本发明属于智能药剂，涉及一种超声响应的过硫酸盐基介入栓塞剂及其制备与应用。
背景技术：
1、肝癌是全球最常见的癌症死亡原因，是前五大最致命的癌症中唯一一种每年发病新增人数所占百分比持续增加的癌症。肝癌的诱发因素包括乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、肥胖与脂肪肝、糖尿病、饮酒导致的肝硬化、吸烟、铁超负荷和各种不健康的饮食等。肝癌的预后较差，只有早期患者符合手术切除条件，比例仅有5％～15％；与左肝切除术相比，右肝切除术后并发症的风险更高。
2、经导管动脉栓塞(tae)是目前公认的治疗肝细胞癌(hcc)的最流行疗法。在经导管动脉栓塞术(tae)中，介入栓塞剂(iea)被注入肿瘤供血动脉，阻碍氧气和必需营养物质流向hcc，最终诱导肿瘤坏死。遗憾的是，由于肿瘤内有丰富的肿瘤毛细血管，tae很难完全阻断整条血管。此外，tae在有效抑制肿瘤生长方面也有局限性，这主要是由于hcc的高转移率和再生率，而hcc又可以进行自我修复。纳米药物的被动靶向作用(epr效应)和主动靶向功能可以使药物在肿瘤部位出现聚集，但其富集量还是相对较少，很多情况下不能达到有效药物浓度。另外，在药物循环过程中，网状内皮系统会摄取纳米药物并将其清除，引起全身的毒副反应和肿瘤部位的富集减少。为了应对上述挑战，当务之急是探寻能提高经动脉栓塞术(tae)的治疗效果和克服纳米药物递送障碍的策略，其中一种思路是将产生活性氧(ros)的纳米药物与tae治疗相结合，制备新型栓塞剂，用于hcc的治疗。
技术实现思路
1、本发明的目的就是提供一种超声响应的过硫酸盐基介入栓塞剂及其制备与应用，用于解决经动脉化疗栓塞剂有限的治疗效果和传统纳米药物的安全性问题，避免肝癌的转移与复发。
2、经动脉化疗栓塞是最流行的肝靶向治疗肝肿瘤的方式，特别是治疗肝细胞癌的方法之一。tace的目的是栓塞肿瘤，并通过导管为基础的动脉内路径输送化疗药物。多年来，不同的栓塞策略已经被开发出来。然而，基本的方法是使用化疗药物与载药栓塞材料混合，在数字减影血管造影技术(dsa)的引导下将载药栓塞剂送入目标部分，形成栓子，原位释放药物，达到治疗目的。
3、声动力疗法(sdt)可以同时使用声敏剂和低强度超声波(us)来杀死恶性肿瘤，作为一种新的癌症治疗方式逐渐进入人们的视野。作为基于光动力疗法(pdt)发展起来的新型无创疗法，声动力疗法(sdt)在过去几十年中在癌症治疗领域引起了广泛的关注。与pdt类似，低频(<3mhz)和低强度(<3w/cm2)的超声波(us)用于激发超声增敏剂并诱导活性氧(ros)产生，以通过sdt损伤肿瘤细胞，具有比激光更深的软组织穿透深度，具有更好的临床应用和转化潜力。
4、ros作为一类具有强氧化性的化学物质，对肿瘤细胞产生的氧化损伤可导致肿瘤细胞的凋亡和坏死，发挥抗肿瘤的作用效果，因此基于ros的癌症治疗策略的巨大潜力已被挖掘出来。然而，受到肿瘤弱酸、乏氧、内源性过氧化氢含量不足的限制，ros介导的治疗效果并不明显；并且作为ros一类代表的·oh半衰期较短，在细胞内的扩散距离不足，严重限制了其治疗效果。
5、近年来，硫酸根自由基(·so4-)的潜力逐渐被挖掘，其特点是较·oh半衰期更长，比其他的活性氧具有更高的标准氧化还原电位，并且不依赖氧和ph，特别适合肿瘤缺氧和酸性微环境，因此基于·so4-的过氧单硫酸盐(pms)和过氧二硫酸盐(pds)在活性氧介导的癌症治疗方面展现出巨大前景。
