本发明属于药物化合物制备，特别是涉及一种富马酸比索洛尔的制备方法。
背景技术：
1、富马酸比索洛尔(bisoprolol fumarate)是一种具有高选择性的长效β受体阻滞剂，临床上用于治疗高血压、心绞痛、心律不齐等疾病。其结构式如下所示：
2、
3、其合成路线为：4-羟基苯甲醇为原料与2-异丙氧基乙醇在150℃高温下进行醚化，再依次与环氧氯丙烷、异丙胺及富马酸成盐四步合成目标产物，如下式所示：
4、
5、传统方法需要反复多次精制富马酸比索洛尔才能将杂质清除至符合欧洲(ep)药典标准要求(产品纯度大于99.0％)。
6、公开专利wo2007069266将比索洛尔游离碱溶于有机溶剂丙酮，加入富马酸酸，析晶后得到富马酸比索洛尔粗品，而后经多次精制得到富马酸比索洛尔精制品，但其纯度仍有待提升。
7、现有技术中提出了精制比索洛尔游离碱的方法，其效果在于降低杂质a的含量，但重复现有技术的方法，收率较低；且由于比索洛尔游离碱为油状物，产品稳定性差、易变质，会造成操作不便、终产品收率低的问题，且无法实现大规模生产。
技术实现思路
1、本申请的目的在于提供一种高纯度的富马酸比索洛尔的制备方法，所得富马酸比索洛尔纯度高于99.5％。为了实现该效果，本申请提供了如下技术方案：
2、一种富马酸比索洛尔的制备方法，包括如下步骤：
3、步骤1.将比索洛尔游离碱在有机溶剂中与有机酸成盐得到比索洛尔有机酸盐；所述有机酸不是富马酸；
4、步骤2.比索洛尔有机酸盐在混合溶剂中重结晶精制；
5、步骤3.精制后的比索洛尔有机酸盐转化为比索洛尔富马酸盐。
6、进一步的，步骤1中，所述的有机酸选自苯甲酸、丙二酸、丁二酸中一种或多种的混合物；有机溶剂为丙酮、异丙醇中一种或两者的混合物。
7、有机溶剂优选丙酮与异丙醇1:1体积比的混合物。
8、所述比索洛尔与有机酸添加量的摩尔比范围为1:1～1:2.5，优选1:1～1:2。
9、优选的，步骤1中，成盐温度为30℃～55℃，优选45℃～55℃。
10、进一步的，步骤2中，混合溶剂为乙腈和乙酸乙酯的混合物。
11、优选的，步骤2中，混合溶剂中，乙腈和乙酸乙酯体积比为1:2～1:5，优选体积比1:3～1:4。
12、进一步优选的，步骤2中，所述的混合溶剂总体积与比索洛尔有机酸盐质量的体积质量比为3～8ml/g，优选5～6ml/g。
13、优选的，步骤2中，重结晶溶解温度为30℃～70℃，优选50℃～65℃。
14、优选的，步骤2中，重结晶析晶温度为-10℃～20℃，优选0～5℃。
15、优选的，步骤2中，重结晶析晶时间为1～5h，优选3～4h。
16、进一步的，步骤3中，有机酸盐转化为比索洛尔富马酸盐的方法为：在二氯甲烷-水溶液中用碳酸钠或碳酸氢钠中和有机酸，减压浓缩后，加入丙酮和富马酸成盐得到富马酸比索洛尔。
17、所述二氯甲烷-水溶液中，二氯甲烷与水的体积比为2:1；比索洛尔有机酸盐与碳酸氢钠质量比为4:1～5.5:1。
18、与现有技术相比，本发明的有益效果是：
19、1.传统方法需要反复多次精制富马酸比索洛尔才能将杂质清除至符合欧洲药典(ep)标准要求(产品纯度大于99.0％)；本发明仅需精制一次比索洛尔有机酸盐，再转化为富马酸比索洛尔，产品纯度大于99.5％，单个杂质小于0.05％，所得产品纯度高，且处理流程短，提升了制备效率。
20、2.本申请提供了将比索洛尔与非富马酸的其他有机酸结合得到比索洛尔有机酸盐，通过精制比索洛尔有机酸盐去除杂质，最后制备得到纯化富马酸比索洛尔的技术方案；该方案不同于现有技术的先制备富马酸比索洛尔再进行精制的流程，提供了一种新的制备思路。
21、3.本申请条件温和，整条路线无低温、高温反应，均为常规反应温度范围。由于温度范围合理，酸碱适度，得到的产品未出现降解、杂质增大现象。
22、4.本申请整个过程无强酸、强碱引入，废水量较小，环境友好，满足大生产的需求。
1.一种富马酸比索洛尔的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：步骤1中，所述的有机酸选自苯甲酸、丙二酸、丁二酸中一种或多种的混合物；有机溶剂为丙酮、异丙醇中一种或两者的混合物。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：步骤1中，所述比索洛尔与有机酸添加量的摩尔比范围为1:1～1:2.5。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：步骤2中，所述的重结晶混合溶剂为乙腈和乙酸乙酯的混合物。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：步骤2中，所述的混合溶剂乙腈和乙酸乙酯体积比为1:2～1:5。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：步骤2中，所述的混合溶剂总体积与比索洛尔有机酸盐质量的体积质量比为3～8ml/g。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：步骤1中所述的成盐温度为30℃～55℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：步骤2中，所述的重结晶溶解温度为30℃～70℃；
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：步骤3中，有机酸盐转化为比索洛尔富马酸盐的方法为：在二氯甲烷-水溶液中，用碳酸钠中和有机酸，减压浓缩后，加入丙酮和富马酸得到富马酸比索洛尔。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征是：所述二氯甲烷-水溶液中，二氯甲烷与水的体积比为2:1；比索洛尔有机酸盐与碳酸氢钠质量比为4:1～5.5:1。
