊。合适的增粘剂包括右旋糖酐40、右旋糖酐70、明胶、甘油、羟乙基纤维素、羟甲基丙基纤维素、羊毛脂、甲基纤维素、凡士林、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素等。
[0168]
在一些实施方式中，干燥药物组合物还包含稳定剂，其中所述稳定剂选自由以下组成的组：羟丙基甲基纤维素(hpmc)、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(soluplus)、乙烯基吡咯啉酮-乙酸乙烯酯共聚物(kollidon va64)、聚乙烯基吡咯啉酮k30(kollidon k30)、聚乙烯基吡咯烷k90(kollidon k90)、羟丙基纤维素(hpc)、羟丙基β-环糊精(hpbcd)、甘露醇和乳糖单水合物。在一些实施方式中，稳定剂是羟丙基甲基纤维素(hpmc)。
[0169]
在一些实施方式中，干燥药物组合物还包含抗氧化剂，其中所述抗氧化剂选自由以下组成的组：α生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、溴硝丙二醇丁羟茴醚(bha)、丁羟甲苯(bht)、柠檬酸一水合物、抗坏血酸钠、乙二胺四乙酸、富马酸、苹果酸、甲硫氨酸、丙酸、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、百里酚和维生素e聚乙二醇琥珀酸酯。
[0170]
在一些实施方式中，干燥药物组合物还包含渗透增强剂，其中所述渗透增强剂选自由以下组成的组：正十三烷基-b-d-麦芽糖苷、正十二烷基-3-d-麦芽糖苷、1,2-二硬脂
酰-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(dspc)、1,2-二棕榈酰-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(dppc)、1,2-二油酰-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(dopc)、丙二醇、edta二钠、peg400单硬脂酸酯、聚山梨醇酯80和聚乙二醇(15)羟基硬脂酸酯。在一些实施方式中，渗透增强剂是1,2-二硬脂酰-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(dspc)。
[0171]
在一些实施方式中，粉末药物组合物包含含有dhe或其盐和至少一种赋形剂的多个颗粒。在一些实施方式中，多个颗粒的中值直径(d50)是0.5-100、0.5-75、0.5-50、0.5-25、0.5-10、0.5-5或1-4μm。在一些实施方式中，多个颗粒的中值直径(d50)是0.5-75μm。在一些实施方式中，多个颗粒的中值直径(d50)是0.5-50μm。在一些实施方式中，多个颗粒的中值直径(d50)是0.5-25μm。在一些实施方式中，多个颗粒的中值直径(d50)是0.5-10μm。在一些实施方式中，多个颗粒的中值直径(d50)是0.5-5μm。在一些实施方式中，多个颗粒的中值直径(d50)是1-4μm。
[0172]
在一些实施方式中，粉末药物组合物为结晶或无定形形式。在一些实施方式中，粉末药物组合物为部分结晶和部分无定形形式。在一些实施方式中，粉末药物组合物通过喷雾干燥、基于超临界流体的方法获得，或使用本领域中标准的方法制备。
[0173]
5.4.5.施用途径
[0174]
药物组合物的递送可以通过经由呼吸系统施用来进行。不受任何理论束缚，经由呼吸系统的施用可通过鼻内施用、肺部施用或经口吸入来递送。
[0175]
5.4.5.1.鼻内施用
[0176]
在一些实施方式中，重复施用的每个剂量通过鼻内施用进行，其中组合物是液体药物组合物或粉末药物组合物。
[0177]
5.4.5.1.1.施用液体组合物
[0178]
在一些实施方式中，使用鼻内施用装置进行液体组合物的递送。在典型的实施方式中，所述鼻内施用装置是手动致动、推进剂驱动、计量剂量的鼻内施用装置。
[0179]
在一些实施方式中，在首次手动致动之前，所述液体药物组合物和推进剂在所述装置内不接触。在某些实施方式中，所述液体药物组合物包含在小瓶中，并且所述推进剂包含在罐中。所述罐可以是加压罐。在一些实施方式中，在连续手动致动之间，所述小瓶中的液体药物组合物和所述罐中的推进剂在所述装置内不接触。
[0180]
在典型的实施方式中，每次手动致动使计量体积的液体药物组合物和单独计量体积的推进剂在所述装置的剂量室内接触，并且推进剂与液体药物组合物在所述装置的剂量室内的接触随着将所述制剂通过所述装置的喷嘴排出而产生液体药物组合物的喷雾。
[0181]
在具体实施方式中，所述喷嘴具有多个腔，并且通过多个喷嘴腔同时喷出所述喷雾。在一些实施方式中，所述推进剂是氢氟烷烃推进剂，并且在具体实施方式中，所述推进剂是氢氟烷烃-134a。
[0182]
在多个实施方式中，在首次致动之前，所述小瓶未整合至所述装置，而是被构造成与之可附接。在这些实施方式的一些中，所述小瓶被构造成与所述装置可螺纹附接。
[0183]
在典型的实施方式中，液体组合物的剂量中的每个作为两个分割子剂量施用。在具体实施方式中，所述分割子剂量施用于不同的鼻孔。例如，分割子剂量以两个喷雾施用，每个鼻孔一个。在典型的分割子剂量实施方式中，经不超过10、5、2或1分钟施用所述剂量。在一些实施方式中，所述分割子剂量在不超过60、45、30或15秒内施用。在一些实施方式中，
经不超过30秒的时间施用所述分割子剂量。在一些实施方式中，所述分割子剂量在不超过30秒内施用。
[0184]
5.4.5.1.2.施用干粉组合物
[0185]
在一些实施方式中，使用鼻内施用装置进行干粉组合物的递送。在典型的实施方式中，所述鼻内施用装置是鼻内分配器装置。
[0186]
在一些实施方式中，所述鼻内施用装置包括具有上游端和下游端的喷嘴，所述喷嘴被适配成允许将所述喷嘴的至少一部分定位到受试者的鼻孔中；包含单剂量的粉末状治疗制剂的贮器，所述贮器具有上游端和下游端，并且布置在所述喷嘴内；具有上游端和下游端的阀，其中所述阀被适配成占据所述装置中的第一位置和第二位置，并且其中所述阀被适配成在所述装置被启动时引起所述粉末状治疗制剂的扩散；以及可操作地连接到阀的上游端的空气源，其中所述装置是一次性装置。
[0187]
在一些实施方式中，所述装置包括空气源，该空气源被适配成由使用者接合以迫使空气从空气源通过阀组件进入储器并从喷嘴排出。在典型的实施方式中，通过向泵施加压缩力来操作所述装置。在一些实施方式中，泵包括手动空气泵。
[0188]
在典型的实施方式中，液体组合物的剂量中的每个作为两个分割子剂量施用。在具体实施方式中，所述分割子剂量施用于不同的鼻孔。例如，分割子剂量以两个喷雾施用，每个鼻孔一个。在典型的分割子剂量实施方式中，经不超过10、5、2或1分钟施用所述剂量。在一些实施方式中，所述分割子剂量在不超过60、45、30或15秒内施用。在一些实施方式中，经不超过30秒的时间施用所述分割子剂量。在一些实施方式中，所述分割子剂量在不超过30秒内施用。
[0189]
在一些实施方式中，使用吸入疗法进行干粉组合物的递送。在典型的实施方式中，使用肺部施用装置进行递送。在一些实施方式中，所述装置包括干粉吸入器、喷雾器、汽化器、加压计量剂量吸入器或呼吸激活加压计量剂量吸入器。
[0190]
5.4.5.2.肺部施用
[0191]
在一些实施方式中，干粉组合物的重复施用的每个剂量通过使用肺部施用装置经口吸入来进行，其中每个剂量经由肺内递送施用。
[0192]
在多个实施方式中，每个剂量通过如下装置施用，所述装置包括干粉吸入器、喷雾器、汽化器、加压计量剂量吸入器或呼吸激活加压计量剂量吸入器。在一些实施方式中，每个剂量通过包括呼吸激活加压计量剂量吸入器的装置施用。所述呼吸激活加压计量剂量吸入器可包括羽流(plume)控制特征和/或涡流室。
[0193]
在一些实施方式中，用呼吸致动的吸入器如tempo
tm
吸入器(map pharmaceuticals,inc.,mountain view,calif.)进行吸入给药，如u.s.8,119,639中所述，将其通过援引以整体并入本文。
[0194]
在一些实施方式中，呼吸致动的加压计量剂量吸入器包含dhe或其盐在氢氟烷烃推进剂共混物中的悬浮液。在一些实施方式中，推进剂共混物由1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(hfa 227ea)和1,1,1,2-四氟乙烷(hfa 134a)构成。在具体的实施例中，推进剂共混物由70:30hfa 227ea:hfa 134a构成。
[0195]
5.4.6施用剂量
[0196]
这些方法包括向患有偏头痛的受试者重复施用多个有效剂量的包含双氢麦角胺
(dhe)或其盐的药物组合物，其中每个剂量通过鼻内递送装置或肺部递送装置施用，所述装置在施用第一剂量后提供(a)至少750pg/ml的平均峰值血浆dhe浓度(c
max
)，(b)小于45分钟的达到dhe的c
max
的时间(t
max
)平均值和(c)至少2000pg*hr/ml的dhe的平均血浆auc
0-inf
。
[0197]
在多个实施方式中，施用第一剂量后，在施用一个剂量(无论是以未分割的剂量或多个分割子剂量施用)后实现的平均峰值血浆dhe浓度(c
max
)为至少750pg/ml、800pg/ml、900pg/ml、1000pg/ml、1100pg/ml、1200pg/ml或2000pg/ml。在一些实施方式中，施用第一剂量后，施用剂量后实现的平均dhe c
max
为至少1250、1300、1350、1400、1450或1500pg/ml。在某些实施方式中，施用第一剂量后，施用剂量后实现的平均dhe c
max
为至少750pg/ml、800pg/ml、900pg/ml、1000pg/ml、1100pg/ml或1200pg/ml。在某些实施方式中，施用第一剂量后，施用剂量后实现的平均dhe c
max
为至少1250、1300、1350、1400、1450或1500pg/ml。在具体的实施方式中，施用第一剂量后，施用剂量后实现的平均dhe c
max
是1000-1500pg/ml、1100-1400pg/ml或1200-1300pg/ml。
[0198]
在多个实施方式中，施用第一剂量后，施用后达到dhe的c
max
的时间(t
max
)平均值小于55分钟。在典型的实施方式中，dhe t
max
小于50分钟、45分钟、40分钟或35分钟。在一些实施方式中，施用第一剂量后，施用后dhe的t
max
是30-50分钟或35-45分钟。在具体的实施方式中，施用第一剂量后，dhe t
max
不超过35分钟、40分钟或45分钟。在一些实施方式中，施用第一剂量后，dhe t
max
小于45分钟。在一些实施方式中，施用第一剂量后，dhe t
max
不超过30分钟。在一些实施方式中，施用第一剂量后，dhe t
max
为约30分钟。
[0199]
在多个实施方式中，施用第一剂量后，dhe的平均血浆auc
0-inf
为至少2500pg*hr/ml、3000pg*hr/ml、4000pg*hr/ml、5000pg*hr/ml或6000pg*hr/ml。在多个实施方式中，施用第一剂量后，dhe的平均血浆auc
0-inf
为至少7000pg*hr/ml、8000pg*hr/ml、9000pg*hr/ml或10,000pg*hr/ml。在一些实施方式中，施用第一剂量后，dhe的平均血浆auc
0-inf
为至少5000、5100、5200、5300、5400、5500、5600、5700、5800、5900或6000pg*hr/ml。在一些实施方式中，施用第一剂量后，dhe的平均血浆auc
0-inf
为超过6000、5900、5800、5700、5600、5500、5400、5300、5200、5100或5000pg*hr/ml。
[0200]
在多个实施方式中，施用第一剂量后，8
’‑
oh-dhe的平均峰值血浆浓度(c
max
)为至少50pg/ml。在某些实施方式中，8
’‑
oh-dhe的平均c
max
为至少55pg/ml。
[0201]
在多个实施方式中，施用第一剂量后，8
’‑
oh-dhe的平均血浆auc
0-inf
为至少500pg*hr/ml。在一些实施方式中，8
’‑
oh-dhe的平均血浆auc
0-inf
为至少600pg*hr/ml、700pg*hr/ml、800pg*hr/ml、900pg*hr/ml或甚至至少1000pg*hr/ml。在某些实施方式中，8
’‑
oh-dhe的平均血浆auc
0-inf
为至少1100pg*hr/ml、1200pg*hr/ml、1250pg*hr/ml、1300pg*hr/ml、1400pg*hr/ml或1500pg*hr/ml。在一些实施方式中，8
’‑
oh-dhe的平均血浆auc
0-inf
为至少1000pg*hr/ml。
[0202]
在多个实施方式中，液体药物组合物的剂量是不超过2.0mg dhe或其盐。在典型的实施方式中，所述剂量是小于2.0mg dhe或dhe盐。
[0203]
在某些实施方式中，液体药物组合物的剂量是1.2-1.8mg dhe或其盐，1.4-1.6mg dhe或其盐或者1.4-1.5mg dhe或其盐。在一些实施方式中，所述剂量为约1.2、1.25、1.3、1.35、1.4、1.45、1.5、1.55、1.6、1.65或1.7mg dhe或其盐。在一些实施方式中，所述剂量为约1.45mg dhe或其盐。
[0204]
在多个实施方式中，干燥药物组合物的剂量是0.1-10.0mg dhe或其盐。在典型的实施方式中，所述剂量是不超过10.0mg dhe或其盐。
[0205]
用于鼻内施用的药物粉末组合物被配制成单位剂量。在某些实施方式中，用于鼻内施用的干粉药物组合物的剂量为1.0-6.0mg dhe或其盐、1.5-4.0mg dhe或其盐、2.5-4.5mg dhe或其盐或4.0-6.0mg dhe或其盐。在一些实施方式中，所述剂量为约1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5或6.0mg dhe或其盐。在一些实施方式中，所述剂量为约3.9mg dhe或其盐。在一些实施方式中，所述剂量为约5.2mg dhe或其盐。
[0206]
在一些实施方式中，用于肺内施用的粉末药物组合物被配制成单位剂量。在一些实施方式中，药物组合物的单位剂量含有0.1-10、0.5-5或1-2mg的dhe或其盐。在一些实施方式中，药物组合物的单位剂量含有0.5-5mg的dhe或其盐。在一些实施方式中，药物组合物含有1.0-2.0mg的dhe的盐，其中所述盐是dhe甲磺酸盐。在一些实施方式中，药物组合物的单位剂量含有1.0mg的dhe甲磺酸盐。
[0207]
在一些实施方式中，以单一未分割剂量形式施用所述剂量。在这些实施方式中，将所述剂量施用于左鼻孔或右鼻孔。
