背景技术：
1、癌细胞采用多种机制来逃逸免疫监督，所述机制包括t细胞活化的抑制。
2、哺乳动物免疫系统依赖于检查点分子来区分正常细胞与外来细胞。需要使特定免疫细胞上表现的检查点分子活化或不活化来开始免疫反应。抑制检查点蛋白导致免疫系统的活化提高。
3、已探索检查点抑制作为癌症免疫疗法的方法。诸如程序性死亡1(pd-1)、程序性死亡配位体-1(pd-l1)及细胞毒性t淋巴细胞相关抗原4(ctla-4)的检查点分子的上调自然地意谓限制肿瘤特异性免疫反应的量级。因此，阻断此等检查点分子导致更稳固及持久的t细胞活化。然而，检查点抑制亦可使免疫系统能够攻击体内的一些正常细胞，此可导致有害副作用。此外，仅有限数目个癌症类型，诸如黑色素瘤、肺癌、膀胱癌及头颈肿瘤表现对检查点抑制的固有敏感度。在确实有应答的肿瘤类型内，患者通常的总体反应率仅为20％-25％。
4、因此，需要针对癌症的改良治疗。特定言之，需要提升效力而不增强在患者中的毒性。
技术实现思路
1、本发明涵盖以下理解：将靶向于使癌细胞损伤的疗法与抑制检查点蛋白相组合可提供具有改良效力的较低毒性疗法。放射性衰变可对构成细胞的生物分子造成直接物理损伤(诸如单股或双股dna断裂)或间接损伤(诸如旁观者效应(by-stander effect)或交叉火力效应(crossfire effect))。将放射性核素递送至癌细胞的药物，亦即放射性药物，提供一种产生具有抗癌治疗作用的dna损伤的机制。本发明提供放射性药物，特定言之提供基于小分子的放射性药物与检查点抑制剂的组合来治疗或改善癌症，所述基于小分子的放射性药物靶向神经调压素受体1(ntsr1)阳性肿瘤且使用锕-225、镥-177或其他适合的治疗性放射性核素以靶向癌细胞。
2、更特定言之，本技术提供治疗或改善癌症的方法，该方法包含：
3、(i)向哺乳动物施用放射性药物，其中哺乳动物已接受或正接受一种或多种检查点抑制剂；
4、(ii)向哺乳动物施用一种或多种检查点抑制剂，其中哺乳动物已接受或正接受放射性药物；或
5、(iii)向哺乳动物施用一种或多种检查点抑制剂，同时向该哺乳动物施用放射性药物，
6、其中该放射性药物在每次出现时包含与式i化合物螯合的放射性核素：
7、
8、其中
9、r1是选自由氢、甲基及环丙基甲基组成的群组；
10、aa-cooh为选自由2-氨基-2-金刚烷甲酸、环己基氨酸甘氨酸及9-氨基-双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸组成的群组的氨基酸；
11、r2是选自由c1-6烷基、c3-8环烷基、c3-8环烷基甲基、卤素、硝基及三氟甲基组成的群组；
12、r3及r4各自独立地选自由氢及c1-4烷基组成的群组；
13、l1为c2-5亚烷基；
14、l2为c2-20亚烷基、c2-20杂亚烷基、(c＝o)o、(c＝o)nr或其组合，r为氢或c1-4烷基；及
15、w为选自由以下组成的群组的螯合剂：dota、dotaga、nota、dtpa、teta、edta、nodaga、nodasa、trita、cdta、bat、dfo及hynic，
16、其中放射性核素是选自由以下组成的群组：64cu、67cu、68ga、90y、149tb、153sm、177lu、211at、212bi、212pb、213bi、223ra、225ac及227th。
17、在一些实施例中，该方法包含向哺乳动物施用一种或多种检查点抑制剂，其中哺乳动物已接受或正接受放射性药物。
18、在一些实施例中，该方法包含向哺乳动物施用放射性药物，其中哺乳动物已接受或正接受一种或多种检查点抑制剂。
19、在一些实施例中，该方法包含向哺乳动物施用一种或多种检查点抑制剂，同时向该哺乳动物施用放射性药物。
20、在一些实施例中，螯合剂是选自由dota、dota-ga、nota、noda-ga及noda-sa组成的群组。
21、在一些实施例中，螯合剂是选自由dtpa、edta、cdta、dfo、bat及hynic组成的群组。
22、在一些实施例中，该放射性药物为包含与式i化合物螯合的225ac的225ac放射性药物。例示性225ac放射性药物包含与以下结构(化合物a)螯合的225ac：
23、
24、在一些实施例中，所述一种或多种检查点抑制剂包括pd-1或pd-l1抑制剂或ctla-4抑制剂。
25、在一些实施例中，所述pd-1或pd-l1抑制剂或ctla-4抑制剂为抗体。
26、在一些实施例中，所述一种或多种检查点抑制剂包括pd-1或包括pd-l1抑制剂及ctla-4抑制剂两者。