6、细胞内离子在细胞代谢和增殖中起关键作用，越来越多的研究发现，离子稳态失衡可能会诱导细胞功能异常，甚至细胞死亡。钙超载可以激活细胞损伤的线粒体凋亡途径。因此，从这个意义上说，离子干扰策略作为癌症治疗的有效手段可以值得充分肯定。
7、本发明旨在结合超声波的深组织穿透能力、ros引起的细胞氧化应激和离子干扰策略，开发一种先进、安全、高效的介入栓塞剂用于肝癌的介入栓塞治疗。本发明首先通过常温磁力搅拌的方法合成了一种新型钙掺杂的过硫酸盐纳米材料cnso，并成功用卵磷脂和dspe-peg2000进行改性，提高其在生理环境中的稳定性，最后将ldcnso纳米颗粒与碘油均匀混合，得到ldcnso-iea介入栓塞剂。ldcnso-iea在超声波刺激下迅速发生崩解，一方面，快速释放·so4-、·oh和·o2-等对肿瘤细胞具有毒性的活性氧自由基，引起肿瘤细胞的氧化应激损伤；另一方面，快速释放的ca2+引起肿瘤细胞钙超载，损伤细胞的线粒体，共同引起肿瘤细胞大量凋亡坏死。本发明将tae与声催化产生ros的ldcnso药物相结合，解决了传统ros药物的相关问题，可应用于肿瘤介入治疗的高效栓塞剂，为hcc的治疗带来了广阔的前景。
8、本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
9、一种过硫酸盐基介入栓塞剂的制备方法，包括以下步骤：
10、s1：将油酸钙、油酸、过硫酸铵进行配位反应，得到ca-(nh4)2s2o8 nps(cnso)；
11、s2：将卵磷脂、dspe-peg与cnso在有机溶剂中进行反应，得到ldcnso；
12、s3：将碘油与ldcnso混合，得到过硫酸盐基介入栓塞剂。
13、进一步地，步骤s1中，所述油酸钙、油酸、过硫酸铵的投料比为40mg:1ml:20mg。
14、进一步地，步骤s1中，所述配位反应中，反应溶剂为正己烷与乙醇的混合物，混合体积比为10:3；反应温度为室温，反应时间为12h。
15、优选的，所述油酸钙、油酸、正己烷、乙醇、过硫酸铵的比例为：40mg:1ml:10ml:3ml:20mg。
16、进一步地，步骤s1中，所述油酸钙的制备方法包括：将氢氧化钠、油酸与氯化钙发生水热反应，后处理得到油酸钙。
17、进一步地，所述氢氧化钠、油酸与氯化钙的质量比为0.18g:1.16g:0.625g。
18、进一步地，所述水热反应中，反应温度不超过90℃，并优选为90℃，反应时间为15min。
19、进一步地，所述后处理为：反应后将得到的混悬液洗涤三次后抽滤，滤渣105℃，烘干2h后得到黄色固体油酸钙。
20、进一步地，步骤s1中，所述配位反应后经过后处理得到ldcnso，所述后处理为将反应后得到的溶液通过离心洗涤，室温干燥后备用。
21、进一步地，步骤s2包括：
22、s2-1：将卵磷脂、dspe-peg加入至氯仿中，得到氯仿磷脂溶液；将cnso与正己烷混合，得到cnso悬液；
23、s2-2：将氯仿磷脂溶液与cnso悬液混合，搅拌反应得到ldcnso。
24、进一步地，步骤s2-1中，所述卵磷脂、dspe-peg、氯仿的用量比为1mg:1mg:1ml；
25、所述cnso与正己烷的投料比为25mg:25ml。
26、进一步地，步骤s2-2中，所述氯仿磷脂溶液与cnso悬液中，cnso与氯仿磷脂溶液的投料比为25mg:5ml。
27、进一步地，步骤s2-2中，所述反应中，反应温度为室温，反应时间为12h。
28、进一步地，步骤s2-2中，所述反应后，还包括后处理，所述后处理为旋转蒸发除去溶剂形成薄膜，然后重悬并离心洗涤和干燥。