[0208]
在其他实施方式中，以多个分割子剂量形式施用所述剂量。在这些实施方式的一些中，以2、3或4个分割子剂量形式施用所述剂量。在具体的实施方式中，以2个分割子剂量形式施用所述剂量。在一些实施方式中，以2个分割子剂量形式施用所述剂量，其中每个鼻孔施用一个分割子剂量。
[0209]
在其中以多个分割子剂量形式施用所述剂量的实施方式中，通常经不超过1分钟施用整个有效剂量-即在施用第一分割剂量的1分钟内施用全部多个分割剂量。在某些分割剂量的实施方式中，经不超过45秒施用所述剂量。在某些分割剂量的实施方式中，经不超过30秒施用所述剂量。在某些分割剂量的实施方式中，经约30秒施用所述剂量。
[0210]
在其中以多个分割子剂量形式施用所述剂量的实施方式中，每个分割剂量所施用的液体组合物的体积通常为140-250μl。在某些实施方式中，每个分割剂量所施用的液体组合物的体积为145μl-225μl。在一些实施方式中，每个分割剂量所施用的液体组合物的体积为175μl-225μl。在具体的实施方式中，每个分割剂量所施用的液体组合物的体积为约180μl或200μl。
[0211]
5.4.7.另外的实施方式
[0212]
在另外的实施方式中，本公开提供了治疗患有具有或不具有预兆的频繁偏头痛的受试者的方法，所述方法包括以重复剂量时间表向受试者的呼吸系统施用多个剂量的包含双氢麦角胺(dhe)或其盐的药物组合物，其中所述时间表包括在28天初始施用期内至少(i)施用第一剂量的所述药物组合物和(ii)随后施用第二剂量的所述药物组合物，并且其中与紧接在所述28天初始施用期之前的4周内偏头痛的频率相比，所述多个剂量足以降低在所述28天初始施用期后紧接的4周内偏头痛的频率。
[0213]
呼吸道递送可通过鼻内施用或肺部施用来实现。肺部施用在本文中与经口吸入同义使用。
[0214]
在一些实施方式中，时间表包括在28天初始施用期内施用第三剂量、第四剂量的药物组合物。在一些实施方式中，时间表还包括在28天初始施用期之后的至少一次另外施用。
[0215]
在多个实施方式中，时间表包括在一定时期内施用多个剂量的药物组合物。在一些实施方式中，时间表包括在任何28天周期内施用不超过12个剂量的药物组合物。在一些实施方式中，时间表包括在任何7天周期内施用不超过3个剂量的药物组合物。在一些实施方式中，时间表包括在任何24小时周期内施用不超过2个剂量的药物组合物。
[0216]
在一些实施方式中，时间表是长期间歇时间表，其中在受试者经历偏头痛时进行每次施用。
[0217]
在一些实施方式中，时间表是固定的时间表，其中以预先指定的间隔进行施用。在一些实施方式中，时间表为每周一次施用。在一些实施方式中，时间表为每周两次施用。
[0218]
在一些实施方式中，药物组合物的每个剂量通过鼻内施用来施用。在一些实施方式中，药物组合物是液体组合物。在一些实施方式中，药物组合物是干粉组合物。
[0219]
在一些实施方式中，这些剂量中的每一个作为两个分割子剂量施用。在具体实施方式中，所述分割子剂量施用于不同的鼻孔。在典型的分割子剂量实施方式中，经不超过1分钟施用所述剂量。在一些实施方式中，在不超过45秒内或经不超过30秒施用所述分割子剂量。在一些实施方式中，所述分割子剂量在不超过30秒内施用。
[0220]
可以使用递送装置执行递送步骤。在一些实施方式中，鼻内施用是通过鼻内施用装置递送。在典型的实施方式中，所述鼻内递送装置是手动致动、推进剂驱动、计量剂量的鼻内施用装置。在一些实施方式中，在首次手动致动之前，所述液体药物组合物和推进剂在所述装置内不接触。在某些实施方式中，所述液体药物组合物包含在小瓶中，并且所述推进剂包含在罐中。所述罐还可以是加压罐。在一些实施方式中，在连续手动致动之间，所述小瓶中的液体药物组合物和所述罐中的推进剂在所述装置内不接触。
[0221]
在一些实施方式中，每次手动致动使计量体积的所述药物组合物和单独计量体积的推进剂在所述装置的剂量室内接触。在一些实施方式中，推进剂与液体药物组合物在所述装置的剂量室内的接触随着将所述制剂通过所述装置的喷嘴排出而产生所述药物组合物的喷雾。在一些实施方式中，所述喷嘴具有多个腔，并且通过多个喷嘴腔同时喷出所述喷雾。在一些实施方式中，所述推进剂是氢氟烷烃推进剂。在一些实施方式中，所述推进剂是氢氟烷烃-134a。
[0222]
在多个实施方式中，在首次致动之前，所述小瓶未整合至所述装置，而是被构造成与之可附接。在这些实施方式的一些中，所述小瓶被构造成与所述装置可螺纹附接。
[0223]
在一些实施方式中，每个所述剂量不超过2.0mg dhe或其盐。在一些实施方式中，每个所述剂量小于2.0mg dhe或其盐。在一些实施方式中，每个所述剂量是约1.2-1.8mg dhe或其盐。在一些实施方式中，每个所述剂量是约1.4-1.6mg dhe或其盐。在具体的实施方式中，所述剂量为约1.45mg dhe或其盐。
[0224]
在多个实施方式中，所述液体组合物以两个分割子剂量在两次喷雾中施用，其中所述两个分割子剂量中的每一个为140-250μl。在一些实施方式中，两个分割子剂量中的每一个为175μl-225μl。在一些实施方式中，两个分割子剂量中的每一个为约200μl。
[0225]
在典型的实施方式中，所述液体组合物包含dhe的盐。在一些实施方式中，所述液体组合物包含dhe甲磺酸盐。在一些实施方式中，所述液体组合物包含浓度为2.5-7.5mg/ml的dhe甲磺酸盐。在一些实施方式中，所述液体组合物包含浓度为3.5-6.5mg/ml的dhe甲磺酸盐。在一些实施方式中，所述液体组合物包含浓度为4.0mg/ml dhe甲磺酸盐的dhe甲磺酸
盐。
[0226]
在一些实施方式中，所述液体组合物还包含咖啡因。在一些实施方式中，所述液体组合物包含浓度为10mg/ml的咖啡因。在一些实施方式中，所述液体组合物还包含右旋糖。在一些实施方式中，所述液体组合物包含浓度为50mg/ml的右旋糖。在具体的实施方式中，所述液体组合物包含4.0mg/ml的dhe甲磺酸盐、10.0mg/ml的咖啡因和50mg/ml的右旋糖。
[0227]
在某些实施方式中，当药物组合物是干粉组合物时，组合物通过鼻内施用递送。在一些实施方式中，鼻内施用是通过鼻内分配器装置递送。在一些实施方式中，所述装置包括空气源，该空气源被适配成由使用者接合以迫使空气从空气源通过阀组件进入储器并从喷嘴排出。在一些实施方式中，通过向泵施加压缩力来操作所述装置。在一些实施方式中，泵包括手动空气泵。
[0228]
在多个实施方式中，干粉药物组合物包含dhe或其盐和至少一种选自由增稠剂、载体、ph调节剂和糖醇组成的组的成分。
[0229]
在一些实施方式中，干粉药物组合物包含增稠剂，其中该增稠剂选自由以下组成的组：羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、黄原胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、刺槐豆胶、黄蓍胶、淀粉、卡波姆、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。在具体的实施方式中，增稠剂是hpmc。
[0230]
在多个实施方式中，干燥药物组合物包含载体，其中该载体选自微晶纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸丙酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、淀粉、壳聚糖和β环糊精。在具体的实施方式中，载体是微晶纤维素。
[0231]
在多个实施方式中，干燥药物组合物包含糖醇，其中该糖醇选自由以下组成的组：甘露醇、甘油、半乳糖醇、岩藻糖醇、肌醇、庚七醇、麦芽三糖醇、麦芽四糖醇、聚糖醇、赤藓糖醇、苏糖醇、核糖醇、阿糖醇、木糖醇、蒜糖醇、卫矛醇、葡萄糖醇、山梨醇、阿卓糖醇、艾杜糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇和异麦芽酮糖醇。在具体的实施方式中，糖醇是甘露醇。
[0232]
在多个实施方式中，干燥药物组合物还包含流化剂，其中该流化剂包含磷酸钙。在一些实施方式中，流化剂包含磷酸钙。
[0233]
在一些实施方式中，干燥药物组合物包含dhe的盐，其中所述盐是dhe甲磺酸盐。在一些实施方式中，干燥药物组合物包含浓度为0.01-0.2mg/mg的dhe甲磺酸盐。在一些实施方式中，干燥药物组合物包含浓度为0.01-0.1mg/mg的dhe甲磺酸盐。在一些实施方式中，干燥药物组合物包含浓度为0.016-0.07mg/mg的dhe甲磺酸盐。在一些实施方式中，干燥药物组合物包含浓度为0.02-0.07mg/mg的dhe甲磺酸盐。
[0234]
在一些实施方式中，干粉药物组合物包含dhe甲磺酸盐、第一微晶纤维素(mcc-1)、第二微晶纤维素(mcc-2)和三碱式磷酸钙(tcp)。在一些实施方式中，干粉药物组合物包含dhe甲磺酸盐和第一微晶纤维素(mcc-1)。在一些实施方式中，干粉药物组合物包含dhe甲磺酸盐、mcc-1、hpmc、甘露醇、mcc-2和tcp。在一些实施方式中，干粉药物组合物包含dhe甲磺酸盐、mcc-1、hpmc和甘露醇。在一些实施方式中，干粉药物组合物包含dhe甲磺酸盐、mcc-1、hpmc、甘露醇、ph调节剂、mcc-2和tcp。在一些实施方式中，干粉药物组合物包含dhe甲磺酸盐、mcc-1、hpmc、甘露醇和ph调节剂。在一些实施方式中，干粉药物组合物包含dhe甲磺酸盐、mcc-1、hpmc和甘露醇。
[0235]
在一些实施方式中，药物组合物包含平均直径为10-300μm的颗粒。在一些实施方式中，药物组合物包含平均直径为15-200μm的颗粒。在一些实施方式中，药物组合物包含平均直径为20-100μm的颗粒。
[0236]
在一些实施方式中，将颗粒喷雾干燥、冷冻干燥或熔融挤出。在典型的实施方式中，将颗粒喷雾干燥。
[0237]
在典型的实施方式中，将干燥药物组合物配制成单位剂量。在一些实施方式中，单位剂量包含3-6mg的dhe甲磺酸盐。在一些实施方式中，单位剂量包含3.9mg的dhe甲磺酸盐。在一些实施方式中，单位剂量包含5.2mg的dhe甲磺酸盐。
[0238]
在多个实施方式中，施用的干燥药物组合物的每个剂量包含3-6mg的dhe或其盐。在一些实施方式中，单位剂量包含3.9mg的dhe或其盐。在一些实施方式中，单位剂量包含5.2mg的dhe或其盐。
[0239]
在一些实施方式中，通过经口吸入施用干燥药物组合物的每个剂量。在一些实施方式中，通过肺部施用装置施用干燥药物组合物的每个剂量。在具体的实施方式中，每个剂量通过肺内递送施用。
[0240]
在多个实施方式中，剂量通过如下装置施用，所述装置包括干粉吸入器、喷雾器、汽化器、加压计量剂量吸入器或呼吸激活加压计量剂量吸入器。在一些实施方式中，剂量通过包括呼吸激活加压计量剂量吸入器的装置施用。在一些实施方式中，所述呼吸激活加压计量剂量吸入器包括羽流控制特征。在一些实施方式中，所述呼吸激活加压计量剂量吸入器包括涡流室。
[0241]
在一些实施方式中，呼吸致动的加压计量剂量吸入器包含dhe或其盐在氢氟烷烃推进剂共混物中的悬浮液。在一些实施方式中，推进剂共混物由1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(hfa 227ea)和1,1,1,2-四氟乙烷(hfa 134a)构成。在具体的实施例中，推进剂共混物由70:30hfa 227ea:hfa 134a构成。
[0242]
在典型的实施方式中，每个剂量包含0.1-5.0mg的dhe或其盐。在一些实施方式中，每个剂量包含0.1-5.0mg的dhe甲磺酸盐。在一些实施方式中，每个剂量包含1.0-2.0mg的dhe甲磺酸盐。在一些实施方式中，每个剂量包含1.0mg的dhe甲磺酸盐。
[0243]
在一些实施方式中，所述药物组合物是干粉药物组合物。在某些实施方式中，干燥药物组合物包含含有dhe甲磺酸盐和至少一种赋形剂的多个颗粒。在一些实施方式中，多个颗粒的中值直径(d50)是0.5-100μm。在一些实施方式中，多个颗粒的中值直径(d50)是0.5-75μm。在一些实施方式中，多个颗粒的中值直径(d50)是0.5-50μm。在一些实施方式中，多个颗粒的中值直径(d50)是0.5-25μm。在一些实施方式中，多个颗粒的中值直径(d50)是0.5-10μm。在一些实施方式中，多个颗粒的中值直径(d50)是0.5-5μm。在一些实施方式中，多个颗粒的中值直径(d50)是1-4μm。
[0244]
在一些实施方式中，干燥药物组合物为结晶或无定形形式。在一些实施方式中，干燥药物组合物为部分结晶和部分无定形形式。在一些实施方式中，干燥药物组合物为无定形形式。在一些实施方式中，干燥药物组合物通过喷雾干燥或基于超临界流体的方法获得。
[0245]
在一些实施方式中，施用第一剂量后，平均峰值血浆dhe浓度(cmax)为至少750pg/ml。在一些实施方式中，施用第一剂量后，平均峰值血浆dhe浓度(cmax)为至少1000pg/ml。在一些实施方式中，施用第一剂量后，平均峰值血浆dhe浓度(cmax)为至少1200pg/ml。在一
些实施方式中，施用第一剂量后，平均峰值血浆dhe浓度(cmax)为至少2000pg/ml。
[0246]
在一些实施方式中，施用第一剂量后，达到dhe的cmax的时间(tmax)平均值小于45分钟。在一些实施方式中，施用第一剂量后，达到dhe的c
max
的时间(t
max
)平均值不超过30分钟。在一些实施方式中，施用第一剂量后，达到dhe的c
max
的时间(t
max
)平均值是约30分钟。
[0247]
在一些实施方式中，施用第一剂量后，dhe的平均血浆auc
0-inf
为至少2500pg*hr/ml。在一些实施方式中，施用第一剂量后，dhe的平均血浆auc0-inf为至少3000pg*hr/ml。在一些实施方式中，施用第一剂量后，dhe的平均血浆auc0-inf为至少4000pg*hr/ml。在一些实施方式中，施用第一剂量后，dhe的平均血浆auc0-inf为至少5000pg*hr/ml。在一些实施方式中，施用第一剂量后，dhe的平均血浆auc0-inf为至少6000pg*hr/ml。在一些实施方式中，施用第一剂量后，dhe的平均血浆auc0-inf为至少10000pg*hr/ml。
[0248]
在一些实施方式中，施用第一剂量后，8’oh-dhe的平均峰值血浆浓度(cmax)为至少50pg/ml。在一些实施方式中，施用第一剂量后，8’oh-dhe的平均cmax为至少55pg/ml。在一些实施方式中，施用第一剂量后，8’oh-dhe的平均血浆auc0-inf为至少1000pg*hr/ml。
[0249]
在一些实施方式中，受试者在紧接在28天初始施用期之前4周内具有至少三次。在一些实施方式中，受试者在紧接在28天初始施用期之前4周内具有至少四次偏头痛发作。
[0250]
