本发明属于但不限于医药，尤其涉及一种mst1r抑制剂mgcd-265与jmjd6抑制剂sklb325联合制备治疗胆囊癌的药物的应用。
背景技术：
1、胆囊癌(gallbladder cancer，gbc)是胆囊及胆道最常见的恶性肿瘤类型，其总体发病率虽然较低，但致死率较高。由于胆囊癌初始发展时的无症状性质及其早期快速转移的倾向，同时其检测和诊断困难，大部分患者确诊时已经处于疾病晚期，不到20％的胆囊癌患者在诊断时符合潜在治愈性手术切除的条件。大多数gbc患者难以达到临床治愈，即使接受根治性手术切除，肿瘤复发的风险仍超过65％，总体5年生存率不到5％。目前为止，胆囊癌的发病原因和发病机制并未完全阐明。
2、目前的研究表明，与胆囊癌发病相关的因素包括性别、地理位置、种族、先天性发育异常、胆结石、肥胖及胆囊炎症等。但是总的来说，胆囊癌的发病原因和发病机制并未完全阐明。近年来，单核苷酸多态性(snp)关联研究已经确定了与胆囊癌发展相关的潜在遗传变异，这些遗传变异为胆囊癌的治疗提供了潜在靶点，如abcg8和traf3基因与胆囊癌显著相关。此外，炎症、细胞凋亡、dna修复、药物代谢、刺猬信号传导和wnt信号传导、tgf-β和met相关通路的基因变异或相关蛋白含量的改变也与胆囊癌的发生发展显著相关。
3、上述的基因变异信息为gbc发病机制提供关键见解，同时也揭示了胆囊癌预防和靶向治疗的精准策略，有望为胆囊癌开发新的靶点药物。met的表达产物是一种酪氨酸激酶，在包括胆囊癌在内的多种肿瘤组织中表达上调。使用met的抑制剂能够显著抑制胆囊癌细胞的增殖、迁移和侵袭。同时met的同系物mst1r也在多种肿瘤中上调，并能够共同激活下游的fak通路，促进肿瘤细胞的增殖。
4、目前针对mst1r和met的小分子抑制剂已在临床前研究和临床试验中得到了验证。但是，这些小分子抑制剂是否具有抗胆囊癌效应尚无研究证实。因此寻找新的靶向针对胆囊癌的小分子化学治疗药物，有助于增加胆囊癌患者的治疗选择，提高胆囊癌的临床治疗效应。
5、解决上述技术问题的难度和意义：
6、(1)探索新的靶向针对胆囊癌的小分子化学治疗药物，有助于增加胆囊癌患者的治疗选择，提升胆囊癌患者的总体5年生存率。
7、(2)探索胆囊癌靶向治疗的作用机制有助于明确肿瘤靶向抑制的相关分子机制，为临床改善胆囊癌治疗耐药提供新的策略和靶点。但是目前胆囊癌靶向抑制的靶点并不明确。解决该问题有助于通过联合使用多靶点药物改善胆囊癌患者的治疗效果，提升患者的生存质量，促进群众卫生健康水平的发展。
8、(3)探索mst1r小分子抑制剂mgcd-265和jmjd6抑制剂sklb325联合用药的作用效果有助于为临床改善人类胆囊癌的治疗提供新的策略和候选药物，增强抗胆囊效应，降低胆囊癌靶向治疗产生耐药的可能性。
技术实现思路
1、针对现有技术存在的问题，本发明提供了mst1r抑制剂mgcd-265与jmjd6抑制剂sklb325联合制备治疗胆囊癌的药物的应用。
2、本发明是这样实现的，mst1r抑制剂mgcd-265与jmjd6抑制剂sklb325联合制备治疗胆囊癌的药物的应用。
3、进一步，所述胆囊癌为不同物种的胆囊癌。
4、进一步，所述胆囊癌细胞为gbc-sd、noz、sgc-996细胞。
5、进一步，所述小鼠胆囊癌为gbc-sd细胞诱导。
6、进一步，mgcd-265与sklb325联用对胆囊癌细胞gbc-sd、noz、sgc-996的q值均大于1.15。
7、进一步，mst1r抑制剂与jmjd6抑制剂联用降低gbc-sd、noz、sgc-996细胞以及其他胆囊癌细胞的体外增殖能力。
8、进一步，mst1r抑制剂与jmjd6抑制剂联用降低胆囊癌细胞gbc-sd的在体生长能力。
9、进一步，mst1r抑制剂与jmjd6抑制剂联用降低cdk4、cdk6的含量。
10、进一步，所述药物包括包括mst1r抑制剂、jmjd6抑制剂和药学上可接受的载体。
11、进一步，所述药物为口服或注射制剂。
12、本发明的另一目的在于提供mst1r抑制剂mgcd-265单用在制备治疗胆囊癌的药物的应用。
13、mst1r抑制剂在体外抑制gbc-sd、noz、sgc-996细胞以及其他胆囊癌细胞增殖，通过诱导细胞凋亡和细胞周期阻滞实现抗肿瘤效应。
14、mgcd-265能降低cdk4、cdk6的含量，升高cleaved caspase3的含量。
15、mst1r抑制剂在体内能抑制gbc-sd胆囊癌细胞增殖，通过诱导细胞凋亡和细胞周期阻滞实现抗肿瘤效应。
16、mst1r抑制剂主要通过抑制akt2、akt3等下游基因的表达产生抗肿瘤效果。
17、mst1r抑制剂能显著上调cdk2ap1和cdkn1a的表达，显著下调mmp2、mmp26等表达。
18、结合上述的技术方案和解决的技术问题，本发明所要保护的技术方案所具备的优点及积极效果为：
