本发明涉及眼用制剂，更具体地说，是涉及一种可注射水凝胶长效制剂及其制备方法。
背景技术：
1、青光眼是全世界不可逆性致盲疾病的主要原因，据估计，到2040年，将有1.18亿人患有青光眼。眼压(intraocular pressure，iop)升高是发生原发性开角型青光眼(primaryopen angle glaucoma，poag)的一个重要危险因素，目前降低眼压是临床上治疗青光眼的唯一有效的一线疗法。临床上使用的药物主要基于改善葡萄膜巩膜通路的流出(例如前列腺素衍生物、如latanoprost、bimatoprost等)，及减少房水形成(例如碳酸酐酶抑制剂、如brinzolamide等)。
2、美国食品与药品监督管理局fda已批准上市药物拉坦前列素布诺(latanoprostene bunod，lbn，商品名：vyzulta)，该药物可通过作用于小梁网途径和葡萄膜巩膜双途径来降低眼压。但药物的长期频繁使用的副作用可能会对患者的依从性产生负面影响，从而导致疾病进展，使得眼压控制不佳。lbn的降压疗效同时因为其半衰期短而受到限制，过量的lbn又会降低疗效，因此，找到合适的材料对lbn进行递送，增加其药物生物相容性、同时通过缓释增强药物的持续作用时间，有利于发挥lbn的最大作用。
技术实现思路
1、有鉴于此，本发明的目的在于提供一种可注射水凝胶长效制剂及其制备方法，本发明提供的制备方法制备得到的可注射水凝胶长效制剂可有效解决现有治疗生物利用度低的问题；该水凝胶经结膜下注射后，可以有效降低青光眼模型小鼠眼压超过两周，避免了频繁使用滴眼液的副作用，同时本发明提供的制备方法过程简单、成本低，具有广阔的应用前景。
2、本发明提供了一种可注射水凝胶长效制剂的制备方法，包括以下步骤：
3、a)将双金属mof进行碳化，得到药物载体；
4、b)将步骤a)得到的药物载体进行降眼压药物的负载，得到载药双金属mof；
5、c)将步骤b)得到的载药双金属mof与原儿茶醛接枝的羧甲基壳聚糖进行反应，得到可注射水凝胶长效制剂。
6、优选的，步骤a)中所述双金属mof的制备方法具体为：
7、a1)将乙酸锌和乙酸亚铁的n,n-二甲基甲酰胺溶液，滴加到2,5-二羟基对苯二甲酸的n,n-二甲基甲酰胺溶液中，得到混合溶液；
8、a2)将上述混合溶液与水杨酸的n,n-二甲基甲酰胺溶液混合均匀后静置，再经过滤得到固体产物，洗涤后在390～400k下浸泡在甲醇中；
9、a3)过滤固体产物，真空干燥，得到双金属mof。
10、优选的，所述乙酸锌、乙酸亚铁、2,5-二羟基对苯二甲酸和水杨酸的质量比为(1～10)：(5～20)：(0.5～5)：(0.1～4)。
11、优选的，步骤a2)中所述混合均匀的方式为搅拌；所述搅拌的转速为1000r/min～2000r/min，时间为10min～20min；
12、所述静置的温度为20℃～30℃，时间为20min～40min。
13、优选的，步骤a2)中所述真空干燥的真空度为1pa～10pa，温度为20℃～30℃，时间为3d～5d。
14、优选的，步骤a)中所述碳化在氮气氛围下进行，加热速率为2k/min～3k/min，温度为1000k～1500k，时间为2h～4h。
15、优选的，步骤b)中所述负载的过程具体为：
16、将药物载体分散到乙醇中，与降眼压药物的二甲基亚砜溶液混合，并在20℃～30℃、400r/min～600r/min下搅拌过夜；然后将溶液在10000r/min～15000r/min下离心10min～30min，收集沉淀物；洗涤后，将所得产物在1pa～10pa真空度下冷冻干燥2d～4d，得到载药双金属mof。
17、优选的，步骤c)中所述原儿茶醛接枝的羧甲基壳聚糖的制备方法具体为：
18、将原儿茶醛加入到4wt％～8wt％的羧甲基壳聚糖聚丁二酸丁二醇酯溶液中，在20℃～30℃下搅拌反应2h～6h后，用去离子水在35℃～40℃下透析1d～5d，截留分子量为1000～3000，每天更换1次～3次去离子水；然后利用冷冻干燥机在-70℃～-90℃、真空度为1pa～10pa下冻干2d～6d，得到原儿茶醛接枝的羧甲基壳聚糖。
19、优选的，步骤c)中所述反应的过程具体为：
20、将4wt％～8wt％的原儿茶醛接枝的羧甲基壳聚糖的聚丁二酸丁二醇酯溶液与载药双金属mof混合，在20℃～30℃下超声2h～6h，得到透明的混合溶液；由多巴胺分子之间的氧化聚合以及多巴胺与双金属mof的络合缓慢交联，静置20h～30h后得到可注射水凝胶长效制剂。
21、本发明还提供了一种可注射水凝胶长效制剂，采用上述技术方案所述的制备方法制备而成。
22、本发明提供了一种可注射水凝胶长效制剂及其制备方法；该制备方法包括以下步骤：a)将双金属mof进行碳化，得到药物载体；b)将步骤a)得到的药物载体进行降眼压药物的负载，得到载药双金属mof；c)将步骤b)得到的载药双金属mof与原儿茶醛接枝的羧甲基壳聚糖进行反应，得到可注射水凝胶长效制剂。与现有技术相比，本发明提供的制备方法采用特定工艺步骤，实现整体较好的相互作用，制备得到的可注射水凝胶长效制剂可有效解决现有治疗生物利用度低的问题；该水凝胶经结膜下注射后，可以有效降低青光眼模型小鼠眼压超过两周，避免了频繁使用滴眼液的副作用，同时本发明提供的制备方法过程简单、成本低，具有广阔的应用前景。
1.一种可注射水凝胶长效制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中所述双金属mof的制备方法具体为：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述乙酸锌、乙酸亚铁、2,5-二羟基对苯二甲酸和水杨酸的质量比为(1～10)：(5～20)：(0.5～5)：(0.1～4)。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤a2)中所述混合均匀的方式为搅拌；所述搅拌的转速为1000r/min～2000r/min，时间为10min～20min；
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤a2)中所述真空干燥的真空度为1pa～10pa，温度为20℃～30℃，时间为3d～5d。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中所述碳化在氮气氛围下进行，加热速率为2k/min～3k/min，温度为1000k～1500k，时间为2h～4h。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中所述负载的过程具体为：
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤c)中所述原儿茶醛接枝的羧甲基壳聚糖的制备方法具体为：
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤c)中所述反应的过程具体为：
10.一种可注射水凝胶长效制剂，其特征在于，采用权利要求1～9任一项所述的制备方法制备而成。