在一些实施方式中，受试者在28天初始施用期后紧接的4周内具有少于3次偏头痛。在一些实施方式中，受试者在28天初始施用期后紧接的4周内具有少于2次偏头痛。在一些实施方式中，受试者在28天初始施用期后紧接的4周内没有偏头痛。
[0251]
在一些实施方式中，受试者在初始施用期后紧接的8周内具有少于6次偏头痛。在一些实施方式中，受试者在初始施用期后紧接的8周内具有少于4次偏头痛。在一些实施方式中，受试者在初始施用期后紧接的8周内具有少于2次偏头痛。
[0252]
在一些实施方式中，受试者在初始施用期后紧接的12周内具有少于12次偏头痛。在一些实施方式中，受试者在初始施用期后紧接的12周内具有少于6次偏头痛。在一些实施方式中，受试者在初始施用期后紧接的12周内具有少于3次偏头痛。
[0253]
在一些实施方式中，受试者在重复施用后紧接的24周内具有少于18次偏头痛。在一些实施方式中，受试者在重复施用后紧接的24周内具有少于12次偏头痛。在一些实施方式中，受试者在重复施用后紧接的24周内具有少于4次偏头痛。
[0254]
在一些实施方式中，与紧接在28天初始施用期之前的4周内偏头痛的频率相比，在28天初始施用期后紧接的4周内偏头痛的频率降低至少50％。在一些实施方式中，与紧接在28天初始施用期之前的4周内偏头痛的频率相比，在28天初始施用期后紧接的4周内偏头痛的频率降低至少60％。在一些实施方式中，与紧接在28天初始施用期之前的4周内偏头痛的频率相比，在28天初始施用期后紧接的4周内偏头痛的频率降低至少75％。
[0255]
在一些实施方式中，施用第一剂量的药物组合物减轻选自疼痛、恶心、畏声和畏光的一种或多种症状。在一些实施方式中，其中一种或多种症状的减轻发生在施用后2小时。
[0256]
在一些实施方式中，受试者患有对曲普坦药物无反应的偏头痛。
[0257]
在典型的实施方式中，每次重复施用均由自行施用进行。
[0258]
在一些实施方式中，重复剂量时间表持续至少一个月。在一些实施方式中，重复剂量时间表持续至少两个月。在一些实施方式中，重复剂量时间表持续至少三个月。在一些实施方式中，重复剂量时间表持续至少四个月。在一些实施方式中，重复剂量时间表持续至少
五个月。在一些实施方式中，重复剂量时间表持续至少六个月。
[0259]
在一些实施方式中，重复剂量时间表持续5-8周。在一些实施方式中，重复剂量时间表持续9-12周。在一些实施方式中，重复剂量时间表持续13-16周。在一些实施方式中，重复剂量时间表持续17-20周。在一些实施方式中，重复剂量时间表持续21-24周。
[0260]
在一些实施方式中，重复剂量时间表持续至少5周。在一些实施方式中，重复剂量时间表持续至少9周。在一些实施方式中，重复剂量时间表持续至少13周。在一些实施方式中，重复剂量时间表持续至少17周。在一些实施方式中，重复剂量时间表持续至少21周。
[0261]
在另一方面，本公开提供了降低患有具有或不具有预兆的频繁偏头痛的受试者的偏头痛发作频率的方法，所述方法包括以重复剂量时间表向受试者鼻内施用包含双氢麦角胺(dhe)或其盐的药物组合物，其中每次鼻内施用通过手动致动的、推进剂驱动的计量剂量施用装置递送，并且其中所述时间表是长期间歇时间表，其中在受试者经历偏头痛时进行每次重复施用。
[0262]
在一些实施方式中，所述重复剂量时间表包括施用至少第一剂量和第二剂量的所述药物组合物。
[0263]
在一些实施方式中，在28天初始施用期内施用第一剂量和第二剂量。在一些实施方式中，时间表还包括在28天初始施用期内施用第三剂量的药物组合物。在一些实施方式中，时间表还包括在28天初始施用期内施用第四剂量的药物组合物。在一些实施方式中，时间表还包括在28天初始施用期之后的至少一次另外施用。在一些实施方式中，时间表包括在任何28天周期内施用不超过12个剂量的药物组合物。在一些实施方式中，时间表包括在任何7天周期内施用不超过3个剂量的药物组合物。在一些实施方式中，时间表包括在任何24小时周期内施用不超过2个剂量的药物组合物。
[0264]
5.5.装置
[0265]
在本文所述的方法中，通过鼻内递送装置施用所述剂量，其在鼻内施用后提供(a)至少750pg/ml的平均峰值血浆dhe浓度(c
max
)，(b)小于45分钟的达到dhe的c
max
的时间(t
max
)平均值和(c)至少2000pg*hr/ml的dhe的平均血浆auc
0-inf
。
[0266]
5.5.1.化合物递送装置
[0267]
在多个实施方式中，所述鼻内施用装置为美国专利号9,550,036、美国专利公开号2018/0256836、或美国专利公开号2019/0209463中所述的“化合物递送装置”，该专利的公开内容通过援引以整体并入本文。
[0268]
5.5.2.药物单位剂量容器装置
[0269]
在多个实施方式中，所述鼻内施用装置为wo 2014/179228、美国专利号2018/0256836、或美国专利公开号2019/0209463中所述的“药物单位剂量容器”，该专利的公开内容通过援引以整体并入本文。
[0270]
5.5.3.用于鼻内施用液体组合物的装置：手动致动、推进剂驱动、计量剂量的装置
[0271]
在典型的实施方式中，所述鼻内递送装置是手动致动、推进剂驱动、计量剂量的鼻内施用装置。
[0272]
在一些实施方式中，在首次手动致动之前，所述液体药物组合物和推进剂在所述装置内不接触，并且任选地，在连续手动致动之间，在所述装置内不接触。在此类实施方式中，所述装置通常包含小瓶和罐，其中所述液体药物组合物包含在小瓶中，而所述推进剂包
含在罐中。通常，所述罐是推进剂的加压罐。在典型的实施方式中，所述推进剂是适合于药物使用的氢氟烷烃推进剂。在具体的实施方式中，所述推进剂是氢氟烷烃-134a。
[0273]
在多个实施方式中，每次手动致动使计量体积的液体药物组合物和单独计量体积的推进剂在所述装置的剂量室内接触。推进剂与液体药物组合物在所述装置的剂量室内的接触将剂量向所述装置的喷嘴推进，从而随着将所述剂量通过所述装置的喷嘴排出而产生喷雾。在一些实施方式中，所述喷嘴具有多个腔，并且通过多个喷嘴腔同时喷出所述喷雾。
[0274]
如以下对于试剂盒进一步详细讨论的，在一些实施方式中，所述小瓶未整合至所述装置而是被构造成与之可附接。在具体实施方式中，所述小瓶被构造成与所述装置可螺纹附接。
[0275]
在一些实施方式中，所述装置(例如，i123 pod装置)可以具有如下标称输出：约175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、或205μl/致动泵。
[0276]
5.5.3.1.直列式(in-line)鼻部递送装置
[0277]
在某些实施方式中，所述手动致动，推进剂驱动，计量剂量的鼻内施用装置是如wo 2017/044897中所述的“直列式鼻部递送装置”，该专利的公开内容通过援引以整体并入本文。
[0278]
通常，在这些实施方式中，所述装置将至少一部分剂量的液体药物组合物递送至鼻阀门以外的鼻腔，包括递送至鼻甲和/或嗅区。在某些实施方式中，所述装置将至少25％、30％、40％、50％、60％或70％的剂量的液体药物组合物递送至鼻阀门以外。在某些实施方式中，所述装置递送液体药物组合物，以致至少25％、30％、40％、50％、60％或70％的剂量的液体药物组合物与受试者鼻腔的上三之一(鼻上皮细胞)接触。
[0279]
如图1所示，直列式鼻部递送装置1包括壳体10、扩散器20、尖端35、喷嘴40、剂量室45、致动器50和将液体药物组合物移动至剂量室45的泵25。在一系列实施方式中，直列式鼻装置1与推进剂罐5、推进剂阀门15和液体药物组合物小瓶30相关联并协作，所述液体药物组合物小瓶30与将液体药物组合物移动至剂量室45的泵25协作。
[0280]
在一系列实施方式中，扩散器20是釉料(frit)21(图1中未显示)。所述扩散器提供了推进剂罐5中的液化推进剂向气体的转化和/或推进剂温度的升高。
[0281]
在一系列实施方式中，推进剂阀门15的计量剂量推进剂阀门16。
[0282]
在一系列实施方式中，以密封小瓶30，例如，玻璃密封小瓶30的形式提供所述液体药物组合。在一系列实施方式中，小瓶30具有通过可除去的闭合件32(未显示)密封的颈部31(未显示)，所述闭合件32例如但不限于采用塑料盖、折边金属密封件和橡皮塞密封(出于稳定和杀菌的目的)。当除去闭合件32时，装置1可以与小瓶30接合。在一系列实施方式中，装置1可以通过与小瓶30的颈部31协作而与小瓶30接合。在相关方面，如以下进一步讨论的，密封小瓶30与装置1可以共包装在试剂盒中以在使用时组装。
[0283]
在某些实施方式中，小瓶30是3.5-ml琥珀色玻璃小瓶。
[0284]
泵25将液体药物组合物移动至剂量室45。
[0285]
推进剂罐5是压缩气体或液化推进剂的罐。压缩气体包括但不限于压缩空气和压缩烃。在一系列实施方式中，所述压缩气体是氮气或二氧化碳。液化推进剂包括但不限于氟氯化碳和氢氟烷烃。在一些实施方式中，推进剂罐5含有hfa-134a。
[0286]
罐5通常将配备有推进剂阀门15，通过所述阀门可以控制气流。
[0287]
尖端35包括喷嘴40。在一系列实施方式中，喷嘴40具有多个喷嘴开口41(未显示)(同义地，喷嘴腔)。通过多个喷嘴开口41，将所述液体药物组合物和推进剂递送至鼻腔。
[0288]
推进剂罐5的致动有效地配合用于液体药物组合物的小瓶30的泵25的致动。这种布置可以使得用于液体药物组合物的小瓶30的致动导致推进剂罐5的致动。图2显示了静置(图2a)和致动(图2b和2c)时的装置1。
[0289]
举例而言，装置1的致动阶段如下所示。压缩壳体10以引发推进剂罐5。当压缩壳体10时，致动器50在壳体10中保持固定，而推进剂罐5和小瓶30向致动器50移动。此时，通过压缩未致动与推进剂罐5相关联的推进剂阀门15。致动器50作用于泵25，从而压缩泵25并且液体药物组合物从小瓶30移动至剂量室45中。在大部分液体药物组合物移动至剂量室45中之后，致动器50作用于推进剂阀门15并且推进剂阀门15开始压缩。致动器50的持续按压自推进剂罐5中释放出推进剂。推进剂随着它通过位于尖端35的喷嘴40的喷嘴开口(腔)41(未显示)离开装置1而推动液体药物组合物。致动器50提供泵25的首次致动，然后一旦泵25压至最低点，则致动器50的持续按压提供了推进剂从罐5中的释放。
[0290]
在装置1的替代实施方式(未显示)中，装置1不包括扩散器20。在此类实施方式中，所述装置通常引入了另一类型的剂量止回阀。
[0291]
图3显示了装置100的另一个实施方式。装置100可以从小瓶30或其他容器递送单一或多个剂量。装置100允许多个剂量或单一剂量从小瓶30中递送。例如，小瓶30可以含有用于多个剂量的液体药物组合物体积，而用户可以决定从小瓶30中仅递送单一剂量。所述液体药物组合物可以是药物、活性药物成分或者药物制剂。
[0292]
最初，小瓶30可以与经组装的装置100的其余部分分离。在使用时，将装置100和小瓶30从它们各自包装中取出。在使用前，小瓶30通常将是密封的。在其中小瓶30被塑料盖、金属密封件和塞子覆盖的实施方式中，将所述塑料盖和金属密封件从小瓶30的顶部拔出，并且自小瓶30除去橡皮塞。小瓶30可以旋至位于装置100底部的泵配件180内。例如，但无限制，小瓶30可以具有可以旋至泵配件180的阳螺纹上的阴螺纹，或者反之亦然。小瓶30可以含有例如但不限于(包括端点)2-3ml，在另一个实施方式中，2-2.5ml的液体药物组合物。
[0293]
如图3所示，装置100包括壳体110。壳体110容纳装置100的组件，包括y形接头120。y形接头120具有从共同基底发出的三个分支。y形接头及其三个分支可以是模制组件。y形接头120在装置100内建立了流体和气体路径，并且当推进剂罐140与装置组装时连接计量剂量泵130、剂量室150和推进剂罐140。
[0294]
如图3所示，为使用装置100，用户通常将装置100与组装并位于顶部的推进剂罐140和组装并位于底部的小瓶30定位。在装置100的壳体110内放置的任选的止回阀160(附接至计量剂量泵130柄部)压合至y形接头120的第一分支的接收套(receiving hub)内。内部孔提供了自计量剂量泵130，通过任选的止回阀160并且至y形接头120的第三分支的流体连通，其连接至剂量室150。在一系列实施方式中，止回阀160是安装在计量剂量泵130和y形接头120之间的塑料壳体内的弹性组件。任选的止回阀160：(a)降低或消除了如果泵柄部被按下并且推进剂罐140被致动，则可能通过计量剂量泵130发生的剂量渗漏；(b)使得能够改善通过装置100的剂量递送的一致性；和/或使得液体药物组合物不会被推回至y形接头120的内部剂量加载通道230并进入计量剂量泵130。
[0295]
在操作中被定向以便使用时，容纳在装置100的壳体110内朝着装置100的顶部的推进剂罐140压合至y形接头120的第二分支，从而建立了通过内部孔，通过扩散器170并且至剂量室150的气体路径。
[0296]
在装置100的这种实施方式中，扩散器170是环形的。如图4所示，环形扩散器170位于剂量室150后端上的孔内。环形扩散器170的外径与剂量室150压合。在其他实施方式中(未显示)，使用压合以外或另外的方式将环形扩散器固定至所述剂量室。
[0297]
当剂量室150安装在y形接头120上时，将作为y形接头120的一部分模制的内部剂量加载通道230嵌入环形扩散器170的内部孔。环形扩散器170的内径与y形接头120的内部剂量加载通道230部分压缩。环形扩散器170位于内部剂量加载通道230的外壁和剂量室150的内壁之间，从而密封了两个表面以形成剂量室150的底部。关于图12-13，讨论了扩散器170、剂量室150和y形接头120的其他实施方式。
[0298]
在一系列实施方式中，扩散器170是釉料171(未显示)。在其他实施方式中，扩散器170是均一或不均一地多孔组件。在一些实施方式中，扩散器170可以是圆盘形部件。扩散器170：(a)使得推进剂罐140中的液化推进剂向气体转化；(b)提供了推进剂温度的升高；(c)用于防止推进剂流回装置100；(d)起作用以防止液体药物组合物流回装置100；和/或(e)用于使得气体流入剂量室150，同时防止液体药物组合物漏泄。扩散器可以由多孔聚合物材料制成。
[0299]
至少在图6中显示了装置100运行时液体药物组合物、扩散器170、内部剂量加载管230、剂量室150和y形接头120之间的关系。在运行时，加载至剂量室150内的液体药物组合物采取较少限制的通路，其从小瓶30流出并填充剂量室150，而不是向后通过扩散器170并加载至y形接头120的推进剂的递送路径中。在装置100运行时，操作阶段和装置操作所需的时间量使得扩散器170将液体药物组合物向y形接头120的流回限制了所需的一段时间，因为推进剂罐140在液体药物组合物加载后激活。在装置100的适当使用期间，装置100，包括计量剂量泵130和推进剂罐140，的完全致动为约一秒或小于一秒。剂量室150中加载的剂量不具有足够的时间以流回y形接头120。剂量室150充满后，推进剂立即将液体药物组合物从装置100中排出。
