本发明属于医药领域，具体涉及一种含促肝细胞生长素的制剂及其制备方法。
背景技术：
1、促肝细胞生长素是从新鲜乳猪或牛肝脏中提取纯化制备而成的小分子多肽类活性物质。其能明显刺激新生肝细胞的dna合成，促进损伤的肝细胞线粒体、粗面内质网恢复，促进肝细胞再生，加速肝脏组织的修复，恢复肝功能；能改善肝脏枯否细胞的吞噬功能，防止来自肠道的毒素对肝细胞的进一步损害，抑制肿瘤坏死因子(tnf)活性和na+，k+-atp酶活性抑制因子活性，从而促进肝坏死后的修复，同时具有降低转氨酶、血清胆红素和缩短凝血酶原时间的作用；对四氯化碳诱导的肝细胞损伤有较好的保护作用；对d-氨基半乳糖诱致的肝衰竭有明显的提高存活力的作用。可用于各种重型病毒性肝炎(急性、亚急性、慢性重症肝炎的早期或中期)的辅助治疗。
2、注射用促肝细胞生长素冻干制剂为促肝细胞生长素加适宜冻干保护剂的无菌冻干品，为白色或类白色的冻干块状或粉状物。其现有生产流程为：药液配制—灌装半加塞—冷冻干燥、压塞—轧盖—目检—包装；具体为：称取处方量甘露醇、右旋糖酐溶解于总配制量50％的注射用水中，量取处方量的促肝细胞生长素溶液加入配料罐中，再用注射用水补足体积，搅匀。用ph调节剂调节ph值6.0-7.0，(ph调节剂为：5％naoh溶液或5％的hcl溶液)。再加入1‰(g/ml)活性炭，静置30分钟后，过滤脱炭。用除菌滤器过滤后备用。取上述精滤液，按每瓶2ml分装于10ml管制瓶中，管制瓶置冷冻干燥机制品室板层，预冻2小时至-40℃保温4小时，开启捕水器制冷开关，于保温结束后，开启真空泵，当真空泵读数降至20帕以下时，逐渐升高板层温度至-5℃，保温14小时，升温至0℃继续保温5小时，当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至30℃并保温5小时以上，当制品温度与板层温度再次接近时结束冻干，真空落盖、压塞、包装。
3、现有制备方法存在以下缺点：促肝细胞生长素在经过灌装到冷冻干燥结束前，其一直处于非干燥状态，产品质量不稳定；在过滤脱炭的同时，促肝细胞生长素也有部分被吸附，从而使含量降低；采用5％hcl溶液或5％naoh溶液为ph调节剂，药液ph值与产品冻干后再复溶的ph值差别较大，且在强酸强碱hcl或naoh溶液中，多肽生化药物稳定性受影响，易引起含量降低；在冷冻干燥过程中冻干时间超过30小时，冻干时间较长，促肝细胞生长素处于非干燥状态时间较长，产品质量不稳定；同时冻干时间较长，能耗较大，生产成本较高。
技术实现思路
1、为克服现有技术存在的上述问题，本发明提供一种含促肝细胞生长素的制剂及其制备方法。
2、本发明的第一方面，提供一种含促肝细胞生长素的制剂，包括下述成分：促肝细胞生长素和l-精氨酸。
3、根据本发明所述制剂的一些实施方式，所述制剂包括下述重量份的成分：促肝细胞生长素200-800份，例如200份、250份、300份、360份、410份、430份、480份、530份、620份、710份、780份、800份；l-精氨酸0.005-0.02份，例如0.005份、0.008份、0.01份、0.015份、0.018份、0.02份。
4、根据本发明所述制剂的一些实施方式，所述促肝细胞生长素为健康的乳猪或未哺乳新生牛新鲜肝脏中提取的具有生物活性的多肽水溶液。
5、根据本发明所述制剂的一些实施方式，所述制剂还包括赋形剂和水。
6、根据本发明所述制剂的一些实施方式，所述制剂中赋形剂的重量份为100-300份，例如100份、120份、150份、180份、200份、220份、250份、280份、300份。
7、根据本发明所述制剂的一些实施方式，所述制剂中水的重量份为10000-30000份，例如10000份、11000份、12000份、13000份、15000份、18000份、20000份、25000份、30000份。
8、根据本发明所述制剂的一些实施方式，所述赋形剂为甘露醇。
9、根据本发明所述制剂的一些实施方式，所述水为注射用水。