27、在一些实施例中，pd-1或pd-l1抑制剂是选自由以下组成的群组：卡瑞利珠单抗(camrelizumab)、西米普利单抗(cemiplumab)、多斯塔利珠单抗(dostarlimab)、纳武单抗(nivolumab)、帕博利珠单抗(pembrolizumab)、信迪利单抗(sintilimab)、替雷利珠单抗(tislelizumab)、特瑞普利单抗(toripalimab)、rmp1-14、阿替利珠单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)，及德瓦鲁单抗(durvalumab)。
28、在一些实施例中，ctla-4抑制剂是选自由以下组成的群组：bms-986218、bms-986249、伊匹木单抗(ipilimumab)、曲美木单抗(tremelimumab)(旧称替西木单抗(ticilimumab)、cp-675,206)、mk-1308、regn-4659，及4f10-11。
29、在一些实施例中，哺乳动物为人类。
30、在一些实施例中，以低于1mbq/kg该哺乳动物体重的剂量施用该225ac放射性药物。
31、在一些实施例中，以低于250kbq/kg该哺乳动物体重的剂量施用该225ac放射性药物。
32、在一些实施例中，以低于100kbq/kg该哺乳动物体重的剂量施用该225ac放射性药物。
33、在一些实施例中，以低于15mbq的单位剂量向该哺乳动物施用该225ac放射性药物。
34、在一些实施例中，以低于10mbq的单位剂量向该哺乳动物施用该225ac放射性药物。
35、在一些实施例中，以低于5mbq的单位剂量向该哺乳动物施用该225ac放射性药物。
36、在一些实施例中，以约1mg/kg至约10mg/kg该哺乳动物体重的剂量施用该检查点抑制剂。
37、在一些实施例中，以约5mg/kg该哺乳动物体重的剂量施用该检查点抑制剂。
38、在一些实施例中，癌症是选自由以下组成的群组：结肠直肠癌、胰脏导管腺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、脑膜瘤、尤文氏肉瘤(ewing's sarcoma)、胸膜间皮瘤、头颈癌、胃肠道间质瘤、子宫平滑肌瘤、肉瘤、肾上腺皮质癌、神经内分泌癌、多发性骨髓瘤、急性骨髓性白血病及皮肤t细胞淋巴瘤。
39、在一些实施例中，该癌症为结肠直肠癌或胰脏导管腺癌。
40、在一些实施例中，该施用使得肿瘤体积减小、肿瘤体积稳定或肿瘤体积增大的速率减小。
41、在一些实施例中，该施用导致复发或转移的发生率降低。
42、在一些实施例中，该方法包含向哺乳动物施用一种或多种检查点抑制剂，其中哺乳动物已接受或正接受225ac放射性药物，该225ac放射性药物包含与以下结构螯合的225ac：
43、
44、其中一种或多种检查点抑制剂包含pd-1抑制剂及ctla-4抑制剂两者，且其中以100至600kbq/kg该哺乳动物体重的剂量施用该225ac放射性药物。
45、本文亦提供一种式i化合物的用途，其用于制造用以治疗或改善有需要的受试者中的癌症的方法的药物，该方法包括：
46、(i)向哺乳动物施用放射性药物，其中该哺乳动物已接受或正接受一种或多种检查点抑制剂；
47、(ii)向哺乳动物施用一种或多种检查点抑制剂，其中该哺乳动物已接受或正接受放射性药物；或
48、(iii)向哺乳动物施用一种或多种检查点抑制剂，同时向该哺乳动物施用放射性药物，
49、其中式i化合物由以下表示：
50、
51、其中
52、r1是选自由氢、甲基及环丙基甲基组成的群组；
53、aa-cooh为选自由2-氨基-2-金刚烷甲酸、环己基甘氨酸及9-氨基-双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸组成的群组的氨基酸；
54、r2是选自由c1-6烷基、c3-8环烷基、c3-8环烷基甲基、卤素、硝基及三氟甲基组成的群组；
55、r3及r4各自独立地选自由氢及c1-4烷基组成的群组；
56、l1为c2-5亚烷基；
57、l2为c2-20亚烷基、c2-20杂亚烷基、(c＝o)o、(c＝o)nr或其组合，r为氢或c1-4烷基；及
58、w为选自由以下组成的群组的螯合剂：dota、dotaga、nota、dtpa、teta、edta、nodaga、nodasa、trita、cdta、bat、dfo及hynic，
59、其中放射性核素是选自由以下组成的群组：64cu、67cu、68ga、90y、149tb、153sm、177lu、211at、212bi、212pb、213bi、223ra、225ac及227th；以及
60、其中该放射性药物在每次出现时包含与式i化合物螯合的放射性核素。
61、在另一方面中，本文提供一种式i化合物，其用于治疗或改善有需要的受试者中的癌症，该用途包括：
62、(i)向哺乳动物施用放射性药物，其中哺乳动物已接受或正接受一种或多种检查点抑制剂；
