本申请属于药物化学合成，具体涉及一种如下述化学式(i)所示的培哚普利精氨酸的δ晶型及其制备方法。
背景技术：
1、培哚普利(perindopril)作为一种具有强大药效的血管紧张素转换酶抑制剂，其化学式为c19h32n2o5。作为第三代血管紧张素转换酶抑制剂，培哚普利在服用后6小时就能达到最大的降压效果，作用持续时间长。培哚普利的主要作用是扩张大、小动脉，减少血容量，降低系统血管阻力、左室充盈压和肺毛细血管楔压。培哚普利的耐受性非常好，不会引起高血糖，对血脂也没有不良影响。因此，培哚普利是一种非常有效的降压药物，能够改善心血管系统的功能，提高患者的生活质量。同时，由于其良好的耐受性和对血脂的良性影响，使得培哚普利成为一种非常受欢迎的降压药物。
2、培哚普利的精氨酸盐是一种相对稳定的药物，其进一步提高了药效和生物利用度，使得培哚普利成为治疗心血管疾病的重要药物之一，同时具有化学性质稳定、口服吸收良好、血压调节效果明显等优势。同时，现有的大量研究对制药企业和研发机构提供了重要的参考和指导，推动了培哚普利及其精氨酸盐在医疗领域的应用和发展。
3、培哚普利及其可药用盐，特别是其精氨酸盐，具有独特的药理学性质。这些性质主要表现在对血管紧张素i转化酶(或激肽酶ii)的抑制作用。这种抑制作用可以阻止十肽血管紧张素i转化为八肽血管紧张素ii，这是一种血管收缩剂。同时，它还可以阻止缓激肽(一种血管扩张剂)降解为非活性肽。这两种作用使得培哚普利在心血管疾病的治疗中具有显著的效果，特别是对于动脉高血压和心力衰竭等严重疾病。
4、培哚普利的精氨酸盐在欧洲专利说明书ep 1 354 873中得到了详细的描述。该专利说明书详细阐述了培哚普利精氨酸盐的制备方法、性质以及其在治疗各种疾病中的应用。此外，欧洲专利说明书ep 0 049 658也描述了培哚普利及其制备方法以及其在心血管疾病治疗中的应用。这些专利说明书为培哚普利及其精氨酸盐在医疗领域的应用提供了重要的理论支持和实践指导。
5、
6、现有的关于培哚普利的精氨酸盐合成过程中会使用到二甲基亚砜(dimethylsulfoxide，dmso)溶剂系统，dmso虽然具有良好的溶解性能，但也存在一定的危害性，dmso能够透过皮肤迅速吸收并分布全身，包括穿过血脑屏障，过量接触可能导致中枢神经系统功能抑制；口服后可能会引起消化道不适，严重时可导致溃疡；大剂量暴露可能影响血液系统的正常功能，有潜在的骨髓抑制作用；动物实验表明有一定的致癌风险。因此需要对dmso的残留量进行有效控制。国际协调会议(international councilforharmonisation of technical requirements for pharmaceuticals for human use,ich)发布的关于杂质指导原则中的《impurities:guideline for residual solvents》的第八次修订版(ich q3c(r8))在杂质下的残留溶剂的指导原则要求中规定，dmso限度不得超过0.5％。
7、已知的培哚普利精氨酸晶体在储存、运输以及处理过程中表现出较差的物理和化学稳定性，例如容易受温度、湿度、光照等因素的影响，发生晶型转变或者降解反应，从而影响药物的有效期和质量。
技术实现思路
1、鉴于现有技术中存在问题，本发明提供一种培哚普利精氨酸的δ晶型，其特征在于，使用cu-kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的x射线粉末衍射图谱，在4.137，7.857，11.986，13.420，14.109，17.564，20.714，22.519，24.475，27.173，28.270，32.438度的2θ处显示特征峰，误差值+/-0.2°。
2、另一方面，本发明提供一种培哚普利精氨酸的δ晶型的制备方法，包括：