10、本发明的第二方面，提供一种制备本发明第一方面所述制剂的方法，包括以下步骤：
11、(1)将含有赋形剂、活性炭和水的混合液进行加热，待加热完毕过滤脱炭，得到第一溶液；
12、(2)将第一溶液、l-精氨酸和含促肝细胞生长素的水溶液混合，得到混合液，调节混合液ph，过滤得到半成品、冷冻干燥半成品，得到含促肝细胞生长素的制剂。
13、根据本发明所述制备方法的一些实施方式，步骤(1)中，所述活性炭的用量与所述赋形剂的重量比为1：(8-12)，例如1:8、1:9、1:10、1:12。
14、根据本发明所述制备方法的一些实施方式，步骤(1)中，所述赋形剂和水的的重量比为1：(100-300)，例如1:100、1:110、1:120、1:135、1:150、1:160、1:210、1:220、1:260、1:280、1:300。
15、根据本发明所述制备方法的一些实施方式，步骤(1)中，所述加热为将混合液加热至沸腾，并保持沸腾10-20min，例如10min、12min、15min、18min、20min。
16、根据本发明所述制备方法的一些实施方式，步骤(2)中，所述含促肝细胞生长素的水溶液的水温≤25℃，例如24℃、20℃、18℃、16℃、10℃，优选10-20℃。
17、根据本发明所述制备方法的一些实施方式，所述含促肝细胞生长素水溶液的水温为2-10℃。
18、根据本发明所述制备方法的一些实施方式，步骤(2)中，所述含促肝细胞生长素的水溶液中所述促肝细胞生长素和水的重量比为(2-3):100，例如2:100、2.5:100、3:100。
19、根据本发明所述制备方法的一些实施方式，步骤(2)中，得到混合液后，向混合液中加水补足体积至总量。
20、根据本发明所述制备方法的一些实施方式，所述调节混合液ph为调节其ph值为6.0-7.0。
21、根据本发明所述制备方法的一些实施方式，采用磷酸和/或磷酸钠调节混合液ph。
22、根据本发明所述制备方法的一些实施方式，采用质量浓度为3％-10％的磷酸水溶液调节混合液ph，例如3％、5％、8％、10％。
23、根据本发明所述制备方法的一些实施方式，采用质量浓度为3％-10％的磷酸钠水溶液调节混合液ph，例如3％、5％、8％、10％。
24、根据本发明所述制备方法的一些实施方式，步骤(2)中，所述过滤为采用除菌过滤器进行过滤。
25、根据本发明所述制备方法的一些实施方式，所述除菌过滤器的孔径为0.2-0.3μm，例如0.2μm、0.25μm、0.28μm、0.3μm。
26、根据本发明所述制备方法的一些实施方式，所述冷冻干燥包括在温度≤-35℃的条件下预冷冻，待预冷冻结束在温度为5至-5℃的条件下进行一次干燥，待一次干燥结束再在温度为12℃-30℃的条件下进行二次干燥。
27、提高预冷冻速度、快速将中间产品冻结至共晶点以下、缩短冻干时间，使促肝细胞生长素尽快脱离非干燥状态，可以使促肝细胞生长素的稳定性得到保证。
28、根据本发明所述制备方法的一些实施方式，所述预冷冻的时间为2-5h，例如2h、3h、4h、5h。
29、根据本发明所述制备方法的一些实施方式，所述一次干燥的真空度≤10pa，例如10pa、8pa、6pa、5pa。
30、根据本发明所述制备方法的一些实施方式，所述一次干燥的时间为5-8h，例如5h、6h、7h、8h。
31、根据本发明所述制备方法的一些实施方式，所述二次干燥包括两个阶段，第一阶段的干燥温度为10-15℃，例如10℃、12℃、13℃、15℃。
32、根据本发明所述制备方法的一些实施方式，所述第一阶段的真空度为10-15pa，例如10pa、12pa、14pa、15pa。
33、根据本发明所述制备方法的一些实施方式，所述第一阶段的干燥时间为1-2h，例如1h、1.5h、2h。
34、根据本发明所述制备方法的一些实施方式，所述二次干燥的第二阶段干燥温度为25-35℃，例如25℃、28℃、30℃、32℃、35℃。
35、根据本发明所述制备方法的一些实施方式，所述第二阶段的真空度为10-15pa，例如10pa、12pa、14pa、15pa。