63、(ii)向哺乳动物施用一种或多种检查点抑制剂，其中哺乳动物已接受或正接受放射性药物；或
64、(iii)向哺乳动物施用一种或多种检查点抑制剂，同时向该哺乳动物施用放射性药物，
65、其中式i化合物是由以下表示：
66、
67、其中
68、r1是选自由氢、甲基及环丙基甲基组成的群组；
69、aa-cooh为选自由2-氨基-2-金刚烷甲酸、环己基氨酸甘氨酸及9-氨基-双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸组成的群组的氨基酸；
70、r2是选自由c1-6烷基、c3-8环烷基、c3-8环烷基甲基、卤素、硝基及三氟甲基组成的群组；
71、r3及r4各自独立地选自由氢及c1-4烷基组成的群组；
72、l1为c2-5亚烷基；
73、l2为c2-20亚烷基、c2-20杂亚烷基、(c＝o)o、(c＝o)nr或其组合，r为氢或c1-4烷基；及
74、w为选自由以下组成的群组的螯合剂：dota、dotaga、nota、dtpa、teta、edta、nodaga、nodasa、trita、cdta、bat、dfo及hynic；以及
75、其中该放射性药物在每次出现时包含与式i化合物螯合的放射性核素，其中该放射性核素是选自由以下组成的群组：64cu、67cu、68ga、90y、149tb、153sm、177lu、211at、212bi、212pb、213bi、223ra、225ac及227th。
1.一种用于治疗或改善癌症的方法，该方法包含：
2.如权利要求1的方法，该方法包含向哺乳动物施用一种或多种检查点抑制剂，其中该哺乳动物已接受或正接受放射性药物。
3.如权利要求1或2的方法，其中该放射性药物为包含与以下结构螯合的225ac的225ac放射性药物：
4.如权利要求1至3中任一项的方法，其中该一种或多种检查点抑制剂包括pd-1或pd-l1抑制剂或ctla-4抑制剂。
5.如权利要求4的方法，其中该pd-1或pd-l1抑制剂或ctla-4抑制剂为抗体。
6.如权利要求1至3中任一项的方法，其中该一种或多种检查点抑制剂包括pd-1或pd-l1抑制剂及ctla-4抑制剂两者。
7.如权利要求4至6中任一项的方法，其中pd-1或pd-l1抑制剂是选自由以下组成的群组：卡瑞利珠单抗、西米普利单抗、多斯塔利珠单抗、纳武单抗、帕博利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、rmp1-14、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗，及德瓦鲁单抗。
8.如权利要求4至6中任一项的方法，其中该ctla-4抑制剂是选自由以下组成的群组：bms-986218、bms-986249、伊匹木单抗、曲美木单抗(旧称替西木单抗、cp-675,206)、mk-1308、regn-4659，及4f10-11。
9.如前述权利要求中任一项的方法，其中该哺乳动物为人类。
10.如权利要求3至9中任一项的方法，其中以低于1mbq/kg该哺乳动物体重的剂量施用该225ac放射性药物。
11.如权利要求3至9中任一项的方法，其中以低于250kbq/kg该哺乳动物体重的剂量施用该225ac放射性药物。
12.如权利要求3至9中任一项的方法，其中以低于100kbq/kg该哺乳动物体重的剂量施用该225ac放射性药物。
13.如权利要求3至9中任一项的方法，其中以低于15mbq的单位剂量向该哺乳动物施用该225ac放射性药物。
14.如权利要求3至9中任一项的方法，其中以低于10mbq的单位剂量向该哺乳动物施用该225ac放射性药物。
15.如权利要求3至9中任一项的方法，其中以低于5mbq的单位剂量向该哺乳动物施用该225ac放射性药物。
16.如前述权利要求中任一项的方法，其中该癌症选自由以下组成的群组：结肠直肠癌、胰脏导管腺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、脑膜瘤、尤文氏肉瘤、胸膜间皮瘤、头颈癌、胃肠道间质瘤、子宫平滑肌瘤、肉瘤、肾上腺皮质癌、神经内分泌癌、多发性骨髓瘤、急性骨髓性白血病及皮肤t细胞淋巴瘤。
17.如权利要求16的方法，其中该癌症为结肠直肠癌或胰脏导管腺癌。
18.如前述权利要求中任一项的方法，其中该施用导致肿瘤体积减小、肿瘤体积稳定或减慢肿瘤体积增大的速率。
19.如权利要求18的方法，其中该施用使得复发或转移的发生率降低。
20.如权利要求1的方法，该方法包括向哺乳动物施用一种或多种检查点抑制剂，其中该哺乳动物已接受或正接受225ac放射性药物，该225ac放射性药物包含与以下结构螯合的225ac：