[0300]
在y形接头120处于45-度角的第三腿部上，剂量室150压合至y形接头120，从而完成了气体和流体通过所述装置的流路。在一系列实施方式中，所述角为30度、35度、40度、45度、50度、55度、60度，包括端点和中间角度。
[0301]
y形接头120可以含有接合肋(未显示)以帮助将组装件固定和定位在装置100的壳体110内。
[0302]
装置100包括泵配件180。泵配件180将计量剂量泵130固定至小瓶30并且在装置100使用期间保持两组件就位。泵配件180的一系列实施方式在于它由在小瓶30安装期间，将其保留在壳体110内，提供垂直移位并且防止旋转的接合肋组成。
[0303]
装置100包括剂量室150。剂量室150容纳并储存已从y形接头120的内管推出的液体药物组合物。当推进剂罐140致动时，y形接头120和剂量室150加压并且推进剂气体将液体药物组合物从剂量室150中排出。如图5a和5b所示，剂量室150压合至y形接头120内。在与其压合至y形接头120内的位置相对的位置，将喷嘴190安装至剂量室150的末端。
[0304]
将喷嘴190安装至剂量室150的远端内(剂量室150压合至y形接头120内的位置相
对的末端)，从而围绕外径形成了液体和气体密封。在装置100致动期间，推进剂将液体药物组合物从剂量室150中排出，将其推出喷嘴190。
[0305]
喷嘴190形成了狭窄的羽角(例如，1至40度的角，包括端点和它们之间不连续的角；在一系列实施方式中，所述角为5度、10度、15度、20度、25度、30度、35度)多流沉积。喷嘴190和所产生的羽角促进液体药物组合物向用户鼻腔嗅区的递送。
[0306]
在该实施方式中，如图8所示，装置100可以包括任选的鼻锥200。鼻锥200的外部几何形状帮助在插入鼻中期间提供装置100的适当对准。完全相反的平面侧帮助针对任一鼻孔的隔膜放置，限深器提供了正确的插入深度。鼻锥200通过在设计中引入机械干扰为喷嘴190保留添加了富余度。如图3和图8所示，在鼻锥200中存在与喷嘴190对准的开口。鼻锥200不是加压流路的部分。
[0307]
壳体110表示装置100的主体。壳体110包括两个不同的“蛤壳”，其隐藏了装置100的组件并且保留所有组件以确保功能性。壳体110容纳了计量剂量泵130和泵配件180、致动器握柄(grip)210、y形接头120、推进剂罐140和剂量室150。鼻锥200与壳体110的外部几何形状接合，或者可以任选地整合到蛤壳设计中。相对于图14讨论了鼻锥200的其他实施方式。壳体110经设计以易于通过使用例如但不限于mattel针、卡扣、柱(post)或螺钉或它们的组合组装，或模制到该几何形状内。
[0308]
致动器握柄210提供了通过用户的致动移位。致动器握柄210由两个部分，致动器握柄a和致动器握柄b组成，并且围绕y形接头120且存在于壳体110内。图7显示将两个手指握持凹口215设计为致动器握柄210以允许用户采用手指(例如但不限于食指和中指)接合装置100。这些手指握持凹口215允许用户施加向下移动，从而导致装置100致动。
[0309]
计量剂量泵130将液体药物组合物从小瓶30向上吸至y形接头120。所述计量剂量泵130可以利用常规泵配件180来促进装置100内的功能性，并且允许小瓶30通过螺纹附接。计量剂量泵130可以在致动期间递送例如但不限于130μl、140μl、150μl、160μl、170μl、180μl、190μl、200μl或230μl的体积。可以使用可商购的计量剂量泵130。
[0310]
为使装置100一致地递送液体药物组合物，计量剂量泵130必须首先递送液体药物组合物，然后推进剂罐140致动以排出所述液体药物组合物。如图7所示，完成其的一种方式是通过推进剂罐140和y形接头120之间的锥形弹簧220以产生必要的推进剂罐140致动力，其导致计量剂量泵130和推进剂罐140之间的正确致动顺序。在一个实施方式中，使用锥形弹簧220，尽管这种力不限于通过锥形弹簧220产生，因为可以使用其他机构。在一系列实施方式中，锥形弹簧220具有接近零的预加载，其k值为约25.5lbf且最大负载为3.2l bf。弹簧或机构的选择将包括以下考虑：(a)提供适当的装置100所处阶段；(b)装置100中的物理空间；和/或(c)以及有关锥形弹簧220的硬度如何的用户反馈始终允许多种用户致动装置100。
[0311]
锥形弹簧220直列式安装在推进剂罐140和y形接头120之间。致动器握柄210物理保持推进剂罐140。用户通过例如施加来自致动器握柄210的向下作用和来自小瓶30的向上作用的直列式作用力来激活装置100。该作用力同时作用以激活计量剂量泵130和推进剂罐140。锥形弹簧220与内部推进剂罐计量阀弹簧平行作用，从而提高激活推进剂罐140所需的必需力。通过选择锥形弹簧220以使得致动推进剂罐140所需的必需力超过完全致动计量剂量泵130所需的最大必需力，装置100使得在推进剂气体开始从装置100中排出液体药物组
合物之前将剂量加载至剂量室150。
[0312]
在另一个实施方式中，代替锥形弹簧使用了拉伸弹簧。相关于图12a讨论了拉伸弹簧。
[0313]
在装置100致动期间，计量剂量泵130将液体药物组合物通过y形接头120从位于装置100底部的小瓶30向上通过内部剂量加载通道230并抽取至剂量室150内。内部剂量加载通道230在扩散器170之前为待加载的液体药物组合物提供畅通的途径，而无需物理穿过扩散器170的多孔材料。如图6所示，小箭头代表推进剂的流动，而大箭头代表液体药物组合物的流动。在用户给药前，可能需要灌注射流(priming shots)以完全填充计量剂量泵130和y形接头120的内部剂量加载通道230。任选的剂量封盖(未显示)可以覆盖装置100的鼻锥200并截留灌注射流，同时还为用户提供装置被灌注的视觉指示的措施。
[0314]
在装置100致动的第二阶段，一旦已填充了剂量室150，则推进剂罐140释放推进剂，其按照图6中小箭头所示的管路，通过y形接头120的顶部进入。推进剂流物理通过扩散器170的多孔材料，其促进了推进剂的蒸发。扩散器170和推进剂沿其移动的管路(通过图6中的箭头显示)将液体推进剂转化为气体推进剂，从而导致推进剂膨胀和推进。推进剂首先在位于装置100中的扩散器170的近端面(远端更接近喷嘴190，近端更远离喷嘴190)接触液体药物组合物。随着推进剂继续膨胀，它推动液体药物组合物在剂量室150中向前(朝向喷嘴190)，从而通过剂量室150末端处的喷嘴190离开。
[0315]
推进剂罐140为装置100提供了推进能量。推进剂阀门的柄部位于y形接头120的顶部接收器中。在使用期间，用户下压致动器握柄210，其将推进剂罐140体向下拉动，致动推进剂阀门。这释放了计量体积的液体推进剂。随着推进剂蒸发和膨胀，迫使液体药物组合物向剂量室150远端移动并通过喷嘴190离开。
[0316]
作为推进剂的非限制性实例，推进剂罐140使用hfa 134a作为系统的推进剂。可以设想其他推进剂。存在可商购的推进剂罐140。
[0317]
在某些实施方式中，单独提供装置、推进剂罐和含有液体药物组合物的小瓶，其任选地共包装在试剂盒中并在此后组装使用。在某些实施方式中，提供了在装置100内组装的推进剂罐140，并且单独提供了含有液体药物组合物的小瓶，任选地将装置(具有整合的罐)和小瓶共包装在试剂盒中。在一些实施方式中，向用户提供完全组装的装置、推进剂罐和含有液体药物组合物的小瓶。
[0318]
5.5.3.2.替代直列式鼻部递送装置
[0319]
在某些实施方式中，所述装置包括以下零件；零件编号如图9a和9b所示。
[0320]
[0321][0322]
缩写
[0323]
abs＝丙烯腈丁二烯苯乙烯；cmo＝合同生产机构；hdpe＝高密度聚乙烯；hfa＝氢氟烷烃-134a；lcp＝液晶聚合物；ldpe＝低密度聚乙烯；pe＝聚乙烯；pom＝聚缩醛共聚物；pp＝聚丙烯
[0324]
所述小瓶含有对于以单一未分割或多个分割剂量的待通过所述装置递送的至少一个总剂量的dhe或其盐足够的量的液体药物组合物。在具体的实施方式中，所述小瓶含有对于以单一未分割或多个分割剂量的待通过所述装置递送的至多一个总剂量的dhe或其盐足够的量的液体药物组合物。
[0325]
在多个实施方式中，所述推进剂罐含有对于所述装置任选的启动，然后以单一未分割或多个分割剂量待通过所述装置递送的至少一个总剂量的dhe或其盐的递送足够的量的加压推进剂。在具体的实施方式中，所述推进剂罐含有对于所述装置任选的启动，然后以单一未分割或多个分割剂量待通过所述装置递送的至多一个总剂量的dhe或其盐的递送足
够的量的加压推进剂。
[0326]
在一些实施方式中，通过每次致动，少量加压液体氢氟烷烃转化为气体氢氟烷烃。在某些实施方式中，加压液体氢氟烷烃的量足以允许预定次数的装置致动。在这些实施方式的一些中，所述量足以允许2、3、4、5、6、7或8次致动。在一些实施方式中，所述量足以允许10、11、12、13、14、15或甚至20次致动。在某些实施方式中，在2、3、4、5、6、7或8次致动后，大部分加压液体氢氟烷烃转化为气体氢氟烷烃。在某些实施方式中，在10、11、12、13、14、15或20次致动后，大部分加压液体氢氟烷烃转化为气体氢氟烷烃。
[0327]
图12a显示了直列式鼻部递送装置1200的替代实施方式的横截面。直列式鼻部递送装置1200可以是直列式鼻部递送装置100的实施方式。例如，装置1200可以使用与装置100相同或类似的组件，如关于图3-9所述的。另外，装置1200和装置100的组件可以可互换地或以其一些组合使用。在图12a的实施方式中，装置1200包括壳体12110、y形接头12120、计量剂量泵12130、推进剂罐12140、剂量室12150(图13a中所示)、止回阀12160、扩散器12170(图13a中所示)、泵配件12180、喷嘴(未显示)、鼻锥12200和致动器握柄12210。壳体12110包括上部部分1205和底部部分1210。装置1200另外包括拉伸弹簧1215和止回阀适配接头1220。
[0328]
与关于图3所述的致动器握柄210类似，致动器握柄12210提供了通过用户的致动移位。致动器握柄12210围绕y形接头12120并且存在于壳体12110内。图12a显示设计为致动器握柄12210的两个手指握持凹口12215，以允许用户采用手指(例如但不限于食指和中指)接合装置1200。手指握持凹口12215允许用户接合或握持装置以导致装置1200致动。
[0329]
更具体地，致动器握柄12210包括沿推进剂罐12140后方的一段壳体12110的一段长度延伸(如图12a所示)并且捕获推进剂罐12140末端的导向器件(feature)1225。在所示的实例中，所述末端是推进剂罐12140的底部，其与含有用于推进剂分散的阀门的末端相对。导向器件1225可以通过在所述末端上折叠或粘附至所述末端来捕获推进剂罐12140的末端。推进剂罐12140嵌套在导向器件1225内，以致导向器件1225牢固地支持推进剂罐12140。通过包围一部分推进剂罐12140，与当联接至狭窄表面，如装置1的实施方式中的推进剂阀门15相比，导向器件1225牢固地联接至推进剂罐12140的更大、更硬的表面区域。在这种构造中，当用户通过手指握持凹口12215施加向下运动以致动装置1200时，导向器件1225将向下的力传递至推进剂罐12140，借此致动推进剂罐12140。导向器件1225以稳定的方式致动推进剂罐12140并且不太可能丧失与推进剂罐12140的物理联接。
[0330]
在一个实施方式中，推进剂罐12140完全包围在壳体12110内。在一个具体实施方式中，推进剂罐12140被壳体1205的上部部分包围，其可以在制造期间由至少两个单独的零件形成。y形接头12120通过底部壳体部分1210固定就位，其中导向器件1225向上延伸以相对于y形接头12120建立推进剂罐12140的位置。这种结构确保推进剂罐12140在致动期间相对于它与之流体联接的y形接头12120移动。
[0331]
以与关于图7所述的锥形弹簧220类似的方式，拉伸弹簧1215产生了致动力，所述力确保了计量剂量泵12130和推进剂罐12140之间所期望的致动顺序。具体地，在装置致动期间，计量剂量泵12130首先将液体药物组合物递送至剂量室12150，随后推进剂罐12140致动以排出液体药物组合物。建立拉伸弹簧1215的力以提供适当的致动顺序并使得能够易于通过用户致动。
[0332]
拉伸弹簧1215联接至壳体上部部分1205和致动器握柄12210。如图12a所示，拉伸弹簧1215的第一末端联接至壳体上部部分1205上的凸柱(boss)1230，而拉伸弹簧1215的第二末端联接至致动器握柄12210上的凸柱1235。在图12a的实施方式中，在装置1200致动期间，壳体上部部分1205和致动器握柄12210彼此相对平移。拉伸弹簧1215联接至每个组件，从而当壳体上部部分1205和致动器握柄12210彼此平移离开时，拉伸弹簧1215产生阻力。如前所述，用户通过例如从致动器握柄12210施加向下作用的和从含有药物组合物的小瓶施加向上作用的直列式作用力来激活装置1200。这种所施加的力致动了小瓶的计量剂量泵12130和推进剂罐12140。随着对拉伸弹簧1215所施加的作用力的升高，在实现致动计量剂量泵12130的阈值(较低的)力之后，实现了致动推进剂罐12140的阈值(较高的)力，以致所施加的力首先超过计量剂量泵12130的阈值力。在这种构造中，装置1200的致动首先激活计量剂量泵12130，然后激活推进剂罐12140，从而在推进剂开始从装置1200排出液体药物组合物之前将剂量加载至剂量室12150。
[0333]
在一些实施方式中，作为锥形弹簧220的替代或除之以外，可以使用拉伸弹簧1215。相对于锥形弹簧的构造，拉伸弹簧的构造可以使所述装置的组装过程流水线化，因为锥形弹簧可以在推进剂罐140和y形接头120之间产生阻力，从而在组装期间推开组件，然而拉伸弹簧可以朝彼此方向拉动组件。另外，相对于锥形弹簧构造，拉伸弹簧构造可以延长装置的货架期和整体寿命。这可能部分是由于推进剂罐140的杆和装置100的y形接头120之间的压合所造成的，其可以天然随时间松驰并且可以通过推进剂罐140和y形接头120之间的锥形弹簧的阻力扩展，从而潜在地加剧了压合随时间的耐久性的降低。
[0334]
