本发明涉及药物合成领域，尤其是涉及一种boc-(r)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸的制备方法、中间体i及其制备方法。
背景技术：
1、boc-(r)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸是糖尿病治疗药西他列汀的关键中间体。磷酸西他列汀是由美国默克公司研制开发并于2006年10月经美国fda批准的治疗ii型糖尿病的新型降糖药物。ii型糖尿病，又名非胰岛素依赖型糖尿病，其特点是人体自身能够产生胰岛素，但细胞无法对其作出反应，使胰岛素的效果大打折扣。通常主要是由于胰岛素抵抗，合并有相对性胰岛素分泌不足所致的一类疾病。
2、磷酸西他列汀的作用机制不同于以往口服降糖药，它通过提高糖尿病患者自身胰岛β细胞产生胰岛素的能力，在血糖升高时增加胰岛素的分泌。当血糖升高时，如进食后，机体胃肠内分泌细胞会分泌2种肠促胰岛素，即胰高血糖素样肽-1(glp-1)和肠抑胃肽(gip)，它们能促进胰岛β细胞分泌胰岛素，从而控制血糖的升高。通常这些肠促胰岛素会很快地被dpp-iv降解。本品服用后能减少肠促胰岛素glp-1的降解，延长其活性，使胰岛素分泌增加，胰高血糖素分泌减少，并能减少肝脏葡萄糖的合成，从而控制糖尿病患者的血糖水平。
3、boc-(r)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸，boc-(r)-3-amino-4-(2，4，5-trifluo-rophenyl)butanoic acid，cas：486460-00-8，类白色-白色晶形固体，易溶解于乙酸乙酯、二氯甲烷等有机溶剂中。其结构式如下式所示：
4、
5、公开号为us6699871a的美国专利文献公开了一种boc-(r)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸的制备方法，采用手性源来诱导出手性的α-氨基酸，然后通过重氮化反应产生β-氨基酸来构建所需的手性中心。该条路线所用的原料为手性原料，而且需要使用危险的重氮甲烷，安全风险较大，不利于工业化生产。其反应式如下式所示：
6、
7、公开号为cn111039901a的中国专利文献公开了一种制备方法，(r)-3-氨基-1-吗啉-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮先采用氢氧化锂水溶液进行酰胺的水解反应，然后再用boc酸酐进行氨基保护。该条路线在酰胺水解过程中，化合物在高温强碱条件下进行长时间反应，游离胺容易被氧化，手性异构体增长迅速，产物ee值下降明显，对产品质量存在极大影响，该方法不适合放大生产。其反应式如下式所示：
8、
技术实现思路
1、本发明为了克服现有技术的不足之处：1)使用危险的重氮甲烷，安全风险较大，不利于工业化生产；2)化合物在高温强碱条件下进行长时间反应，游离胺容易被氧化，手性异构体增长迅速，产物ee值下降明显，对产品质量存在极大影响。因此本文发明了一种boc-(r)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的方法，其具有合成工艺简单、高ee值、高纯度且易于规模化生产等优点。
2、为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
3、一种boc-(r)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法，包括以下步骤：
4、1)(r)-3-氨基-1-吗啉-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮进行胺基的叔丁氧羰基保护得到化合物(r)-(4-吗啉-4-氧代-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯；
5、2)将得到的(r)-(4-吗啉-4-氧代-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯进行酰胺的水解，得到boc-(r)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸。
6、作为优选，所述步骤2)中酰胺水解采用强碱高温水解、过氧化碱低温水解或亚硝酸钠水解中的一种或多种。
7、作为优选，所述过氧化碱低温水解中的碱采用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙中的一种或两种以上的混合物。
8、作为优选，所述步骤1)具体包括以下步骤：将水和有机溶剂混合，并投入(r)-3-氨基-1-吗啉-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮；投料结束后，滴加boc酸酐，控制反应温度为0-50℃；滴加完成后，保温搅拌1-3h；保温结束后，降至0-5℃，制得(r)-(4-吗啉-4-氧代-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯。
9、作为优选，步骤1)中降温结束后，滴加酸性溶液，调节ph至3.5-4.5；调节结束后合并有机层，硫酸钠干燥，减压浓缩至基本无馏分流出，制得提纯后的(r)-(4-吗啉-4-氧代-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯。
10、作为优选，所述步骤1)中的有机溶剂采用甲醇。
11、作为优选，所述步骤1)中滴加boc酸酐时控制反应温度优选为20-30℃。
12、作为优选，所述步骤2)具体包括以下步骤：在(r)-(4-吗啉-4-氧代-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯中加入有机溶剂进行混合，降温至0-5℃；降温结束后，依次滴加20-40％双氧水、20-30％氢氧化锂水溶液；滴结束后，保温反应1-3h，制得boc-(r)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸。
13、作为优选，所述步骤2)中的有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃、二氧六环等中的一种或两种以上的混合物，优选溶剂为甲醇。
14、作为优选，20-40％双氧水的当量为2.0-6.0；20-30％氢氧化锂水溶液的当量为1.0-4.0。
15、作为优选，所述步骤2)中的碱当量优选2.0当量；所述步骤2)中的双氧水当量优选4.0当量。
16、作为优选，保温结束后，加入亚硫酸钠水溶液，搅拌至淀粉-碘化钾试纸不变色。
17、作为优选，搅拌至淀粉-碘化钾试纸不变色后，减压蒸馏有机溶剂至基本无馏分流出；蒸馏结束后，投入二氯甲烷提取；合并有机层，硫酸钠干燥，减压浓缩至基本无馏分流出；蒸馏结束后，投入甲醇/水重结晶。
18、本发明还公开了一种中间体i，所述中间体i为(r)-(4-吗啉-4-氧代-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯，通式i如下所示：
19、