3、步骤一：混合物料：将一定量的二氯甲烷、纯化水和培哚普利叔丁胺置于反应瓶中，搅拌均匀；酸化萃取：控温20～30℃，滴加盐酸调ph至3～4，搅拌后分步萃取，用二氯甲烷从水相中多次转移药物至有机相；浓缩纯化：合并有机相，加入少量纯化水清洗，经搅拌、静置、分液后，对有机相进行真空减压浓缩至无液体流出，得培哚普利；
4、步骤二：混合与反应：纯化水中加入步骤一得到的培哚普利，开始搅拌，再加入精氨酸，控温15～30℃，搅拌反应；溶剂处理：向反应液中加入第一溶剂，再滴加二甲基亚砜，控温15～30℃；固液分离与洗涤：加第二溶剂处理，控温15～30℃，检测残留溶剂二甲基亚砜的含量，过滤并清洗湿固；干燥结晶：湿固经真空干燥获得δ晶型培哚普利精氨酸盐。
5、进一步地，加入第二溶剂处理后，所述控温为20～25℃。
6、进一步地，所述溶剂处理中使用的第一溶剂为环己烷、甲基环己烷、环己酮、乙基环己烷、癸烷和十一烷、正辛烷、二环己烷、甲苯、二甲苯或环戊烷中的一种或几种。
7、进一步地，所述固液分离与洗涤中使用的第二溶剂为正庚烷、甲基叔丁基醚、正己烷、正癸烷、异辛烷、乙基叔丁基醚、正戊烷、异己烷、庚烷、二氯甲烷或四氢呋喃中的一种或几种。
8、进一步地，所述固液分离与洗涤中使用的第二溶剂为正庚烷。
9、进一步地，所述固液分离与洗涤中，用第二溶剂处理一次或多次。
10、进一步地，所述固液分离与洗涤中经有机溶剂处理后得到的所述湿固的状态为砂砾状。
11、进一步地，所述二甲基亚砜残留量小于0.5％。
12、另一方面，本发明提供一种药物组合物，含有上述晶型的精氨酸培哚普利以及药学上可接受的载体或赋形剂。
13、发明效果：
14、本发明提出了一种新的培哚普利精氨酸δ晶型及其制备方法，该方法制得的培哚普利精氨酸δ晶型中二甲基亚砜(demo)残留量较低，且在高温和光照条件下显示出优越的稳定性，不易生成相关杂质，能保持晶型结构稳定不变。这一特性有助于提升药物质量和保障用药安全。
1.一种培哚普利精氨酸的δ晶型，其特征在于，使用cu-kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的x射线粉末衍射图谱，在4.137，7.857，11.986，13.420，14.109，17.564，20.714，22.519，24.475，27.173，28.270，32.438度的2θ处显示特征峰，误差值+/-0.2°。
2.一种如权利要求1所述的培哚普利精氨酸的δ晶型的制备方法，其特征在于，包括：
3.根据权利要求2所述的培哚普利精氨酸的δ晶型的制备方法，其特征在于，加入第二溶剂处理后，所述控温为20～25℃。
4.根据权利要求3所述的培哚普利精氨酸的δ晶型的制备方法，其特征在于，所述溶剂处理中使用的第一溶剂为环己烷、甲基环己烷、环己酮、乙基环己烷、癸烷和十一烷、正辛烷、二环己烷、甲苯、二甲苯或环戊烷中的一种或几种。
5.根据权利要求4所述的培哚普利精氨酸的δ晶型的制备方法，其特征在于，所述固液分离与洗涤中使用的第二溶剂为正庚烷、甲基叔丁基醚、正己烷、正癸烷、异辛烷、乙基叔丁基醚、正戊烷、异己烷、庚烷、二氯甲烷或四氢呋喃中的一种或几种。
6.根据权利要求5所述的培哚普利精氨酸的δ晶型的制备方法，其特征在于，所述固液分离与洗涤中使用的第二溶剂为正庚烷。
7.根据权利要求6所述的培哚普利精氨酸的δ晶型的制备方法，其特征在于，所述固液分离与洗涤中，用所述第二溶剂处理一次或多次。
8.根据权利要求7所述的培哚普利精氨酸的δ晶型的制备方法，其特征在于，所述固液分离与洗涤中经有机溶剂处理后得到的所述湿固的状态为砂砾状。
9.根据权利要求8所述的培哚普利精氨酸的δ晶型的制备方法，其特征在于，所述二甲基亚砜残留量小于0.5％。
10.一种药物组合物，其特征在于，含有权利要求1所述晶型的精氨酸培哚普利以及药学上可接受的载体或赋形剂。