止回阀适配接头1220是将止回阀12160与y形接头12120联接的接头。止回阀12160可以是止回阀160的实施方式。在图12a-12b的实施方式中，止回阀适配接头1220是圆柱形组件，其具有插入y形接头12120的通道中并且与布置在y形接头12120的通道内的止回阀12160配合的第一末端，和与计量剂量泵130配合的第二末端。如图12b中的放大图中所示，止回阀12160的末端包含在y形接头12120的通道的末端锁定并且与止回阀接头1220的各个界面配合的凸缘。可以通过粘合剂、超声波焊接、过盈配合(例如，压合、摩擦配合或类似配合)或者其一些组合将止回阀12160和/或止回阀适配接头1220固定在每个末端。止回阀适配接头1220可以通过改善止回阀12160和y形接头12120之间的密封来增强止回阀12160的功能。如关于图3所讨论的，止回阀可以：(a)降低或消除如果泵杆按下并且推进剂罐致动，则可以通过计量剂量泵发生的剂量渗漏；(b)使得能够改善通过所述装置的剂量递送的一致性；和/或(c)使得液体药物组合物不会被推回至y形接头的内部剂量加载通道和计量剂量泵。
[0335]
图13a显示了根据其他实施方式，位于装置1200内的扩散器12170的横截面。扩散器12170可以是扩散器170的实施方式。在装置1200的这种实施方式中，扩散器12170是环形的。如图13a所示，扩散器12170位于y形接头12120的孔1310内部的支架1305上，并且将剂量室12150插入y形接头12120的孔1310中。扩散器12170位于y形接头12120的孔的支架和剂量室12150的底面之间，从而靠在两个表面上密封。可以将扩散器12170进一步沿其内径密封至y形接头12120。在这种构造中，扩散器12170产生了沿其内径、其顶面和其下外边缘(与支架1305接触)的过盈密封。这种构造可以允许扩散器12170膨胀，例如，当推进剂流过扩散器12170时由于温度变化或者由于装置组装所造成的膨胀。相对于沿其处于压合的顶面和底
面对扩散器12170的密封(其可以压缩内部的扩散路径(推进剂沿其移动和扩散的路径)，沿其内径对扩散器12170的密封可以改善扩散器12170的一致性和/或密封质量和/或性能。在这种构造中，扩散器12170的生产变化可能不太影响扩散器12170的性能。例如，扩散器12170的外径的容差可能不需要准确控制以防止扩散器12170弯曲，从而维持扩散器12170的平整性以确保沿其表面的正确压合。在一些情况下，过盈密封可以是或可以不是液体或气体密封的。
[0336]
图13b显示了根据其他实施方式，剂量室12150和y形接头12120的分解图。图13b显示了y形接头12120的孔1310和支架1305。剂量室12150可以包括围绕其底面外边缘的倒角1315，从而剂量室12150可以容易地插入孔1310。在替代实施方式中，剂量室12150和y形接头12120的构造可以转换，从而剂量室12150包括其中插入扩散器和y形接头12120的末端的孔。
[0337]
图14显示了根据其他实施方式的鼻锥12200。鼻锥12200可以是鼻锥200的实施方式。如前所述，鼻锥12200的外部几何形状帮助在向鼻中插入期间提供装置1200的正确对准。如图14所示，鼻锥12200包括与喷嘴(未显示)对准的开口1405。剂量室12150(在该图中未显示)可以布置在维持剂量室12150和喷嘴在鼻锥12200内的定位的两个凸柱1410a、1410b之间。在图14的实施方式中，鼻锥12200整合至蛤壳的设计中。在生产期间，鼻锥12200和蛤壳可以一起模制，从而降低装置1200的整体零件数，并且使得装置1200能够容易地组装。
[0338]
5.5.4.干粉组合物施用装置
[0339]
粉末组合物可以利用本领域任何常规装置鼻内施用。例如，组合物可以利用分配器施用，例如单次使用分配器或多次使用分配器。在某些实施方式中，使用装置鼻内施用粉末组合物，所述装置诸如例如us 2011/0045088或wo 2012/105236中所述的装置，将其各自通过援引以整体并入本文。在具体的实施方式中，用于施用粉末组合物的装置是fit-lizer
tm
(snbl,ltd)鼻内分配器装置。
[0340]
在一些实施方式中，用于鼻内施用粉末组合物的装置包括具有上游端和下游端的喷嘴，所述喷嘴被适配成允许将所述喷嘴的至少一部分定位到受试者的鼻孔中；包含单剂量的粉末状治疗制剂的贮器，所述贮器具有上游端和下游端，并且布置在所述喷嘴内；具有上游端和下游端的阀，其中所述阀被适配成占据所述装置中的第一位置和第二位置，并且其中所述阀被适配成在所述装置被启动时引起所述粉末状治疗制剂的扩散；以及可操作地连接到阀的上游端的空气源，其中所述装置是一次性装置。
[0341]
在某些实施方式中，干粉组合物是通过鼻内分配器装置递送。在一些实施方式中，所述装置包括空气源，该空气源被适配成由使用者接合以迫使空气从空气源通过阀组件进入储器并从喷嘴排出。在典型实施方式中，通过向泵施加压缩力来操作所述装置。在一些实施方式中，泵包括手动空气泵。
[0342]
粉末组合物可以利用本领域中的任何常规技术通过肺部施用来递送，例如，利用如us 8,119,639中描述的装置，将所述专利通过援引以整体并入本文。在一些实施方式中，施用方法是通过使用气溶胶、干粉吸入器、喷雾器、汽化器、加压计量剂量吸入器(pmdi)等的肺部吸入。在一些实施方式中，使用pmdi如呼吸激活的计量剂量吸入器(例如，tempo
tm
吸入器，来自map pharmaceuticals,mountain view,calif.)来施用dhe。
[0343]
在一些实施方式中，所述装置包括呼吸激活的加压计量剂量吸入器。在一些实施方式中，所述呼吸激活加压计量剂量吸入器包括羽流控制特征。在一些实施方式中，所述呼吸激活加压计量剂量吸入器包括涡流室。
[0344]
在一些实施方式中，呼吸致动的加压计量剂量吸入器包含dhe或其盐在氢氟烷烃推进剂中的悬浮液。在一些实施方式中，所述氢氟烷烃推进剂是hfa134a。
[0345]
在一些实施方式中，呼吸致动的加压计量剂量吸入器包含dhe或其盐在氢氟烷烃推进剂共混物中的悬浮液。
[0346]
5.6.试剂盒
[0347]
在另一方面，提供了通过经呼吸系统施用药物组合物来治疗受试者的偏头痛以实现偏头痛频率持续减少的试剂盒。受试者可能患有具有或不具有预兆的偏头痛。
[0348]
所述试剂盒包含小瓶和装置。在一些实施方式中，所述小瓶是密封的，并且可密封地含有至少一个有效剂量的包含双氢麦角胺(dhe)或其盐的液体药物组合物。所述小瓶可以被构造成与所述装置可附接。所述装置可以相应地被构造成接受所述小瓶。一旦用户将所述小瓶附接至所述装置，则所述装置可变成手动致动、推进剂驱动、计量剂量的鼻内施用装置，其能够在鼻内施用一个剂量的液体药物组合物之后提供(a)至少750pg/ml的平均峰值血浆dhe浓度(c
max
)，(b)小于45分钟的达到dhe的c
max
的时间(t
max
)平均值和(c)至少2000pg*hr/ml的dhe的平均血浆auc
0-inf
。
[0349]
在典型的实施方式中，当所述小瓶与所述装置附接时，所述装置成为如以上4.5节中所述的手动致动、推进剂驱动、计量剂量的鼻内施用装置。在一些实施方式中，当所述小瓶与所述装置附接时，所述装置成为如以上4.5节中具体描述的手动致动、推进剂驱动、计量剂量的鼻内施用装置。在一些实施方式中，所述含有推进剂的罐为加压罐，其密封在所述装置内并且用户不可及。
[0350]
在多个实施方式中，所述小瓶是密封的玻璃小瓶。在一些实施方式中，所述小瓶是3.5-ml琥珀色密封玻璃小瓶。
[0351]
在典型的实施方式中，可密封地包含在所述小瓶内的液体药物组合物是如以上5.3.2节中所述的液体药物组合物。在一些实施方式中，所述小瓶包含具有以下组成的液体药物组合物：处于琥珀色玻璃小瓶中的透明、无色至浅黄色溶液，其含有：
[0352][0353]
所述小瓶含有对于以单一未分割或多个分割剂量的待通过所述装置递送的至少一个总剂量的dhe或其盐足够的量的液体药物组合物。在具体的实施方式中，所述小瓶含有对于以单一未分割或多个分割剂量的待通过所述装置递送的至多一个总剂量的dhe或其盐足够的量的液体药物组合物。
[0354]
在典型的实施方式中，与所述小瓶在所述试剂盒中共包装的位于所述装置内的推进剂罐含有对于所述装置任选的启动，然后以单一未分割或多个分割剂量待通过所述装置递送的至少一个总剂量的dhe或其盐的递送而言足够的量的加压推进剂。在具体的实施方式中，所述推进剂罐含有对于所述装置任选的启动，然后以单一未分割或多个分割剂量待通过所述装置递送的至多一个总剂量的dhe或其盐的递送足够的量的加压推进剂。
[0355]
6.实验实施例
[0356]
通过参考以下实验实施例进一步描述了本发明。仅出于说明的目的提供了这些实施例，并且它们无意于进行限制。
[0357]
6.1.实施例1：剂量递送的可重复性
[0358]
表2提供了以上5.5.3节中所述的直列式装置的一种实现方式的实验数据。如表2中所使用的“剂量”是指单一装置致动中递送的体积。
[0359]
表2
[0360][0361]
6.2.实施例2：i期临床试验
[0362]
进行i期临床试验以比较在健康成年受试者中(i)使用精密鼻递送装置(impel neuropharma,seattle)药物-装置组合鼻内施用inp104的单一分割剂量；(ii)鼻内施用鼻喷雾剂(valeant pharmaceuticals)；和(iii)静脉注射d.h.e.(valeant pharmaceuticals)后双氢麦角胺(dhe)甲磺酸盐的生物利用度。
[0363]
6.2.1.研究设计
[0364]
该研究是三阶段、三因素(three-way)、随机、开放标签、单剂量、交叉、比较性生物利用度研究。在如下所示的6个序列的三治疗、三阶段平衡交叉研究中随机进行治疗分配，治疗之间具有7天的洗脱期：
[0365][0366]
a＝1.45mg inp104
[0367]
b＝1.0mg d.h.e.45,iv
[0368]
c＝2mg鼻喷雾剂。
[0369]
在每次治疗前，受试者均接受10mg iv甲氧氯普胺5-10分钟。
[0370]
38名受试者(男女人数大致相等)入组并随机分入研究。共有36名(94.7％)受试者接受了至少1个剂量的inp104(研究产品)，并被纳入安全性群体中。总体而言，29名受试者接受了全部3个计划剂量的dhe(migranal、inp104和dhe 45)；其中，27名受试者具有足够的用于计算3个剂量中每一个的所有pk参数的数据，并包括在主要pk群体中。
[0371]
使用i123 pod
tm
装置(impel neuropharma,seattle)自行施用inp104。分割dhe甲磺酸盐的剂量，在每个鼻孔中一次喷雾递送总计1.45mg dhe甲磺酸盐的目标剂量。
[0372]
i123 pod装置是手持、手动致动、推进剂驱动、计量剂量的施用装置，其旨在向鼻腔递送药物制剂，如图12-14所示。通过i123pod装置向鼻腔的药物递送由氢氟烷烃-134a(hfa)推进剂驱动。i123 pod装置作为鼻内递送装置发挥作用；i123 pod装置中的hfa推进剂并不旨在将药物递送至肺并且不接触dhe制剂直至递送时间。
[0373]
inp104药物组件dhe dp是填充有4mg/ml dhe甲磺酸盐的3.5-ml琥珀色玻璃小瓶。所述制剂与鼻喷雾剂装置中的制剂相同：处于琥珀色玻璃小瓶中的透明、无色至浅黄色溶液，其含有：
[0374]
[0375]
dhe dp小瓶附接至i123 pod装置。i123 pod装置可以具有175μl/致动泵至205μl/致动泵之间的标称输出(包括端点)。在一些实施方式中，所述i123 pod装置具有如下标称输出：约175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、或205μl/致动泵。
[0376]
用户对装置的单次手动致动导致计量泵操作以用dhe制剂填充剂量室，并且随后(但几乎同时)激活推进剂罐以通过喷嘴排出喷雾形式的制剂，导致向用户鼻腔的递送。所述装置经设计以在成功单次分割剂量药物递送(每个鼻孔1次喷雾)后丢弃。i123 pod装置的致动释放约63μl hfa-134a推进剂，这与来自计量剂量吸入器的hfa暴露类似。
[0377]
经1分钟，以1ml的体积静脉内施用d.h.e.(valeant pharmaceuticals(现为bausch),nda 005929)。
[0378]
以相等剂量向两个鼻孔自行施用鼻喷雾剂(2mg)(valeant pharmaceuticals(现为bausch),nda 20148)。根据产品标签，初始在每个鼻孔中施用1次喷雾(0.5mg)，然后在15分钟后在每个鼻孔中施用另外的喷雾(0.5mg)。
[0379]
6.2.2.药代动力学评价
[0380]
采样和处理
[0381]
根据临床试验场所的标准操作程序(sop)，在给药前15分钟内和给药后5、10、20、30、40和50分钟以及1、1.25、1.5、1.75、2、3、4、8、12、24、36和48小时获得用于pk分析的血液样品。对于鼻喷雾剂剂量，在第一剂量的鼻喷雾剂施用后起始pk采样记时钟。
[0382]
药代动力学分析
[0383]
对于每位个体列出了个体dhe和8'-oh-dhe血浆浓度数据，并且通过描述性统计学，通过标称采样时间点和施用方法进行了汇总(样本容量[n]、算术平均值、标准偏差[sd]、中值、最小值、最大值和几何平均值)。还针对每种施用方法对个体和平均dhe和8'-oh-dhe血浆浓度-时间曲线进行了作图。
[0384]
使用非房室法，根据个体血浆dhe和8'-oh-dhe浓度计算药代动力学参数。使用适当验证的pk软件(例如，phoenix winnonlin v6.3)。下表4中提供了测定的参数和它们的定义。
[0385][0386]
药代动力学分析的统计方法
[0387]
使用描述性统计学，通过施用方法汇总了pk参数(算术平均值、sd、变异系数[cv]、样本容量[n]、最大值、最小值、中值和几何平均值)。对于auc
0-t
、auc
0-inf
和c
max
，计算几何平均值。
[0388]
对于在浓度相对时间谱图中未显示出末端对数-线性阶段或者在该阶段期间未包含足够用于参数估计的数据的情况，酌情未报告k
el
、t
1/2
、auc
0-inf
、cl/f、vz/f的值。
[0389]
统计分析
[0390]
进行比较性生物利用度评价以表明(i)对于c
max
和auc(auc
0-t
，auc
0-inf
)，inp104后的dhe与migranal鼻喷雾剂后的dhe的几何平均比值的下90％置信区间不小于80％和(ii)对于
max
和auc(auc
0-t
，auc
0-inf
)，inp104后的dhe与d.h.e.45注射剂(iv)的几何平均比值的上90％置信区间不大于125％——即表明所述暴露分别为migranal鼻喷雾剂和d.h.e.45注射剂(iv)之间所观察到的等于或大于80％和等于或小于125％的范围。
[0391]
对于每种对比制剂(migranal鼻喷雾剂和d.h.e.45注射剂(iv))，独立进行了以下分析方法。对ln-转化的dhe和8'oh-dhe auc
0-t
、auc
0-inf
和c
max
进行了具有对于序列、序列内嵌套受试者、周期和治疗的影响的方差分析(anova)。每个anova包括最小二乘均数(lsm)、施用方法lsm之间的差异以及与所述差异相关的标准偏差的计算。