20、本发明还公开了一种中间体i的制备方法，包括以下步骤：(r)-3-氨基-1-吗啉-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮进行胺基的叔丁氧羰基保护得到化合物(r)-(4-吗啉-4-氧代-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯。
21、作为优选，将水和有机溶剂混合，并投入(r)-3-氨基-1-吗啉-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮；投料结束后，滴加boc酸酐，控制反应温度为0-50℃；滴加完成后，保温搅拌1-3h；保温结束后，降至0-5℃，制得(r)-(4-吗啉-4-氧代-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯。
22、作为优选，降温结束后，滴加酸性溶液，调节ph至3.5-4.5；调节结束后合并有机层，硫酸钠干燥，减压浓缩至基本无馏分流出，制得提纯后的(r)-(4-吗啉-4-氧代-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯。
23、本发明的有益效果是：(1)(r)-3-氨基-1-吗啉-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮先经boc保护后再进行酰胺水解的操作，一方面是酰胺低温下发生水解反应避免其他反应类型中高温水解导致氨基的变色及过氧化问题，不生成其他杂质，保证产品的高纯度；另一方面是低温反应避免产品发生消旋反应生成异构体，本发明操作产品的手性纯度不受到影响，保证产物的高ee值(2)本发明合成工艺简单，能耗低，易于规模化生产。
1.一种boc-(r)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种boc-(r)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法，其特征是，所述步骤2)中酰胺水解采用强碱高温水解、过氧化碱低温水解或亚硝酸钠水解中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的一种boc-(r)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法，其特征是，所述过氧化碱低温水解中的碱采用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙中的一种或两种以上的混合物。
4.根据权利要求1或2或3所述的一种boc-(r)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法，其特征是，所述步骤1)具体包括以下步骤：将水和有机溶剂混合，并投入(r)-3-氨基-1-吗啉-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮；投料结束后，滴加boc酸酐，控制反应温度为0-50℃；滴加完成后，保温搅拌1-3h；保温结束后，降至0-5℃，制得(r)-(4-吗啉-4-氧代-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯。
5.根据权利要求4所述的一种boc-(r)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法，步骤1)中降温结束后，滴加酸性溶液，调节ph至3.5-4.5；调节结束后合并有机层，硫酸钠干燥，减压浓缩至基本无馏分流出，制得提纯后的(r)-(4-吗啉-4-氧代-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯。
6.根据权利要求4所述的一种boc-(r)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法，其特征是，所述步骤1)中的有机溶剂采用甲醇。
7.根据权利要求3所述的一种boc-(r)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法，其特征是，所述步骤2)具体包括以下步骤：在(r)-(4-吗啉-4-氧代-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯中加入有机溶剂进行混合，降温至0-5℃；降温结束后，依次滴加20-40％双氧水、20-30％氢氧化锂水溶液；滴结束后，保温反应1-3h，制得boc-(r)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸。
8.根据权利要求7所述的一种boc-(r)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法，其特征是，所述步骤2)中的有机溶剂采用甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃、二氧六环等中的一种或两种以上的混合物。
9.根据权利要求8所述的一种boc-(r)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法，其特征是，保温结束后，加入亚硫酸钠水溶液，搅拌至淀粉-碘化钾试纸不变色。
10.根据权利要求8所述的一种boc-(r)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法，其特征是，搅拌至淀粉-碘化钾试纸不变色后，减压蒸馏有机溶剂至基本无馏分流出；蒸馏结束后，投入二氯甲烷提取；合并有机层，硫酸钠干燥，减压浓缩至基本无馏分流出；蒸馏结束后，投入甲醇/水重结晶。
11.一种中间体i，其特征在于，所述中间体i为(r)-(4-吗啉-4-氧代-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯，其通式i如下所示：
12.一种如权利要求11所述的中间体i的制备方法，其特征是，包括以下步骤：(r)-3-氨基-1-吗啉-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮进行胺基的叔丁氧羰基保护得到化合物(r)-(4-吗啉-4-氧代-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯。
13.根据权利要求12所述的一种中间体i的制备方法，其特征是，具体包括以下步骤：将水和有机溶剂混合，并投入(r)-3-氨基-1-吗啉-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮；投料结束后，滴加boc酸酐，控制反应温度为0-50℃；滴加完成后，保温搅拌1-3h；保温结束后，降至0-5℃，制得(r)-(4-吗啉-4-氧代-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯。
14.根据权利要求13所述的一种中间体i的制备方法，其特征是，降温结束后，滴加酸性溶液，调节ph至3.5-4.5；调节结束后合并有机层，硫酸钠干燥，减压浓缩至基本无馏分流出，制得提纯后的(r)-(4-吗啉-4-氧代-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯。
