本发明属于药物制剂，具体涉及一种包括化合物syn045的药物组合物、制剂及其制备方法。
背景技术：
1、肺动脉高压是以肺动脉病变导致的肺血管阻力和肺动脉压升高为主要特征的恶性疾病，严重者可致右心衰竭甚至死亡。最新数据表明，肺动脉高压的成人发病率及患病率分别为每百万人0～6例和48～55例。由于病情发展迅速，具有高致死率、致残率，被视为心血管领域的“恶性肿瘤”。
2、syn045，其化学名称为6-((5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-基)(异丙基)氨基)-n-(甲磺酰基)己酰胺，为具有全新结构的小分子化合物。syn045为前列腺环素受体(pgi2)靶向药物，临床前研究显示其降压作用突出，可大幅改善肺动脉高压模型大鼠肺部高压相关症状，同时提高了大鼠的耐受剂量和生存率，安全性较高。
3、syn045化合物溶解性差、疏水性强，在水中不溶，可能影响药物服用后溶出、吸收及生物利用度，进而制约药效。并且由于syn045药效强，临床开发制剂规格小，存在含量均匀度差问题；同时在对新化合物syn045进行处方研究过程中发现，其制剂稳定性差，容易产生杂质，导致药物含量降低，一定程度上对药品的安全性造成了威胁。
4、鉴于syn045的优良活性，迫切需要开发一种体外溶出好、含量均匀度高、杂质少的syn045药物组合物，保证临床用药的安全性和有效性。
技术实现思路
1、本发明目的在于，针对现有技术的缺陷，提供了一种溶出好、含量均匀度高、杂质含量低的化合物syn045的药物组合物及其制备方法。本发明通过使用固定配比的甘露醇与玉米淀粉填充剂组合物，解决了湿法工艺的产品质量问题，实现活性成分有效溶出的同时减少杂质的产生，保证药物有效性及安全性，同时制剂产品的含量均匀度高，这种组合实现了不需太复杂的混合方式就能满足含量均匀度要求，简化了制备工艺。
2、为实现本发明目的，采用以下技术方案：
3、本发明的一个目的是提供一种包括化合物syn045的药物组合物，所述组合物包括如下质量百分含量的组分：化合物syn045 0.06％-0.8％，填充剂83％-88％，粘合剂2.7％-3.4％，崩解剂9.0％-11.2％和润滑剂0.9％-1.2％；其中，所述填充剂为甘露醇和玉米淀粉的混合物；所述甘露醇和玉米淀粉的质量比为14：90-121。
4、进一步地，所述粘合剂为羟丙基纤维素。
5、进一步地，所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素。
6、进一步地，所述润滑剂为硬脂酸镁或滑石粉的一种或两种。
7、进一步地，上述包括化合物syn045的药物组合物可以制备成口服固体制剂。
8、本发明的第二个目的是提供一种药物制剂，所述药物制剂包括上述的包括化合物syn045的药物组合物。
9、进一步地，所述药物制剂的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂或干混悬剂。
10、进一步地，所述片剂可以是普通片剂或包衣片剂。
11、进一步地，所述药物制剂还可以包含其他赋形剂。
12、进一步地，所述包衣片剂还可以包含包衣剂。
13、进一步地，所述包衣片剂包括如下质量百分含量的组分：化合物syn0450.08％-0.7％，填充剂81％-85％，粘合剂2.6％-3.3％，崩解剂8.8％-10.9％，润滑剂0.88％-1.09％和包衣剂2.6％-3.3％。
14、进一步地，所述包衣剂为纤维素衍生物、聚乙烯基化合物或丙烯酸钠树脂等中的一种或多种，优选欧巴代胃溶型包衣剂。
15、进一步地，所述干混悬剂还可以包含助悬剂和矫味剂。
16、进一步地，所述干混悬剂包括如下质量百分含量的组分：化合物syn0450.08％-0.7％，填充剂83％-87％，粘合剂2.7％-3.4％，崩解剂9.0％-11.2％，润滑剂0.9％-1.2％，助悬剂0.39％-0.48％和矫味剂0.04％-0.06％。
17、进一步地，所述矫味剂为柠檬酸、苹果酸、阿斯巴甜或橙味香精中的一种或多种，优选橙味香精。
18、进一步地，所述助悬剂为黄原胶、阿拉伯胶、海藻酸钠或壳聚糖中的一种或多种，优选黄原胶。
19、本发明的第三个目的是提供上述一种包括化合物syn045的药物组合物的制备方法一，包括以下步骤：1、将原料syn045粉碎过筛，甘露醇、羟丙纤维素分别过筛，备用；2、取处方量syn045与一半处方量的甘露醇混匀，加入处方量的玉米淀粉、低取代羟丙基纤维素和羟丙基纤维素，再加入剩余处方量的甘露醇混匀，得混合粉；3、将混合粉加入湿法制粒机中加入纯化水，进行湿法制粒，干燥后过筛整粒；4、将湿法制粒整粒所得颗粒外加硬脂酸镁，混匀，得总混颗粒即为所述包括化合物syn045的药物组合物。
20、进一步地，所述步骤1中，原料syn045粉碎过80目筛，甘露醇过60目筛，羟丙纤维素过40目筛。
21、进一步地，所述步骤3中，干燥后过14目筛整粒。
22、进一步地，所述步骤4中，混匀时间为3-15min，优选10min。