[0392]
在anova分析中仅包括了对于每种施用方法，完成全部3种治疗且具有足够的pk采样以产生关键pk参数(auc
0-t
、auc
0-inf
和c
max
)的受试者。
[0393]
使用来自对ln-转化的auc
0-t
、auc
0-inf
和c
max
的分析的治疗lsm之间的差异的求幂，计算几何平均值的比率。将这些比率表示为相对于参考(对比制剂)治疗的百分比，即inp104[测试]/对比制剂[参考]。与对于生物等效性的两种单侧检验一致，对于auc
0-t
、
auc
0-inf
和c
max
的几何平均值的比率获得了90％的置信区间。
[0394]
6.2.3结果：dhe和8'oh-dhe药代动力学
[0395]
在图10a和10b中绘制了血浆dhe浓度的时间过程图，并且在下表5a和5b中提供了初始汇总统计数据。
[0396]
安全性群体
[0397]
血浆双氢麦角胺pk参数来源于安全性群体中的所有受试者(即，接受至少1个剂量的任何dhe产品的所有受试者)。安全性群体的双氢麦角胺血浆pk参数总结见表5a。
[0398]
施用d.h.e.45后，平均c
max
是14190pg/ml，相比之下inp104和migranal分别是1301pg/ml和299.6pg/ml。d.h.e.45施用后最快达到峰值双氢麦角胺血浆浓度，中值t
max
是0.083小时(给药后5分钟，第一个取样时间点)，其后是inp104，为0.5小时，和migranal，为0.783小时。d.h.e.45(13.717小时)、inp104(11.109小时)和migranal(10.732小时)的中值t1/2相似。d.h.e.45、inp104和migranal的平均auc
0-last
分别是7091h*pg/ml、5930h*pg/ml和1834h*pg/ml。d.h.e.45、inp104和migranal的平均auc
0-2h
分别是3022h*pg/ml、1603h*pg/ml和387.5h*pg/ml。d.h.e.45、inp104和migranal的平均k
el
相似(分别是0.05184 1/h、0.06173 1/h和0.07411 1/h)。如预期，d.h.e.45的平均cl最低，为117.9l/h，而inp104的cl/f高约两倍，为267.0l/h，migranal的高约11倍，为1293l/h。类似地，d.h.e.45的平均vz(或vz/f)最低，为2432l，其后是inp104，为4314l，和migranal，为16860l。
[0399]
这些差异可能主要是由于鼻施用和iv施用之间的生物利用度的差异，生物利用度的降低导致cl/f和vz/f值的相对增加，而不是实际全身清除率和分布的真实差异。d.h.e.45施用后的平均c
max
比鼻ip的更大且更早发生，而inp104施用后的平均c
max
比migranal施用后观察到的高4倍。
[0400]
[0401][0402]
缩略语：ba＝生物利用度；cv＝变异系数；sd＝标准差。注：使用phoenix winnonlin v6.3测定药代动力学参数。
[0403]
1mg d.h.e.45(第2阶段)后受试者100-025的药代动力学参数由于在峰值浓度阶段取样不足而未得出(5分钟和10分钟样品与20分钟样品在相同的时钟时间收集)。
[0404]
对于1mg d.h.e.45，ba假定为1.00。照此，cl/f＝cl并且vz/f＝vz。
[0405]
pk群体
[0406]
血浆双氢麦角胺pk参数也来源于pk群体中的所有受试者(即，接受全部三种dhe产品-migranal、d.h.e.45和inp10，并且提供足够数量的血样、其数据足以使用非房室分析进
行参数估计的所有受试者)。pk群体的血浆双氢麦角胺pk参数汇总于表5b中。
[0407]
施用d.h.e.45后，平均c
max
是14620pg/ml，相比之下inp104和migranal分别是1281pg/ml和328.5pg/ml。d.h.e.45施用后最快达到峰值双氢麦角胺血浆浓度，中值t
max
是0.083小时，其后是inp104，为0.5小时，和migranal，为0.667小时。d.h.e.45(13.827小时)、inp104(11.842小时)和migranal(10.732小时)的中值t1/2相似。对于各测试产品和对照产品，血浆pk采样涵盖双氢麦角胺的超过3个终末消除半衰期。d.h.e.45、inp104和migranal的平均auc
0-last
分别是6967h*pg/ml、5807h*pg/ml和1999h*pg/ml。d.h.e.45、inp104和migranal的平均auc
0-2h
分别是3019h*pg/ml、1595h*pg/ml和428.7h*pg/ml。d.h.e.45、inp104和migranal的平均auc
0-inf
分别是7381h*pg/ml、6153h*pg/ml和2208h*pg/ml。平均而言，当比较每种产品的平均auc
0-last
到auc
0-inf
时，在取样期间捕获了≥90％的auc。对于inp104，3名受试者的auc百分比外推》10％，这3名受试者中的1名具有auc百分比外推》20％。对于d.h.e.45和migranal，auc百分比外推的》10％分别发生在0和15名受试者中。对于migranal，这15名受试者中的4名具有auc百分比外推》20％。d.h.e.45、inp104和migranal的平均k
el
相似(分别是0.05086l/h、0.06088l/h和0.07187l/h)。d.h.e.45的平均cl最低，为119.3l/h。inp104高约两倍，为279.5l/h，migranal高约10倍，为1208l/h。类似地，d.h.e.45的平均vz最低，为2505l，其后是inp104，为4546l，和migranal，为16370l。
[0408]
在pk群体中，每种治疗的pk参数总体上与来自安全性群体的那些相似；然而，由于pk群体中排除了一些受试者，inp104和d.h.e.45的auc
0-last
和auc
0-inf
在pk群体中略有降低，而migranal的这些参数和c
max
在pk群体中略有增加。
[0409][0410]
[0411][0412][0413]
缩略语：ba＝生物利用度；cv＝变异系数；pk＝药代动力学；sd＝标准差。注：使用phoenix winnonlin v6.3测定药代动力学参数。
[0414]
1mg d.h.e.45(第2阶段)后受试者100-025的药代动力学参数由于在峰值浓度阶段取样不足而未得出(5分钟和10分钟样品与20分钟样品在相同的时钟时间收集)。
[0415]
对于1mg d.h.e.45，ba假定为1.00。照此，cl/f＝cl并且vz/f＝vz。
[0416]
与鼻喷雾剂相比，inp104提供了接近3倍更高的平均全身药物暴露，其auc
0-inf
为5,407pg*hr/ml，相比之下的auc
0-inf
为1,784pg*hr/ml。inp104还提供了接近4倍更高的平均最大血浆浓度，其c
max
为1,093pg/ml，相比之下的c
max
为248.3pg/ml。inp104达到最大dhe血浆浓度的速度更快，其平均t
max
为34分钟，相比之下为55分钟。采用施用较低剂量的dhe甲磺酸盐的相同制剂(inp104的1.45mg相对于的2.0mg)，实现了更高的全身药物暴露和更高的最大血浆浓度，并且在分割子剂量施用之间，不需要如对于所要求的15分钟等待。
[0417]
另外，与相比，采用inp104的dhe的全身递送更为一致，其在受试者之间对于auc
0-inf
和c
max
参数两者所观察到的差异较小(参见上表5a和表5b中的变异系数)。
[0418]
尽管1mg dhe甲磺酸盐的静脉推注施用提供了比通过inp104鼻内施用的1.45mg dhe甲磺酸盐高超过10倍的c
max
，但是已知通过静脉内施用所实现的高c
max
与不良事件(“ae”)，具体地为恶心有关，并且iv dhe甲磺酸盐(d.h.e.45)最通常地与止吐剂一起施用。在施用后20-30分钟内，通过inp104鼻内施用所实现的dhe血浆浓度与通过静脉内施用所实现的浓度基本上是难以区分的。因此，尽管与inp104鼻内递送相比具有高超过10倍的cmax，但1mg dhe甲磺酸盐的静脉推注施用提供了高不到2倍的全身药物递送，如auc
0-inf
所测量的。
[0419]
已知dhe的8'oh-dhe代谢产物是活性的，并且有助于dhe对偏头痛的持久作用。图11a和11b中绘制了血浆8'-oh-dhe浓度的时间过程图。下表6中提供了8'oh-dhe的血浆浓度的初始汇总统计数据。
[0420][0421]
[0422][0423][0424]
缩略语：ba＝生物利用度；cv＝变异系数；sd＝标准差。注：使用phoenix winnonlin v6.3测定药代动力学参数。
[0425]
1mg d.h.e.45(第2阶段)后受试者100-025的药代动力学参数由于在峰值浓度阶段取样不足而未得出(5分钟和10分钟样品与20分钟样品在相同的时钟时间收集)。
[0426]
对于1mg d.h.e.45，ba假定为1.00。照此，cl/f＝cl并且vz/f＝vz。
[0427]
这些数据表明通过inp104的1.45mg dhe的鼻内施用提供了与1.0mg dhe的静脉推注施用相当的dhe活性代谢产物的全身暴露。另外，在鼻内递送之后，仅在8位受试者中检测到了代谢产物，相比之下，inp104鼻内施用后在24位受试者中检测到了代谢产物。
[0428]
6.3.实施例3：iii期临床试验
[0429]
进行iii期临床试验以在频繁偏头痛患者中通过递送装置(inp104)持续24周或52周长期间歇施用鼻内双氢麦角胺甲磺酸盐(dhe)以测试安全性和治疗功效(nct03557333，“stop-301”)。
[0430]
6.3.1研究设计
[0431]
本研究为介入性、开放标签、单组分配、安全性、耐受性和探索性功效研究。
[0432]
该研究包括4周的筛选期、针对所有受试者的24周治疗期、针对达到第24周的部分受试者的28周扩展(总计52周)和2周的治疗后随访期，如图15所示。主要目的是获得经由呼吸系统间歇使用inp104的安全性和耐受性。
[0433]
计划纳入大约300至340名患者，目的是让至少150名患有平均2次或更多偏头痛和/或头痛的患者每28天接受一次inp104治疗，持续24周。继续至52周终点的合适患者在24周重新签署知情同意书，大约80名患者继续至52周治疗期，以获得至少60名患者完成52周治疗。研究事件的表格显示如下表7所示：
[0434]
[0435][0436]
缩略语：ecg＝心电图；fsh＝促卵泡激素；fu＝随访；midas＝偏头痛失能评估；upsit＝宾夕法尼亚大学气味鉴别试验(university of pennsylvania smell identification test)
[0437]
该研究是一项针对频繁偏头痛(目前每月至少遭受2次偏头痛)但未根据国际头痛疾病分类版本3β(ichd3b)标准诊断为慢性头痛的门诊研究。在筛选期间，要求受试者完成偏头痛日记，记录至少2次接受受试者常规紧急治疗的偏头痛发作。如果他们在第2次访视时符合条件，则入组并提供inp104的供应(每周最多3个剂量)，并指示他们在经历可识别的偏头痛时使用in104。对于他们的常规偏头痛，指示他们在24小时内使用不超过2个剂量，在7天内使用不超过3个剂量，并且每4周使用不超过12个剂量。
[0438]
在28天的筛选期，用最佳常规护理(bsc)治疗受试者用以偏头痛缓解，如图16所示。典型的bsc包括但不限于用曲普坦类、对乙酰氨基酚、nsaid、阿片类、联用镇痛药和巴比妥酸盐)治疗。
[0439]
研究评估包括临床测量值、实验室结果和安全性报告的评价。评价治疗安全性的具体评估包括鼻内镜检查、宾夕法尼亚大学气味鉴别试验、以及不良事件的频率和类型。临床评价包括收集病史、伴随药物的使用、身高和体重、体格检查、12导联心电图和生命体征。实验室评价包括血液学、血清化学、尿分析、血清学和育龄妇女妊娠试验。
[0440]
6.3.2.关键纳入标准
[0441]
筛选时受试者必须是18-65岁的成年男性和女性。受试者必须有偏头痛(根据国际头痛疾病分类版本3β标准)诊断记录，具有或不具有预兆，在过去6个月内每月至少有2次发作。受试者在28天的筛选期期间必须具有至少2次偏头痛发作(用受试者的常规治疗进行治疗)。不符合标准的受试者无法重新筛选。要求参与者具有良好的总体健康，没有显著的病史(偏头痛除外)，并且在筛选或基线就诊时的体格检查中没有临床上显著的异常。
[0442]
6.3.3.关键排除标准
[0443]
受试者不得有三叉神经自主性头痛(包括丛集性头痛，偏头痛综合征和短期单侧神经痛样头痛发作伴结膜充血及撕裂)、无头痛性偏头痛预兆，偏瘫性偏头痛或具有脑干预兆的偏头痛(以前称为基底性偏头痛)、慢性偏头痛、药物过度使用性头痛或根据国际头痛疾病分类版本3β标准的其他慢性头痛综合征。
[0444]
受试者不得具有人免疫缺陷病毒、乙型肝炎表面抗原或丙型肝炎抗体检测呈阳性。
[0445]
受试者不得有缺血性心脏病或符合冠状动脉血管痉挛的临床症状或发现，包括prinzmetal变异型心绞痛。受试者还不得有冠状动脉疾病或糖尿病史或吸烟史、已知的外周动脉疾病、雷诺氏现象、败血症或血管手术(在研究开始前3个月内)或严重受损的肝或肾功能的重大风险因素。有高血压病史的受试者如果高血压稳定且在当前治疗中控制良好》6个月，且不存在冠状动脉疾病的其他风险因素，则可以入选。
[0446]
受试者不得有显著的鼻充血、鼻孔中的物理堵塞、显著偏离的鼻中隔、中隔穿孔、或内窥镜检查评分为1或更高的任何预先存在的鼻粘膜异常(评分1允许粘膜水肿除外)。
[0447]
受试者先前不得有对麦角生物碱或药物产品中的任何成分的超敏反应。
[0448]
受试者先前不得有先前对静脉内dhe治疗偏头痛无反应。
[0449]
受试者在筛选前2个月内或筛选期中每月使用曲普坦或基于麦角的药物不得超过12天。
[0450]
6.3.4.研究药物施用
[0451]
使用i123 pod
tm
装置(impel neuropharma,seattle)自行施用inp104。分割dhe甲磺酸盐的剂量，在每个鼻孔中一次喷雾递送总计1.45mg dhe甲磺酸盐的目标剂量。指示受试者在24小时内使用不超过2个剂量的inp104，在7天内使用不超过3个剂量，并且每4周使用不超过12个剂量。
[0452]
inp104药物组件dhe dp是填充有4mg/ml dhe甲磺酸盐的3.5-ml琥珀色玻璃小瓶。所述制剂与鼻喷雾剂装置中的制剂相同：处于琥珀色玻璃小瓶中的透明、无色至浅黄色溶液，其含有：
[0453][0454]
dhe dp小瓶附接至i123 pod装置。i123 pod装置具有175μl/致动泵至205μl/致动泵之间的标称输出(包括端点)。
[0455]
