本发明属于药物化学领域，具体涉及一种fgfr4抑制剂及其制备与应用。
背景技术：
1、fgfr(成纤维细胞生长因子受体)是一种受体型蛋白酪氨酸激酶，包含fgfr1，fgfr2，fgfr3、fgfr4等不同的亚型，各亚型均具有与配体结合的胞外区、跨膜区和受体磷酸化的胞内区的结构特点，是负责细胞增殖和分化的酪氨酸激酶信号通路的一部分。它们通过与18种不同的成纤维细胞生长因子(fgf)形成三元复合物，对维持细胞的生长、增殖、凋亡、迁移等起关键作用。fgfr分子改变导致异常的fgf/fgfr信号，促进了细胞增殖、新血管生成、侵袭、转移、抗凋亡等，从而参与广泛的人类恶性肿瘤。
2、现有研究发现(clin cancer res(2015)21(12):2684-2694)，不同癌症中fgfr突变亚型并不相同，如fgfr1异常与非小细胞肺癌密切相关，fgfr2异常与胃癌密切相关，fgfr3异常与膀胱癌相关性明显，j.med.chem.2019,62,2905-2915报道了fgf19/fgfr4信号通路通过多种途径促进肝细胞癌细胞生存，增殖，侵袭与转移。而j.clin.oncol.2015,33(30),3401-3408和j.clin.oncol.2017,35(2),157-165等分别报道了非选择性fgfr抑制剂jnj-42756493和bgj398，由于缺乏对fgfr亚型的选择性，抑制了fgfr1和fgfr3，导致阻断fgf23介导的信号干扰正常的磷酸盐代谢，从而引发高磷酸血症副作用(nat.rev.drugdiscovery 2016,15(1),51-69)。因此，结合fgfr各亚型配体结构的特异性，设计出仅针对fgfr4表现出高抑制活性，同时不影响其它fgfr1-3亚型活性的抑制剂，从而提高肿瘤药物靶向性，降低药物毒副作用，提高服药顺应性，十分必要。
技术实现思路
1、本发明的一个目的是提供通式i所示的一种高选择性fgfr4抑制剂，通式i所示的3-取代乙炔基苯酰胺类化合物具有良好的fgfr4抑制活性和fgfr4高选择性，能够用于治疗与此激酶密切联系的恶性肿瘤。
2、本发明的另一个目的是提供制备本发明的通式i的化合物的方法。
3、本发明的再一个目的是提供包含本发明的通式i的化合物和药学可接受的载体的组合物，以及包含本发明的通式i的化合物和另一种或多种药物的组合物。
4、本发明的还一个目的是提供本发明的通式i的化合物治疗和/或预防fgfr4相关的疾病的方法，以及本发明的通式i的化合物在制备用于治疗和/或预防fgfr4相关的疾病的药物中的应用。
5、针对上述目的，本发明提供以下技术方案：
6、第一方面，本发明提供通式i所示的化合物，
7、
8、其中，
9、r1选自氢或c1-6烷基；
10、r2选自氢或c1-6烷基。
11、在一些优选的实施方案中，r1选自氢或甲基。
12、在一些优选的实施方案中，r2选自氢或甲基。
13、第二方面，本发明提供下述化合物：
14、
15、
16、
17、第二方面，本发明提供式i化合物的制备方法，所述方法包括：
18、(1)式(1)的化合物与式(2)的化合物反应生成式(3)的化合物；
19、(2)式(4)的化合物与式(5)的化合物反应生成式(6)的化合物；
20、(3)式(3)的化合物与式(6)的化合物缩合反应生成式(7)的化合物；
21、(4)式(7)的化合物水解得到式(8)的化合物；
22、(5)式(8)的化合物与式(9)的化合物缩合反应得到式(10)的化合物；(6)式(10)的化合物还原得到式(11)的化合物；
23、(7)式(11)的化合物与烯酰氯反应得到式(i)的化合物，反应路线的如下：
24、
25、第三方面，本发明提供一种药物组合物，其包含治疗有效剂量的通式(i)的化合物和药学上可接受的载体。
26、第四方面，本发明涉及一种通式(i)化合物在制备治疗或预防fgfr4相关疾病药物中的应用，尤其是在制备治疗和预防肝癌药物中的应用。
27、术语解释
28、本发明所述的“烷基”是指直链或支链的饱和烃基，优选为c1-6烷基，进一步优选为c1-3烷基，合适的c1-3烷基为甲基、乙基、丙基或异丙基。
29、本发明所述的“药物组合物”是指包含任何一种本文所述化合物和一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂的混合物。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。所述组合物通常用于治疗和/或预防由fgfr介导的疾病。
1.式i所示的一种选择性fgfr4抑制剂，
2.根据权利要求1所述的抑制剂，其特征在于：r1选自氢或甲基。
3.根据权利要求1所述的抑制剂，其特征在于：r2选自氢、甲氧基或甲基。
4.根据权利要求1-3任一项所述的抑制剂，其中所述的抑制剂为选自以下的化合物：
5.一种药物组合物，其包含权利要求1-3任一项所述的抑制剂，或权利要求4所述的化合物和药学上可接受的载体。
6.权利要求1-3任一项所述的抑制剂，或权利要求4所述的化合物，或权利要求5所述的组合物在制备治疗和/或预防肿瘤药物中的应用。