29、进一步地，旋转蒸发过程中，真空度为0.1mpa，旋转转速为20rpm，蒸发温度为45℃；
30、进一步地，洗涤过程中，离心机转速为8000rpm，干燥温度为室温。
31、进一步地，步骤s3中，所述过硫酸盐基介入栓塞剂中，ldcnso的含量为60mg/kg。
32、本发明的第二方面提供一种过硫酸盐基介入栓塞剂的应用，包括将所述的过硫酸盐基介入栓塞剂用于制备抗肿瘤药物，尤其用作超声波和介入手术的联合治疗。
33、本发明的第二方面提供一种过硫酸盐基介入栓塞剂的应用，包括将所述的过硫酸盐基介入栓塞剂在制备负载过硫酸盐、过硫酸盐纳米颗粒的药物中的应用。
34、本发明制备得到的超声响应的过硫酸盐基介入栓塞剂在一定程度解决了传统纳米药物在肿瘤部位富集较少的问题和安全性问题。同时，协同治疗也缓解了单一治疗方式治疗效果差、易复发等难题，具有广阔的临床应用前景。
35、与现有技术相比，本发明具有以下特点：
36、(1)本发明制备方法将预先合成好的ldcnso纳米颗粒与碘油混合，现用现配，制成ldcnso-iea栓塞剂在生理条件下具有良好的稳定性，保障由dsa引导下的高效治疗效果。
37、(2)本发明制备方法可以获得一种优异的活性氧产生剂，并且具有极强的超声敏感性，在超声波的催化下产生大量活性氧，直接杀伤肿瘤细胞。此外，ldcnso通过胞吞作用进入细胞后，释放的ca2+会造成细胞内钙超载，进一步引发线粒体损伤和细胞凋亡。ldcnso还有消耗gsh的能力，从而削弱肿瘤的抗氧化能力，使治疗效果得到进一步改善。
38、(3)本发明制备的新型栓塞剂为肝癌治疗提供了一种新的思路，克服了传统纳米药物在病灶处富集较少的问题，局部给药一定程度上可解决纳米药物的安全性问题，预期可实现肝癌的原位治疗。
1.一种过硫酸盐基介入栓塞剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的过硫酸盐基介入栓塞剂的制备方法，其特征在于，步骤s1中，所述油酸钙、油酸、过硫酸铵的投料比为40mg:1ml:20mg。
3.根据权利要求1所述的过硫酸盐基介入栓塞剂的制备方法，其特征在于，步骤s1中，所述配位反应中，反应溶剂为正己烷与乙醇的混合物，混合体积比为10:3；反应温度为室温，反应时间为12h。
4.根据权利要求1所述的过硫酸盐基介入栓塞剂的制备方法，其特征在于，步骤s2包括：
5.根据权利要求4所述的过硫酸盐基介入栓塞剂的制备方法，其特征在于，步骤s2-1中，所述卵磷脂、dspe-peg、氯仿的用量比为1mg:1mg:1ml；
6.根据权利要求4所述的过硫酸盐基介入栓塞剂的制备方法，其特征在于，步骤s2-2中，所述氯仿磷脂溶液与cnso悬液中，cnso与氯仿磷脂溶液的投料比为25mg:5ml。
7.根据权利要求4所述的过硫酸盐基介入栓塞剂的制备方法，其特征在于，步骤s2-2中，所述反应中，反应温度为室温，反应时间为12h。
8.根据权利要求4所述的过硫酸盐基介入栓塞剂的制备方法，其特征在于，步骤s3中，所述过硫酸盐基介入栓塞剂中，ldcnso的含量为60mg/kg。
9.一种如权利要求1-8任一项所述的过硫酸盐基介入栓塞剂的应用，其特征在于，所述的过硫酸盐基介入栓塞剂用于制备抗肿瘤药物。
10.一种如权利要求1-8任一项所述的过硫酸盐基介入栓塞剂的应用，其特征在于，所述的过硫酸盐基介入栓塞剂在制备负载过硫酸盐、过硫酸盐纳米颗粒的药物中的应用。
