本发明属于药物合成，具体涉及新型的放射性核素标记配体及其制备方法，尤其涉及一种为68ga标记的靶向成纤维细胞激活蛋白的抑制剂bifapi放射性核素标记配体及其制备方法和应用。
背景技术：
1、恶性肿瘤是严重威胁人类健康的疾病之一，是全球第二大致死疾病。根据世界卫生组织国际癌症研究机构(iarc)发布的全球最新恶性肿瘤研究报告，中国新发病例数和死亡病例数都位居全球第一，中国俨然成为了“癌症大国”。近年来，随着医疗水平的提高，肿瘤患者的生存率大幅提高，但对于早期筛查诊断以及晚期转移性肿瘤治疗的水平仍亟待提升。因此，众多国内外学者认为，以放射性靶向诊疗一体化药物(theranostic)为代表的新型肿瘤诊疗方法对肿瘤防治有重要的价值。
2、肿瘤的生长和扩散不仅取决于癌细胞，还取决于恶性病变的非恶性成分，这些成分被归入基质一词，该基质由与肿瘤相关的成纤维细胞(cafs)和细胞外基质(ecm)组成。成纤维细胞激活蛋白(fap)则是肿瘤相关成纤维细胞(cafs)特异性表达的一种表面抗原，与肿瘤的生长、侵袭、转移、免疫抑制及预后密切相关。fap是一种ii型跨膜丝氨酸蛋白酶，在正常组织中表达低或基本不表达，在许多上皮性恶性肿瘤中高表达，如结直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、肝细胞癌和非小细胞肺癌。这种特性使它成为了肿瘤靶向诊断与治疗的重要靶点，有利于fap高表达肿瘤的无创性早期诊断、分期、鉴别诊断和预后评估。
3、fapi(fap抑制剂)有很多种类型，如抗体、多肽、小分子等。小分子药物分子量低，具有更高的组织渗透率以及更快的清除率等优点，antwerp大学开发了高效的uamc-1110喹啉小分子fap抑制剂，haberkorn等人基于这个框架进行化学修饰，开发了一系列基于喹啉的衍生物包括放射性碘标记的fapi-01和放射性金属螯合的fapi-02。由于fapi-01具有时间依赖性流出增加和酶促脱碘作用，不纳入临床前研究。肿瘤对fapi-02特异性摄取很高，但长时间后肿瘤清除过快也不适用于治疗。为了克服这个缺点，同小组掺入4,4-二氟丙氨酸基团最终筛选出了fapi-04，该抑制剂24小时有效肿瘤摄取比fapi-02高100％，但其肿瘤滞留时间仍有待提高，这是小分子抑制剂的固有缺点，并且在不同类型的肿瘤中还存在摄取差异。zboralsk等开发了fap-2286环肽化合物，具有更高的结合亲和性和特异性，并且保留了小分子抑制剂快速的肾脏清除率，但肿瘤滞留时间依然需要更进一步的延长。因此，仍需要开发出能够表现出对fap高亲和力和特异性，且具有较好的肿瘤摄取和较长的肿瘤滞留时间的新型放射性探针。
技术实现思路
1、本发明首先提供了一种靶向成纤维细胞激活蛋白的化合物bifapi或其药学上可接受的盐，所述化合物bifapi具有式i所示的结构式：
2、
3、本发明其次提供了上述的化合物bifapi或其药学上可接受的盐在制备靶向fap的放射性探针中的应用。
4、本发明还提供了一种靶向fap的放射性探针，包含以放射性核素标记的如上述的化合物bifapi或其药学上可接受的盐。
5、在某些实施例中，所述放射性核素选自68ga。
6、本发明还提供了一种上述的靶向fap放射性探针的制备方法，所述方法包括以下步骤：
7、1)将上述的化合物bifapi溶于二甲基亚砜，得到bifapi溶液；
8、2)放射性核素为68ga，向所述bifapi溶液中加入醋酸钠溶液，得到标记前体醋酸钠溶液；然后，将[68ga]gacl3盐酸溶液加入到所述标记前体醋酸钠溶液中，混合均匀，于90℃反应后，冷却至室温，即得[68ga]ga-bifapi。
9、在某些实施例中，所述bifapi溶液的浓度为1mg/ml。
10、在某些实施例中，还包括在得到[68ga]ga-bifapi后以带放射性检测器的高效液相色谱(radio-hplc)中测定其标记率的步骤。
11、在某些实施例中，所述带放射性检测器的高效液相色谱(radio-hplc)中包括：
12、第一流动相为0.1％三氟乙酸的水溶液，第二流动相为乙腈溶液，梯度洗脱条件：0min，100％的第一流动相；0～10min，100％～0％的第一流动相；10～15min，100％的第一流动相；流动相的流速为1ml/min。
13、本发明还提供了一种靶向fap的肿瘤显像剂，包含如上述的化合物bifapi或其药学上可接受的盐，或者如上述的靶向fap的放射性探针。
14、本发明还提供了上述的化合物bifapi或其药学上可接受的盐，或者如上述的靶向fap的放射性探针，或者如上述的显像剂在制备用于肿瘤诊断制剂中的应用。
15、本发明与现有技术相比，至少具有如下有益效果：
16、本发明提供的[68ga]ga-bifapi放射性探针，具有特异性靶向fap的生物学特性，可用于fap高表达肿瘤的早期诊断、病理研究、病程发展及疗效评价等方面。
1.一种靶向成纤维细胞激活蛋白的化合物bifapi或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物bifapi具有式i所示的结构式：
2.如权利要求1所述的化合物bifapi或其药学上可接受的盐在制备靶向fap的放射性探针中的应用。
3.一种靶向fap的放射性探针，其特征在于，包含以放射性核素标记的如权利要求1所述的化合物bifapi或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求3所述的靶向fap的放射性探针，其特征在于，所述放射性核素选自68ga。
5.如权利要求3-4任一所述的靶向fap放射性探针的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
6.如权利要求5所述的靶向fap放射性探针的制备方法，其特征在于，所述bifapi溶液的浓度为1mg/ml。
7.如权利要求5-6任一所述的制备方法，其特征在于，还包括在得到[68ga]ga-bifapi后以带放射性检测器的高效液相色谱(radio-hplc)中测定其标记率的步骤。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述带放射性检测器的高效液相色谱(radio-hplc)中包括：
9.一种靶向fap的肿瘤显像剂，其特征在于，包含如权利要求1所述的化合物bifapi或其药学上可接受的盐，或者如权利要求3-4任一所述的靶向fap的放射性探针。
10.如权利要求1所述的化合物bifapi或其药学上可接受的盐，或者如权利要求3-4任一所述的靶向fap的放射性探针，或者如权利要求9所述的显像剂在制备用于肿瘤诊断制剂中的应用。