19、第一、本发明提供了mst1r抑制剂mgcd-265与jmjd6抑制剂sklb325联合制备治疗胆囊癌的药物的应用。本发明提供的mst1r抑制剂主要通过抑制其下游基因的表达，如mmp家族成员或pi3k通路相关基因等，从而产生抗肿瘤效果。此外，mst1r抑制剂与jmjd6抑制联用能够产生更强的抗胆囊癌效应；为胆囊癌抗肿瘤药物的研发提供一个潜在的候选药物和为临床治疗胆囊癌提供潜在的联合治疗策略。
20、本发明提供的一种mst1r抑制剂mgcd-265与jmjd6抑制剂sklb325联合应用在胆囊癌治疗中的用途，能够安全有效地应用于胆囊癌的治疗，所提供的实验结果扎实可靠，能够充分证明该应用的治疗效果，有望为胆囊癌开发出一种有效且安全的治疗药物。该药物的应用有助于(1)增加胆囊癌患者的治疗选择，提升胆囊癌患者的总体5年生存率。(2)通过联合使用多靶点药物改善胆囊癌患者的治疗效果，提升患者的生存质量，促进群众卫生健康水平的发展。(3)为临床改善人类胆囊癌的治疗提供新的策略和候选药物，增强抗胆囊效应，降低胆囊癌靶向治疗产生耐药的可能性。
21、第二，作为本发明的权利要求的创造性辅助证据，还体现在以下几个重要方面：
22、(1)本发明的技术方案转化后的预期收益和商业价值为：
23、全球胆囊癌新发患者220,000例，死亡165,000例，中国年新发病例约5.3万，年死亡病例约4.1万。本专利转化后预期能够为胆囊癌患者提供前沿的靶向治疗措施，有望每年产生较大的商业价值。目前中国每年有约5.3万患者罹患胆囊癌，这部分患者是本专利发明的适应症人群，按照每例患者每年使用10000元人民币来计算，每年产生商业价值约5亿人民币。
24、(2)本发明的技术方案填补了国内外业内技术空白：
25、本发明提供的一种mst1r抑制剂mgcd-265与jmjd6抑制剂sklb325联合应用在胆囊癌治疗中的用途，有望为胆囊癌开发出一种有效且安全的治疗药物。目前国内外尚无相关报道，填补了国内外业内技术空白，具有较好的创新性。
26、(3)本发明的技术方案解决了人们一直渴望解决、但始终未能获得成功的技术难题：
27、胆囊癌是胆囊及胆道最常见的恶性肿瘤类型，其总体致死率较高。由于胆囊癌初始发展时的无症状性质及其早期快速转移的倾向，大部分患者确诊时已经处于疾病晚期，不到20％的胆囊癌患者在诊断时符合潜在治愈性手术切除的条件。靶向治疗为胆囊癌的治疗提供了潜在的治疗方案。本发明提供的一种mst1r抑制剂mgcd-265与jmjd6抑制剂sklb325联合应用在胆囊癌治疗中的用途，有助于(1)增加胆囊癌患者的治疗选择，提升胆囊癌患者的总体5年生存率。(2)通过联合使用多靶点药物改善胆囊癌患者的治疗效果，提升患者的生存质量，促进群众卫生健康水平的发展。(3)为临床改善人类胆囊癌的治疗提供新的策略和候选药物，增强抗胆囊效应，降低胆囊癌靶向治疗产生耐药的可能性，有望解决人们一直渴望但始终未能突破的临床治疗难题
28、(4)本发明的技术方案克服了技术偏见：
29、先前的靶向治疗在胆囊癌中的应用较少，缺乏明确的靶标，本项目通过高通量测序筛选了胆囊癌明确的靶标mst1r，并探索了其针对性抑制剂mgcd-265的抗胆囊癌效应，同时通过与jmjd6抑制剂sklb325联合提高胆囊癌的治疗效果，有望克服胆囊癌临床治疗耐药的状况，具备较好的逻辑性，一定程度上克服了技术偏见。
1.mst1r抑制剂mgcd-265与jmjd6抑制剂sklb325联合制备治疗胆囊癌的药物的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述胆囊癌为不同物种的胆囊癌。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述胆囊癌细胞为gbc-sd、noz、sgc-996细胞。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述小鼠胆囊癌为gbc-sd细胞诱导。
5.如权利要求1所述的应用，其特征在于，mgcd-265与sklb325联用对胆囊癌细胞gbc-sd、noz、sgc-996的q值均大于1.15。
6.如权利要求1所述的应用，其特征在于，mst1r抑制剂与jmjd6抑制剂联用降低gbc-sd、noz、sgc-996细胞以及其他胆囊癌细胞的体外增殖能力。
7.如权利要求1所述的应用，其特征在于，mst1r抑制剂与jmjd6抑制剂联用降低胆囊癌细胞gbc-sd的在体生长能力。
8.如权利要求1所述的应用，其特征在于，mst1r抑制剂与jmjd6抑制剂联用降低cdk4、cdk6的含量。
9.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物包括包括mst1r抑制剂、jmjd6抑制剂和药学上可接受的载体。
10.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物为口服或注射制剂。