23、本发明的第四个目的是提供上述一种包括化合物syn045的药物组合物的制备方法二，包括以下步骤：1、取处方量syn045与甘露醇以等量递加方式进行混匀，加入玉米淀粉、低取代羟丙基纤维素和羟丙基纤维素混匀后过筛，得混合粉；2、将混合粉加入湿法制粒机中加入纯化水，进行湿法制粒，干燥后过筛整粒；3、将湿法制粒整粒所得颗粒外加硬脂酸镁，混匀，得总混颗粒即为所述包括化合物syn045的药物组合物。
24、进一步地，所述步骤1中，加入玉米淀粉、低取代羟丙基纤维素和羟丙基纤维素混匀后过60目筛。
25、进一步地，所述步骤2中，干燥后过14目筛整粒。
26、进一步地，所述步骤3中，混匀时间为3-15min，优选10min。
27、本发明的第五个目的是提供上述一种包括化合物syn045的药物组合物制备普通片剂、包衣片剂、胶囊剂、颗粒剂及干混悬剂的制备方法，包括以下步骤：将所述包括化合物syn045的药物组合物进行压片，包装，得到syn045片剂；将所述包括化合物syn045的药物组合物进行压片，所得片芯进行包衣，包装，得到syn045包衣片剂；将所述包括化合物syn045的药物组合物灌装胶囊，包装，得到syn045胶囊；将所述包括化合物syn045的药物组合物进行颗粒灌装，包装，得到syn045颗粒剂；将所述包括化合物syn045的药物组合物按处方量加入助悬剂和矫味剂混匀进行干混悬剂的灌装包装，得到syn045干混悬剂。
28、新化合物syn045是难溶性药物，在制剂处方筛选研究中发现，甘露醇是对syn045溶出非常有益的辅料，但是在制剂研究中特别是采用湿法制粒工艺时存在明显制剂稳定性问题，容易产生杂质。
29、结合临床前大鼠药效剂量确认实验，表明syn045药效较强，临床实验设计折算至人体每日1次0.1mg口服给药，表明syn045制剂规格很小。制剂中活性成分用量低，导致其极难与处方中辅料混合均匀，因而存在制剂含量均匀度低的问题。
30、发明人惊奇的发现，采用甘露醇与玉米淀粉填充剂组合混合的物料对syn045分散均匀，就可获得物料流动性好、含量均匀、药物快速溶出、杂质少的效果。
31、经实验考察，通过使用固定配比的甘露醇与玉米淀粉填充剂组合物，解决了湿法工艺的产品质量问题，获得加工性能优异的包含syn045的药物组合物，该药物组合物制成口服固体制剂，syn045溶出速率快且完全，20min的溶出度均在90％以上，具有良好的生物利用度，同时药物与辅料相容性良好，制剂的药物含量高，杂质含量低，总杂低于1.0％，其他单杂不高于0.1％，产品质量好，保证了临床用药的安全性和有效性。同时制剂产品的含量均匀度高，这种组合实现了不需太复杂的混合方式就能满足含量均匀度要求，简化了制备工艺。
32、本发明制备工艺可采用等量递加方式混合，混合更为均匀，也可采用原料药与一半甘露醇先混匀后再与剩余辅料继续混匀的方式，后者通过优化工艺也能满足质量标准中含量均匀度要求，操作更为简便快捷，适合工业化生产。
1.一种包括化合物syn045的药物组合物，其特征在于，包括如下质量百分含量的组分：化合物syn045 0.06％-0.8％，填充剂83％-88％，粘合剂2.7％-3.4％，崩解剂9.0％-11.2％和润滑剂0.9％-1.2％；
2.如权利要求1所述的包括化合物syn045的药物组合物，其特征在于，所述粘合剂为羟丙基纤维素；和/或
3.一种药物制剂，其特征在于，包括权利要求1或2所述的包括化合物syn045的药物组合物。
4.根据权利要求3所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂或干混悬剂。
5.根据权利要求4所述的药物制剂，其特征在于，所述片剂包括如下质量百分含量的组分：化合物syn045 0.08％-0.7％，填充剂81％-85％，粘合剂2.6％-3.3％，崩解剂8.8％-10.9％，润滑剂0.88％-1.09％和包衣剂2.6％-3.3％。
6.根据权利要求5所述的药物制剂，其特征在于，所述包衣剂为纤维素衍生物、聚乙烯基化合物或丙烯酸钠树脂等中的一种或多种；和/或
7.根据权利要求4所述的药物制剂，其特征在于，所述干混悬剂包括如下质量百分含量的组分：化合物syn045 0.08％-0.7％，填充剂83％-87％，粘合剂2.7％-3.4％，崩解剂9.0％-11.2％，润滑剂0.9％-1.2％，助悬剂0.39％-0.48％和矫味剂0.04％-0.06％。
8.根据权利要求7所述的药物制剂，其特征在于，所述助悬剂为黄原胶、阿拉伯胶、海藻酸钠或壳聚糖中的一种或多种；和/或
9.一种权利要求1-2任一项所述的包括化合物syn045的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
10.一种权利要求1-2任一项所述的包括化合物syn045的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