36、根据本发明所述制备方法的一些实施方式，所述第二阶段的干燥时间为3-5h，例如3h、3.5h、4h、4.5h。
37、根据本发明所述制备方法的一些实施方式，相邻两个干燥工艺之间的升温时间为50-70min，例如50min、55min、60min、65min、70min。
38、本发明通过改进冻干工艺，将冻干时间由30小时以上缩短至16-20小时。
39、根据本发明所述制备方法的一些实施方式，所述冷冻干燥的实施设备为冷冻干燥机。
40、根据本发明所述制备方法的一些实施方式，在半成品进入冷冻干燥机之前，将冷冻干燥机的温度预降至≤-45℃，例如-45℃、-50℃、-55℃。
41、根据本发明所述制备方法的一些实施方式，在半成品进入冷冻干燥机后，在30-60min内将冷冻干燥机的板层温度降至≤-35℃，例如-35℃、-38℃、-40℃。
42、根据本发明所述制备方法的一些实施方式，所述制备方法包括以下步骤：
43、(1)预冻：首先将冷冻干燥机冷凝器温度预降至-45℃以下，半成品进入冷冻干燥机后在1小时内将冷冻干燥机的板层温度(半成品检验合格后，按每瓶1ml分装于2ml管制瓶中、2ml分装于5ml管制瓶中、3ml分装于10ml管制瓶中，将管制瓶置冷冻干燥机制品室板层，待冷冻干燥)快速降至-35℃以下，保持低温状态2.5小时；
44、(2)一次干燥：开启真空泵，保持冷冻干燥机制品室真空度10pa以下，1小时升温至0℃，保温5-8小时，进行一次干燥；
45、(3)二次干燥：半成品一次干燥后，1小时内将板层升温至12℃(真空度控制在10-15pa)保温1-2小时，再升温1小时至30℃，保温3.5小时(冻干总时间16-20小时)。
46、(4)冻干过程中，检查板层温度、半成品温度、冷凝器温度等，冻干结束后，进行液压加塞。
47、本发明的有益效果包括：
48、1.本发明在制剂配制过程中选用的l-精氨酸辅料保护了促肝细胞生长素的稳定性。
49、2.本发明制剂在制备过程中调整了活性炭的加入顺序，避免了促肝细胞生长素因活性炭吸附而引起的含量降低问题，且本发明调整ph调节剂使药剂ph值与产品冻干后与再复溶的药液ph值保持一致，从而使产品质量更稳定。
50、3.本发明制剂的制备方法采用的冻干工艺的冻干时间较短，缩短了促肝细胞生长素在非干燥状态下的时间，进一步保证了促肝细胞生长素的稳定性。
51、4.本发明制剂的制备方法能耗低，可降低能耗35％左右，同时在不增加硬件投入的情况下，可提高生产产能约35％，降低了生产成本。
1.一种含促肝细胞生长素的制剂，包括下述成分：促肝细胞生长素和l-精氨酸。
2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述制剂包括下述重量份的成分：促肝细胞生长素200-800份、l-精氨酸0.005-0.02份。
3.根据权利要求1或2所述的制剂，其特征在于，所述制剂还包括赋形剂和水；
4.制备权利要求1-3任一项所述制剂的方法包括以下步骤：
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述活性炭的用量与所述赋形剂的重量比为1：(8-12)；
6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述含促肝细胞生长素的水溶液的水温≤25℃，优选2-10℃；
7.根据权利要求4-6任一项所述的制备方法，其特征在于，所述调节混合液ph为调节其ph值为6.0-7.0；
8.根据权利要求4-7任一项所述的制备方法，其特征在于，所述冷冻干燥包括在温度≤-35℃的条件下预冷冻，待预冷冻结束在温度为5至-5℃的条件下进行一次干燥，待一次干燥结束再在温度为12℃-30℃的条件下进行二次干燥。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述预冷冻的时间为2-5h；
10.根据权利要求4-9任一项所述的制备方法，其特征在于，所述冷冻干燥的实施设备为冷冻干燥机；