用户对装置的单次手动致动导致计量泵操作以用dhe制剂填充剂量室，并且随后(但几乎同时)激活推进剂罐以通过喷嘴排出喷雾形式的制剂，导致向用户鼻腔的递送。所述装置经设计以在成功单次分割剂量药物递送(每个鼻孔1次喷雾)后丢弃。i123 pod装置的致动释放约63μl hfa-134a推进剂，这与来自计量剂量吸入器的hfa暴露类似。
[0456]
6.3.5.结局测量值
[0457]
评价受试者的主要终点，包括评价：(i)发生严重和非严重治疗期出现的不良事件的受试者人数；(ii)通过鼻内窥镜检查检测的鼻粘膜变化；和(iii)嗅觉功能变化。次要终点包括评价inp104施用后2小时头痛消失自基线的变化；inp104施用后2小时最令人烦恼的症状自基线的变化；inp104施用后头痛的频率和严重程度(跨其他时间点)自基线的变化；inp104施用后其他时间点最令人烦恼的症状自基线的变化，inp104施用后恶心、畏声和畏光的频率和严重程度以及变化；ediary显示的偏头痛的频率和严重程度的变化(通过头痛、恶心、畏声和畏光测量)；inp104施用后48小时内疼痛复发的发生率；偏头痛失能评估和头痛影响测试问卷中显示的自基线的变化；偏头痛伴随药物使用的变化；以及通过生命体征从基线的变化评估另外的安全性和耐受性；体格检查自基线的变化；12导联心电图(ecg)自基线的变化；实验室评价，例如血液学、临床化学和尿分析自基线的变化。探索性终点包括偏头痛的医疗保健利用从基线的变化。
[0458]
6.3.6.统计分析
[0459]
统计分析本质上是描述性的。所有接受任何数量研究药物的受试者(安全性群体)均纳入分析。
[0460]
根据不良事件报告、鼻内窥镜检查、实验室检查结果、生命体征评估和心电图参数分析安全性和耐受性。使用描述性统计(算术平均值、标准差、中值、最小值和最大值)总结连续安全性数据。使用频率计数和百分比总结了分类安全性数据。探索性功效分析集中于总结以下随时间推移的情况：在偏头痛日记中捕获的偏头痛症状的频率和严重程度；偏头痛失能评估和头痛影响测试问卷评分；以及偏头痛伴随药物的使用。
[0461]
6.3.7.结果
[0462]
头痛总结
[0463]
24周全安全性数据集中包括的354名患者经历了用inp104治疗的4605次头痛，其中4515次被认为是偏头痛发作(表8)。在24周主要安全性数据集中，185名患者经历了用inp104治疗的3582次头痛，其中3530次被认为是偏头痛发作。
[0464]
在每个基线后4周间隔中，》80％和≥85％的报告的头痛分别是24周全安全性数据集和主要安全性数据集中的偏头痛发作。偏头痛发作的以每4周间隔进行的inp104治疗主要发生在偏头痛发作开始后《2小时(》70％偏头痛)。在24周全安全性数据集和主要安全性数据集中，与用标准护理紧急药物治疗的总头痛的基线测量值相比，在每个基线后4周间隔期间所报告的总头痛数和所经历的偏头痛发作数显著降低，在前12周尤其如此。
[0465]
在52周全安全性数据集中，73名患者经历了用inp104治疗的2642次头痛，其中2617次被认为是偏头痛发作。在52周主要安全性数据集中，55名患者经历了用inp104治疗的2205次头痛，其中2189次被认为是偏头痛发作。
[0466]
[0467]
[0468][0469]
ip＝研究产品(inp104)
[0470]
注：通过对患者第0天入组研究前28天内记录的数据取平均值来定义每名患者的基线。如果在第0天患者入组研究前未收集参数测量值，则基线设为缺失。
[0471]
a.百分比基于4周间隔期间头痛的总数。
[0472]
b.4周间隔期间电子日记中数据无任何丢失的患者人数。
[0473]
inp104施用后2小时时偏头痛发作疼痛消失
[0474]
图17a(“stop-301fss初步数据”)绘制了inp104的最后一次剂量最佳常规护理和第一剂量后2小时时疼痛消失的临床试验患者的百分比，并与文献中报道的拉米地坦、瑞美吉泮、乌布吉泮和map0004-dhe的结果进行比较。受试者接受了最佳常规护理治疗，包括曲普坦类、对乙酰氨基酚、nsaid、巴比妥酸盐、阿片类、联用镇痛药等，如图16所示。结果显示，用inp104治疗提供了无与伦比的益处，38％的受试者在2小时时具有疼痛消失，这比每个患者的最后一次剂量最佳常规护理更好，并且比来自文献中报道的其他治疗——即，通过经口吸入施用dhe(map0004-dhe)，或施用拉米地坦、瑞美吉泮、乌布吉泮——的先前报道更好。与拉米地坦和和乌布吉泮相比，inp104的疼痛消失益处和更好的治疗结果长期持续。图17b。
[0475]
在24周治疗期间，在inp104施用后2小时疼痛消失的偏头痛发作的平均百分比在每个基线后4周间隔高于在最佳常规护理紧急药物治疗后的等同基线测量值(基线平均值：在24周全安全性数据集和主要安全性数据集中分别为30.59％和26.19％；图22)。2小时时疼痛消失测量值的平均值自基线标准护理增加，增加范围是在24周全安全性数据集中从2.60％至10.25％，以及在24周主要安全性数据集中从4.96％至11.55％。
[0476]
52周治疗期(全安全性数据集和主要安全性数据集)的结果与24周治疗期(全安全性数据集和主要安全性数据集；图23)的结果一致。
[0477]
最令人烦恼的症状(mbs)
[0478]
还测量了最令人烦恼的症状自基线的变化。图18(“stop-301初步数据”)绘制了第一剂量inp104施用后或最后一次剂量的最佳常规护理后2小时时最令人烦恼的症状消失的患者的百分比并与文献中报道的拉米地坦、瑞美吉泮和乌布吉泮的结果进行比较。inp104的第一剂量显示出无与伦比的益处，53％的受试者在2小时时具有最令人烦恼的症状的缓
解，而较低百分比的受试者在接受最后一次剂量的最佳常规护理时具有缓解。将这些数据与文献中报道的拉米地坦和乌布吉泮的数据进行比较。
[0479]
用inp104的第一剂量治疗后疼痛缓解的患者百分比(受试者％)在图19a中从鼻内施用dhe后15分钟至120分钟随时间作图。在分析中，具有从中度或重度疼痛到轻度或无疼痛、或从轻度疼痛到无疼痛的改善的受试者被计数为具有疼痛缓解的受试者。具有疼痛缓解的受试者在接受inp104第一剂量后随时间从15分钟时的16.8％逐渐增加到2小时时的68.2％。图19b将文献中关于拉米地坦、瑞美吉泮、乌布吉泮、map0004和的报告制成表格。
[0480]
在整个120分钟期间，inp104的这些治疗效果优于其他偏头痛治疗方法的结果报告，如图19a和19b所示。例如，16.8％的受试者在用inp104治疗后15分钟时疼痛缓解，而9％的受试者和8％的受试者在分别用map0004和瑞美吉泮治疗后15分钟时疼痛缓解。在用inp104治疗后120分钟时，68.2％的受试者具有疼痛缓解，而在用拉米地坦(200mg)、瑞美吉泮(75％)、乌布吉泮(100mg)、map0004或migranal治疗后120分钟，47％-61％的受试者具有疼痛缓解。图19b。inp104的疼痛缓解效果一致且可重现。在用inp104治疗的所有偏头痛中约30％的经治疗的患者在2小时实现轻度至无疼痛，并且在用inp104治疗的75％偏头痛中约60％的患者在2小时实现轻度至无疼痛。
[0481]
在24周治疗期间，在inp104施用后2小时mbs消失的偏头痛发作的平均百分比在每个基线后4周间隔高于在最佳常规护理紧急药物治疗后的等同基线测量值(基线平均值：在24周全安全性数据集和主要安全性数据集中分别为47.85％和43.91％；图24)。对于在基线和随后时间点具有数据的患者，其平均值从基线测量值(即，患者的标准治疗)增加，在24周全安全性数据集中增加范围是从3.07％至9.71％以及在24周主要安全性数据集中是从4.42％至11.10％，24周全安全性数据集中在1-4周间隔时从基线的单一最小平均值降低(-0.63％)除外。
[0482]
52周治疗期(全安全性数据集和主要安全性数据集)的结果与24周治疗期(全安全性数据集和主要安全性数据集；图25)的结果一致。
[0483]
疼痛复发发生率
[0484]
inp104治疗后24小时的疼痛复发：
[0485]
测量了inp104施用后24小时和48小时时具有疼痛复发的偏头痛发作的百分比，其中疼痛复发定义为偏头痛在inp104施用后2小时疼痛消失，然后在inp104施用前或施用后24和/或48小时疼痛出现；或在24-或48-小时时间点之前出现新的头痛发作。
[0486]
在基线和每个基线后时间点纳入的患者是在每个具体的4周间隔时非inp104(基线)或inp104(基线后)施用后2小时具有至少1次疼痛消失的偏头痛的患者。
[0487]
在24周治疗期间，在ip施用后24小时疼痛复发的偏头痛发作的平均百分比在每个基线后4周间隔低于在最佳常规护理紧急药物治疗后的等同基线测量值(图26)。
[0488]
52周治疗期(全安全性数据集和主要安全性数据集)的结果与24周治疗期的结果一致。
[0489]
inp104治疗后48小时的疼痛复发：
[0490]
在24周全安全性数据集和主要安全性数据集中，与最佳常规护理紧急药物治疗后
的等同基线测量值相比，用inp104治疗后48小时具有疼痛复发的偏头痛的平均百分比在每个基线后4周间隔较低(表9)。
[0491][0492]
ci＝置信区间；ip＝研究产品；sd＝标准差。
[0493]
注：48小时时的偏头痛复发定义为偏头痛在偏头痛药物施用后2小时时疼痛消失，然后在药物施用后24或48小时时疼痛未消失或在ip施用后48小时之前出现新的头痛发作。
[0494]
a.对于每名患者，基线百分比是患者在第0天入组研究之前28天内所有未ip治疗的偏头痛的平均值。每个基线后4周间隔的百分比是该间隔期间所有ip治疗的偏头痛的平均值。
[0495]
b.对于相对于基线的变化总结，仅包括基线和基线后数值均未缺失的患者。
[0496]
c.n是在给药后2小时达到疼痛消失并且在特定的4周间隔具有数据的患者的数目。
[0497]
d.wald 95％ci。
[0498]
偏头痛发作频率
[0499]
此外，如图20所示，以重复剂量时间表施用inp104表现出预防作用，随时间的推移显著降低偏头痛频率。偏头痛频率的降低在整个6个月(或24周)治疗期间是持续的。完成24周治疗期的147名患者显示偏头痛频率降低约44％，如图20所示。这些患者在筛选期间每月平均具有约4.5次偏头痛发作，但在用inp104治疗后每月仅具有约2.5次偏头痛发作。完成24周治疗期但在24周治疗期内具有少于12次偏头痛并因此在治疗期内具有少于12次inp104治疗的45名患者的亚组显示偏头痛频率降低约76％。该亚组的患者在筛选期间每月平均具有约3.7次偏头痛发作，但在用inp104治疗约9-12周后每月仅具有约1次偏头痛发作。
[0500]
midas得分变化
[0501]
表10中提供了与得分范围相关的midas分类等级(i、ii、iii、iva和ivb)。得分越高表示头痛相关的失能越严重。
[0502][0503]
基线时，基于每个严重度等级的患者百分比，24周全安全性数据集和主要安全性数据集中354例患者中的102例(28.8％)和185例患者中的54例(29.2％)分别为iii级(中度失能)；98例患者(27.7％)和55例患者(29.7％)分别为iva级(表14.2.2.1a)。每次访视时，每个24周安全性数据集中的平均midas总得分自基线下降(表11)，其中24周全安性数据集中从基线的平均变化范围为从-5.5下降至-7.4，24周主要安全性数据集中为从-5.3下降至-7.3。每个24周安全性数据集中的3次基线后访视中每一次的平均得分是或接近iii级。在24周全安全性数据集(范围：31.0％至34.4％)和24周主要安全性数据集(范围：33.5％至37.2％)中，患者在每次基线后访视时最常被归类为iii级。
[0504]
52周治疗期(全安全性数据集和主要安全性数据集)的结果与24周治疗期(全安全性数据集和主要安全性数据集)的结果一致。
[0505][0506][0507]
ci＝置信区间；max＝最大值；midas＝偏头痛失能评估；min＝最小值；sd＝标准差。
[0508]
注：midas总得分分类为以下等级：i(0-5)极小或无失能；ii(6-10)轻度失能；iii(11-20)中度失能；iva(21-40)重度失能
–
亚组a；ivb(41-270)重度失能
–
亚组b。
[0509]
基线定义为患者在第0天入组研究之日之前的最后一次未缺失评估。治疗结束访视是24周治疗期内的最后一次未缺失评估。对于分类总结，百分比基于每次访视时的n值。
[0510]
a.对于相对于基线的变化总结，仅包括基线和基线后数值均未缺失的患者。
[0511]
b.wald 95％ci。
[0512]
c.基线后仅包括接受所评价的访视时/访视前首次使用研究产品的患者的数据。
[0513]
hit-6得分变化
[0514]
表12中提供了与得分范围相关的生活影响分类(极小或无、一些、较大和严重)。得分越高表示头痛相关的失能越严重。
[0515][0516]
对于24周全安全性数据集和主要安全性数据集，基线平均hit-6总得分分别为63.8和64.2(表13)，大多数(》80％)患者的基线得分表明了严重的生活影响(分别为354名患者中的296名[83.6％]和185名患者中的158名[85.4％])。在第12周、第24周和治疗结束访视时，平均hit-6总得分显示在每次访视时与基线相比降低较小(《1)，并且大多数患者(》70％)的头痛相关失能仍然严重。
[0517]
52周治疗期(全安全性数据集和主要安全性数据集)的结果与24周治疗期(全安全性数据集和主要安全性数据集)的结果一致。
[0518][0519]
ci＝置信区间；hit-6＝头痛影响测试-6；max＝最大值；min＝最小值；sd＝标准差。
[0520]
注：hit-6得分分类为以下等级：极小或无(≤49)；一些(50
–
55)；较大(56
–
59)；和严重(≥60)。
[0521]
基线定义为患者在第0天入组研究之日之前的最后一次未缺失评估。治疗结束访视是24周治疗期内的最后一次未缺失评估。对于分类总结，百分比基于每次访视时的n值。
[0522]
a.对于相对于基线的变化总结，仅包括基线和基线后数值均未缺失的患者。
[0523]
b.wald 95％ci。
[0524]
c.基线后仅包括接受所评价的访视时/访视前首次使用研究产品的患者的数据。
[0525]
功效结论
[0526]
在24周全安全性数据集中，354名患者经历了用inp 104治疗的总计4605例头痛，其中4515例为偏头痛发作，而在24周主要安全性数据集中，185名患者经历了用inp104治疗的总计3582例头痛，其中3530例为偏头痛发作。
[0527]
在52周全安全性数据集中，73名患者经历了用inp 104治疗的2642例头痛，其中
2617例被认为是偏头痛发作，而在52周主要安全性数据集中，55名患者经历了用inp104治疗的2205例头痛，其中2189例被认为是偏头痛发作。
[0528]
与用最佳常规护理紧急药物治疗治疗的全部头痛的基线测量值相比，在24周治疗期中在每个基线后4周间隔期间经历的偏头痛发作的次数减少，其中在inp104治疗的前12周显著减少。
[0529]
在24周治疗期中施用inp104后2小时疼痛消失的偏头痛发作的平均百分比在每个基线后4周间隔比在标准护理紧急药物治疗后的等同基线测量值更高，随时间推移观察到通常一致的基线后效应。
[0530]
在24周治疗期中施用inp104后2小时疼痛消失的偏头痛发作的平均百分比在每个基线后4周间隔比在最佳常规护理紧急药物治疗后的等同基线测量值更高，随时间推移观察到通常一致的基线后效应。
[0531]
每个24周安全性数据集中的平均midas总得分在每次访视时从基线降低，其中每次基线后访视时的平均得分是或接近iii级(中度失能)。
[0532]
总体而言，52周治疗期(全安全性数据集和主要安全性数据集)的功效结果与24周治疗期(全安全性数据集和主要安全性数据集)的结果一致。
[0533]
其他评价
[0534]
inp104可用性/有效性的患者印象：
[0535]
24周全安全性数据集和主要安全性数据集中的大多数患者(》90％)完成了问卷调查。在24周全安全性数据集和主要安全性数据集中，大多数患者强烈同意(分别为50.0％和53.8％)或同意(分别为33.6％和35.3％)inp104易于使用。如图21所示，inp104满足了患者解决其偏头痛的需求。用inp104治疗的高百分比患者是中立、同意或强烈同意inp 104易于使用，防止偏头痛复发，比以前的药物起效更快，持久地治疗偏头痛，允许他或她更快地恢复正常，并且易于携带与使用。
[0536]
对于将inp104与患者先前使用的处方药物进行比较的问题，患者对每个问题的反应在中立、同意和强烈同意分类中混合，范围在20％到30％之间，用于比较产品是否起效更快、更长时间地避免偏头痛复发、允许更快地恢复正常活动，或更持久地缓解每次偏头痛。24周全安全性数据集和主要安全性数据集中包括的患者强烈同意(分别为27.4％和33.5％)或同意(分别为31.4％和34.7％)如果inp104为市售产品，他们会要求医生开具inp104处方。与其他鼻用偏头痛药物相比，与inp104装置相关的不适和与inp104相关的不良味道在任何单一同意类别(即强烈同意或同意)中《20％，可能是因为》35％的患者先前未使用过鼻用偏头痛药物。
[0537]
医疗保健利用：
[0538]
在筛选时，在电子病例报告表(ecrf)中收集了前12个月内与偏头痛发作相关的基线医疗保健利用，并在基线之后基于ediary条目确定。基线数据收集是按照患者的回忆进行的，而不是患者记录的审查。基线后结果基于在头痛或偏头痛发作情况下的利用。例如，患者在ediary中记录了因头痛或偏头痛发作而计划外到诊所/医生办公室的任何访视；然而，此类访视并未在研究地点记录为ecrf中的计划外研究访视。基线和基线后医疗保健利用和相关暴露调整事件率(eaer值)总结在表14中，其中百分比基于每个相关时间点的事件总数。注意，仅在基线收集用于急性偏头痛/预防性偏头痛的新的或改变的处方和用于偏头
痛的新的或改变的预防性程序。
[0539]
24周全安全性数据集共报告了162起基线医疗保健利用事件，其中用于预防性偏头痛的新的或改变的处方(41起事件[25.3％])和急诊室访视(35起事件[21.6％]；表14)的基线发生率最高(》总事件的20％)。基线后，报告了33起事件，唯一报告的事件是急诊室访视(5起事件[15.2％])和计划外诊所/医生办公室访视(28起事件[84.8％])；然而，严重状态的偏头痛teae需要急诊室访视和住院治疗，但根据ediary条项，仅记录为急诊室访视。基线之后急诊室访视的eaer低于基线时的(2.6vs 9.9)，但计划外诊所/医生办公室访视的eaer高于基线时的(14.6vs 8.8)。24周主要安全性分析集报告了类似结果。
[0540][0541]
eaer＝暴露调整事件率(exposure-adjusted event rate)
[0542]
注：eaer是每100人年暴露的特定事件的预期数量。将其定义为100倍事件数量除以每个已识别分析数据集中包括的患者的总暴露时间(以年计)。对每个特定事件发生多次的患者进行多次计数。通过将每个已识别分析数据集中包括的所有患者的暴露时间(以天计)总和除以365.25，计算总暴露时间(以年计)。
[0543]
除非另有说明，百分比基于相关时间点的事件总数。
[0544]
a.基线定义为筛选日期之前12个月的医疗保健利用数据。每名患者的基线暴露时间为12个月。
[0545]
b.基线后定义为从患者第0天入组研究到研究结束收集的医疗保健利用数据。患
者的基线后暴露时间是患者在研究中的时间。
[0546]
安全性
[0547]
inp104被证明是安全的并且被受试者良好耐受。未报告inp104相关安全性和不良事件。鼻内窥镜检查或嗅觉功能评估未发现问题。inp104的安全性和耐受性总结于下表15中：
[0548][0549]
7.通过引用并入
[0550]
本文引用的每一篇专利、专利申请和出版物的公开内容以其全部内容通过引用并入本文。
[0551]
8.等同物
[0552]
尽管已参考特定实施方案公开了本发明，但很显然，本领域其他技术人员可设计本发明的其他实施方案和变型而不脱离本发明的真实精神和范围。附随的权利要求旨在理解为包括所有这样的实施方案和等同物变型。

技术特征：
1.一种降低患有具有或不具有预兆的频繁偏头痛的受试者中的偏头痛发作频率的方法，所述方法包括：以重复剂量时间表经所述受试者的呼吸道施用包含双氢麦角胺(dhe)或其盐的药物组合物，其中所述时间表是长期间歇时间表，其中在所述受试者经历偏头痛时进行每次重复施用。2.权利要求1所述的方法，其中施用步骤通过鼻内施用进行。3.权利要求2所述的方法，其中采用手动致动、推进剂驱动、计量剂量的施用装置进行所述鼻内施用。4.权利要求1所述的方法，其中施用步骤通过肺部施用进行。5.权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述重复剂量时间表包括施用至少第一剂量和第二剂量的所述药物组合物。6.权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述药物组合物是液体药物组合物。7.权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述剂量中的每一个作为两个分割子剂量施用。8.权利要求7所述的方法，其中所述分割子剂量施用于不同的鼻孔。9.权利要求7或权利要求8所述的方法，其中所述分割子剂量在不超过1分钟内施用。10.权利要求9所述的方法，其中所述分割子剂量在不超过45秒内施用。11.权利要求10所述的方法，其中所述分割剂量在不超过30秒内施用。12.权利要求3-11中任一项所述的方法，其中在首次手动致动之前，所述药物组合物和推进剂在所述装置内不接触。13.权利要求12所述的方法，其中所述药物组合物包含在小瓶中，并且所述推进剂包含在罐中，其中所述罐是加压罐。14.权利要求13所述的方法，其中在连续手动致动之间，所述小瓶中的所述药物组合物和所述罐中的推进剂在所述装置内不接触。15.权利要求14所述的方法，其中每次手动致动使计量体积的所述药物组合物和单独计量体积的推进剂在所述装置的剂量室内接触。16.权利要求15所述的方法，其中推进剂与所述药物组合物在所述装置的剂量室内的接触随着将所述制剂通过所述装置的喷嘴排出而产生所述药物组合物的喷雾。17.权利要求16所述的方法，其中所述喷嘴具有多个腔，并且通过多个喷嘴腔同时喷出所述喷雾。18.权利要求3-17中任一项所述的方法，其中所述推进剂是氢氟烷烃推进剂。19.权利要求18所述的方法，其中所述推进剂是氢氟烷烃-134a。20.权利要求13-19中任一项所述的方法，其中在首次致动之前，所述小瓶未整合至所述装置，且被构造成可以与之附接。21.权利要求20所述的方法，其中所述小瓶被构造成与所述装置可螺纹附接。22.权利要求1-21中任一项所述的方法，其中所述药物组合物的每个所述剂量包含不超过2.0mg的dhe或其盐。23.权利要求22所述的方法，其中所述药物组合物的每个所述剂量包含少于2.0mg的
dhe或其盐。24.权利要求23所述的方法，其中所述药物组合物的每个所述剂量包含1.2-1.8mg dhe或其盐。25.权利要求24所述的方法，其中所述药物组合物的每个所述剂量包含1.4-1.6mg dhe或其盐。26.权利要求25所述的方法，其中所述药物组合物的每个所述剂量包含约1.45mg dhe或其盐。27.权利要求7-26中任一项所述的方法，其中所述液体组合物以两个分割子剂量在两次喷雾中施用，其中所述两个分割子剂量中的每一个为140-250μl。28.权利要求27所述的方法，其中所述两个分割剂量中的每一个为175-225μl。29.权利要求28所述的方法，其中所述两个分割剂量中的每一个为约200μl。30.权利要求7-29中任一项所述的方法，其中所述液体组合物包含dhe的盐。31.权利要求30所述的方法，其中所述液体组合物包含dhe甲磺酸盐。32.权利要求31所述的方法，其中所述液体组合物包含浓度为2.5-7.5mg/ml的dhe甲磺酸盐。33.权利要求32所述的方法，其中所述液体组合物包含浓度为3.5-6.5mg/ml的dhe甲磺酸盐。34.权利要求33所述的方法，其中所述液体组合物包含浓度为约4.0mg/ml的dhe甲磺酸盐。35.权利要求6-34中任一项所述的方法，其中所述液体组合物还包含咖啡因。36.权利要求35所述的方法，其中所述液体组合物包含浓度为10mg/ml的咖啡因。37.权利要求7-36中任一项所述的方法，其中所述液体组合物还包含右旋糖。38.权利要求37所述的方法，其中所述液体组合物包含浓度为50mg/ml的右旋糖。39.权利要求6-38中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含4.0mg/ml的dhe甲磺酸盐、10.0mg/ml的咖啡因和50mg/ml的右旋糖。40.权利要求2-39中任一项所述的方法，其中所述受试者在紧接施用第一剂量之前的4周期段内具有至少三次偏头痛发作。41.权利要求40所述的方法，其中所述受试者在紧接施用第一剂量之前的4周期段内具有至少四次偏头痛发作。42.权利要求5-41中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用第二剂量后紧接的4周期段期间具有少于3次偏头痛。43.权利要求5-42中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用第二剂量后紧接的4周期段期间具有少于2次偏头痛。44.权利要求43所述的方法，其中所述受试者在施用第二剂量后紧接的4周期段期间没有偏头痛。45.权利要求5-44中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述第二剂量后紧接的8周期段期间具有少于6次偏头痛。46.权利要求45所述的方法，其中所述受试者在施用所述第二剂量后紧接的8周期段期间具有少于4次偏头痛。
47.权利要求46所述的方法，其中所述受试者在施用所述第二剂量后紧接的8周期段期间具有少于2次偏头痛。48.权利要求5-47中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述第二剂量后紧接的12周期段期间具有少于12次偏头痛。49.权利要求48所述的方法，其中所述受试者在施用所述第二剂量后紧接的12周期段期间具有少于6次偏头痛。50.权利要求49所述的方法，其中所述受试者在重复施用后紧接的12周期段期间具有少于3次偏头痛。51.权利要求5-50中任一项所述的方法，其中所述受试者在重复施用后紧接的24周期段期间具有少于18次偏头痛。52.权利要求51所述的方法，其中所述受试者在施用所述第二剂量后紧接的24周期段期间具有少于12次偏头痛。53.权利要求52所述的方法，其中所述受试者在施用所述第二剂量后紧接的24周期段期间具有少于4次偏头痛。54.权利要求5-53中任一项所述的方法，其中与在紧接施用所述第一剂量之前的4周期段期间偏头痛的频率相比，在施用所述第二剂量后紧接的4周期段期间偏头痛的频率降低至少50％。55.权利要求54所述的方法，其中与在紧接施用所述第一剂量之前的4周期段期间偏头痛的频率相比，在施用所述第二剂量后紧接的4周期段期间偏头痛的频率降低至少60％。56.权利要求55所述的方法，其中与在紧接施用所述第一剂量之前的4周期段期间偏头痛的频率相比，在施用所述第二剂量后紧接的4周期段期间偏头痛的频率降低至少75％。57.权利要求5-56中任一项所述的方法，其中施用所述药物组合物的重复施用的所述第一剂量减轻选自疼痛、恶心、畏声和畏光的一种或多种症状。58.权利要求57所述的方法，其中所述一种或多种症状的减轻发生在施用后2小时。59.权利要求1-58中任一项所述的方法，其中所述受试者患有对曲普坦药物无反应的偏头痛。60.权利要求1-59中任一项所述的方法，其中每次重复施用均通过自行施用进行。61.权利要求1-60中任一项所述的方法，其中所述重复剂量时间表持续至少一个月。62.权利要求61所述的方法，其中所述重复剂量时间表持续至少两个月。63.权利要求62所述的方法，其中所述重复剂量时间表持续至少三个月。64.权利要求63所述的方法，其中所述重复剂量时间表持续至少四个月。65.权利要求64所述的方法，其中所述重复剂量时间表持续至少五个月。66.权利要求65所述的方法，其中所述重复剂量时间表持续至少六个月。67.权利要求1-60中任一项所述的方法，其中所述重复剂量时间表持续5-8周。68.权利要求67所述的方法，其中所述重复剂量时间表持续9-12周。69.权利要求68所述的方法，其中所述重复剂量时间表持续13-16周。70.权利要求69所述的方法，其中所述重复剂量时间表持续17-20周。71.权利要求70所述的方法，其中所述重复剂量时间表持续21-24周。72.权利要求1-60中任一项所述的方法，其中所述重复剂量时间表持续至少5周。
73.权利要求72所述的方法，其中所述重复剂量时间表持续至少9周。74.权利要求73所述的方法，其中所述重复剂量时间表持续至少13周。75.权利要求74所述的方法，其中所述重复剂量时间表持续至少17周。76.权利要求75所述的方法，其中所述重复剂量时间表持续至少21周。

技术总结
提供了用于降低患有具有或不具有预兆的频繁偏头痛的受试者中的偏头痛发作频率的方法。所述方法包括以重复剂量时间表向受试者鼻内施用包含双氢麦角胺(DHE)或其盐的药物组合物，其中每次鼻内施用通过手动致动、推进剂驱动的计量剂量施用装置递送，并且其中所述时间表是长期间歇时间表，其中在受试者经历偏头痛时进行每次重复施用。时进行每次重复施用。时进行每次重复施用。


技术研发人员：J
受保护的技术使用者：英倍尔制药公司
技术研发日：2021.01.13
技术公布日：2022/11/1